Oorzaken en pathogenese van longemfyseem

In 1965 beschreef Eriksson een tekort aan a1-antitrypsinen. Tegelijkertijd werd een hypothese geformuleerd over het bestaan van een verband tussen het ontstaan van emfyseem en een tekort aan a1-antitrypsinen. In een dierexperiment werd een model van longemfyseem gereproduceerd door extracten van proteolytische enzymen uit planