Oncogene virussen (oncovirussen)

Om de aard van kanker te verklaren, zijn twee dominante theorieën voorgesteld: mutatie en virale kanker. Volgens de eerste is kanker het gevolg van opeenvolgende mutaties van een aantal genen in één cel, d.w.z. gebaseerd op veranderingen die plaatsvinden op genniveau. Deze theorie werd in zijn definitieve vorm geformuleerd in 1974 door F. Burnet: een kankergezwel is monoklonaal - het ontstaat in één somatische cel, waarbij mutaties worden veroorzaakt door chemische, fysische agentia en virussen die DNA beschadigen. In de populatie van dergelijke gemuteerde cellen hopen zich extra mutaties op, waardoor het vermogen van cellen tot onbeperkte reproductie toeneemt. De accumulatie van mutaties vereist echter een bepaalde tijd, waardoor kanker zich geleidelijk ontwikkelt en de kans op de ziekte afhankelijk is van de leeftijd.

De viraal-genetische theorie van kanker werd het duidelijkst geformuleerd door de Russische wetenschapper L.A. Zilber: kanker wordt veroorzaakt door oncogene virussen; ze integreren in het celchromosoom en creëren een kankerfenotype. De volledige erkenning van de viraal-genetische theorie werd enige tijd belemmerd door het feit dat veel oncogene virussen een RNA-genoom hebben, waardoor het onduidelijk was hoe dit integreert in het celchromosoom. Nadat reverse transcriptase in dergelijke virussen werd ontdekt, dat in staat is DNA-provirus te reproduceren uit virion-RNA, verdween dit obstakel en kreeg de viraal-genetische theorie erkenning, samen met de mutatietheorie.

Een beslissende bijdrage aan het begrip van de aard van kanker werd geleverd door de ontdekking van een maligniteitsgen, het oncogen, in oncogene virussen en de voorloper ervan, dat aanwezig is in de cellen van mensen, zoogdieren en vogels, het proto-oncogen.

Proto-oncogenen zijn een familie van genen die vitale functies vervullen in een normale cel. Ze zijn nodig voor de regulering van de groei en voortplanting. De producten van proto-oncogenen zijn verschillende proteïnekinasen die cellulaire signaaleiwitten en transcriptiefactoren fosforyleren. Deze laatste zijn eiwitten - producten van de proto-oncogenen c-myc, c-fos, c-jun, c-myh en celsuppressorgenen.

Er zijn twee soorten oncovirussen:

• Virussen die een oncogen bevatten (one+ virussen).
• Virussen die geen oncogen bevatten (één virus).
• One+-virussen kunnen het oncogen verliezen, maar dit verstoort hun normale werking niet. Met andere woorden: het virus zelf heeft het oncogen niet nodig.

Het belangrijkste verschil tussen het one+-virus en het one"-virus is het volgende: het one+-virus, dat de cel is binnengedrongen, veroorzaakt geen of zeer zelden de transformatie naar kanker. Het one"-virus, dat de celkern is binnengedrongen, transformeert de cel in kanker.

De transformatie van een normale cel in een tumorcel vindt dus plaats doordat een oncogen, dat in het chromosoom van de cel wordt ingebracht, deze een nieuwe eigenschap geeft waardoor deze zich ongecontroleerd in het lichaam kan vermenigvuldigen en een kloon van kankercellen kan vormen. Dit mechanisme van transformatie van een normale cel in een kankercel lijkt op de transductie van bacteriën, waarbij een gematigde faag, die zich in het chromosoom van bacteriën integreert, hen nieuwe eigenschappen geeft. Dit is des te aannemelijker omdat oncogene virussen zich gedragen als transposons: ze kunnen zich in een chromosoom integreren, van de ene regio naar de andere bewegen, of van het ene chromosoom naar het andere. De kern van de vraag is als volgt: hoe transformeert een proto-oncogen in een oncogen wanneer het interageert met een virus? Allereerst is het belangrijk om het belangrijke feit te benadrukken dat in virussen, vanwege hun hoge reproductiesnelheid, promotors veel actiever werken dan promotors in eukaryotische cellen. Wanneer een "one"-virus zich integreert in het chromosoom van een cel naast een van de proto-oncogenen, maakt het de taak van dit gen ondergeschikt aan zijn promotor. Bij het verlaten van het chromosoom pakt het virale genoom het proto-oncogen eruit, wordt dit een onderdeel van het virale genoom en verandert in een oncogen, en verandert het virus van "one-" in een "one+"-virus. Bij integratie in het chromosoom van een andere cel transduceert zo'n "onc"-virus tegelijkertijd het oncogen erin, met alle gevolgen van dien. Dit is het meest voorkomende mechanisme voor de vorming van oncogene (one+) virussen en het begin van de transformatie van een normale cel naar een tumorcel. Andere mechanismen voor de transformatie van een proto-oncogen naar een oncogen zijn ook mogelijk:

• proto-oncogen translocatie, wat tot gevolg heeft dat het proto-oncogen zich naast een sterke virale promotor bevindt, die de controle erover overneemt;
• versterking van een proto-oncogen, waardoor het aantal kopieën ervan toeneemt, evenals de hoeveelheid van het gesynthetiseerde product;
• De transformatie van een proto-oncogen naar een oncogen vindt plaats als gevolg van mutaties veroorzaakt door fysieke en chemische mutagenen.

De belangrijkste redenen voor de transformatie van een proto-oncogen in een oncogen zijn dus de volgende:

• Inclusie van een proto-oncogen in het virale genoom en transformatie van dit laatste in een one+ virus.
• Het binnendringen van een proto-oncogen onder controle van een sterke promotor, hetzij als gevolg van virale integratie, hetzij als gevolg van translocatie van een blok genen in het chromosoom.
• Puntmutaties in het proto-oncogen.

Amplificatie van proto-oncogenen. De gevolgen van al deze gebeurtenissen kunnen zijn:

• een verandering in de specificiteit of activiteit van het eiwitproduct van het oncogen, vooral omdat de opname van een proto-oncogen in het virale genoom heel vaak gepaard gaat met mutaties van het proto-oncogen;
• verlies van celspecifieke en temporele regulatie van dit product;
• een toename van de hoeveelheid gesynthetiseerd eiwitproduct van het oncogen.

Oncogenproducten zijn ook proteïnekinasen en transcriptiefactoren. Verstoringen in de activiteit en specificiteit van proteïnekinasen worden daarom beschouwd als initiële triggers voor de transformatie van een normale cel naar een tumorcel. Aangezien de proto-oncogenenfamilie uit 20-30 genen bestaat, omvat de oncogenenfamilie uiteraard niet meer dan drie dozijn varianten.

De maligniteit van dergelijke cellen hangt echter niet alleen af van mutaties van proto-oncogenen, maar ook van veranderingen in de invloed van de genetische omgeving op de werking van genen als geheel, kenmerkend voor een normale cel. Dit is de moderne gentheorie over kanker.

De belangrijkste oorzaak van de transformatie van een normale cel naar een kwaadaardige cel is dus een mutatie van een proto-oncogen of het onder controle komen van een krachtige virale promotor. Verschillende externe factoren die tumorvorming veroorzaken (chemicaliën, ioniserende straling, UV-straling, virussen, enz.) werken in op hetzelfde doelwit: proto-oncogenen. Deze zijn aanwezig in de chromosomen van de cellen van elk individu. Onder invloed van deze factoren wordt een of ander genetisch mechanisme geactiveerd, wat leidt tot een verandering in de functie van het proto-oncogen, wat op zijn beurt leidt tot de degeneratie van een normale cel naar een kwaadaardige cel.

Een kankercel draagt vreemde virale eiwitten of eigen gemodificeerde eiwitten met zich mee. Deze wordt herkend door T-cytotoxische lymfocyten en vernietigd met medewerking van andere mechanismen van het immuunsysteem. Naast T-cytotoxische lymfocyten worden kankercellen herkend en vernietigd door andere killercellen: NK-cellen, pitcellen, B-killercellen en K-cellen, waarvan de cytotoxische activiteit afhankelijk is van antilichamen. Polymorfonucleaire leukocyten; macrofagen; monocyten; bloedplaatjes; mononucleaire cellen van lymfoïde weefsel zonder markers van T- en B-lymfocyten; T-lymfocyten met Fc-receptoren voor IgM kunnen als K-cellen functioneren.

Interferonen en sommige andere biologisch actieve verbindingen gevormd door immunocompetente cellen hebben een antitumoreffect. Kankercellen worden met name herkend en vernietigd door een aantal cytokinen, met name tumornecrosefactor en lymfotoxine. Het zijn verwante eiwitten met een breed scala aan biologische activiteiten. Tumornecrosefactor (TNF) is een van de belangrijkste mediatoren van ontstekings- en immuunreacties in het lichaam. Het wordt gesynthetiseerd door verschillende cellen van het immuunsysteem, voornamelijk macrofagen, T-lymfocyten en Kupffer-cellen in de lever. TNFa werd in 1975 ontdekt door E. Carswell en collega's; het is een polypeptide met een moleculair gewicht van 17 kD. Het heeft een complex pleiotroop effect: het induceert de expressie van MHC-klasse II-moleculen in immunocompetente cellen; stimuleert de productie van interleukinen IL-1 en IL-6, prostaglandine PGE2 (het dient als een negatieve regulator van het TNF-secretiemechanisme); Heeft een chemotactisch effect op rijpe T-lymfocyten, enz. De belangrijkste fysiologische rol van TNF is het moduleren van de celgroei in het lichaam (groeiregulerende en cytodifferentiërende functies). Daarnaast onderdrukt het selectief de groei van kwaadaardige cellen en veroorzaakt het hun lysis. Aangenomen wordt dat de groeimodulerende activiteit van TNF ook in de tegenovergestelde richting kan worden gebruikt, namelijk om de groei van normale cellen te stimuleren en de groei van kwaadaardige cellen te onderdrukken.

Lymfotoxine, of TNF-bèta, is een eiwit met een moleculair gewicht van ongeveer 80 kDa, gesynthetiseerd door sommige subpopulaties van T-lymfocyten, en heeft tevens het vermogen om doelcellen met vreemde antigenen te lyseren. Andere peptiden, met name peptiden die fragmenten zijn van IgG-moleculen, zoals tufteïne (een cytofiel polypeptide geïsoleerd uit het CH2-domein), Fab- en Fc-fragmenten, enz., hebben eveneens het vermogen om de functies van NK-cellen, K-cellen, macrofagen en neutrofiele leukocyten te activeren. Antitumorimmuniteit wordt alleen gegarandeerd door de constante interactie van alle immuuncompetente systemen.

De meeste mensen krijgen geen kanker, niet omdat ze geen gemuteerde kankercellen ontwikkelen, maar omdat deze, nadat ze zich hebben ontwikkeld, snel worden herkend en vernietigd door T-cytotoxische lymfocyten en andere delen van het immuunsysteem, voordat ze de tijd hebben om kwaadaardige nakomelingen te produceren. Bij dergelijke mensen werkt de antitumorimmuniteit betrouwbaar. Bij kankerpatiënten daarentegen worden gemuteerde cellen niet snel herkend of vernietigd door het immuunsysteem, maar vermenigvuldigen ze zich ongecontroleerd en vrijelijk. Kanker is daarom een gevolg van immunodeficiëntie. Het is noodzakelijk om te achterhalen welk deel van het immuunsysteem lijdt om effectievere manieren te schetsen om de ziekte te bestrijden. In dit verband wordt veel aandacht besteed aan de ontwikkeling van biotherapiemethoden voor kanker, gebaseerd op het complexe en consistente gebruik van modulatoren van biologische en immunologische reactiviteit, d.w.z. chemische stoffen die worden gesynthetiseerd door immunocompetente cellen en die in staat zijn de reacties van de interactie van het lichaam met tumorcellen te modificeren en antitumorimmuniteit te bieden. Met behulp van dergelijke modificatoren van immunologische reactiviteit wordt het mogelijk om zowel het immuunsysteem als geheel als de individuele mechanismen ervan selectief te beïnvloeden, waaronder de mechanismen die de vorming van activeringsfactoren, proliferatie, differentiatie, synthese van interleukinen, tumornecrosefactoren, lymfotoxinen, interferonen, enz. reguleren, om de toestand van immunodeficiëntie bij kanker te elimineren en de effectiviteit van de behandeling te verhogen. Er zijn reeds gevallen beschreven van genezing van humaan myeloom met lymfokine-geactiveerde killers en interleukine-2. De volgende richtlijnen zijn uiteengezet in experimentele en klinische kankerimmunotherapie.

• Introductie van geactiveerde immuunsysteemcellen in tumorweefsel.
• Gebruik van lymfo- of (en) monokines.
• Het gebruik van immunomodulatoren van bacteriële oorsprong (de meest effectieve zijn LPS en peptidoglycaanderivaten) en de door hen geïnduceerde producten, met name TNF.
• Gebruik van antitumorantilichamen, waaronder monoklonale.
• Gecombineerd gebruik van verschillende richtingen, bijvoorbeeld de eerste en de tweede.

De vooruitzichten voor het gebruik van modulatoren van immunologische reactiviteit voor kankerbiotherapie zijn zeer breed.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]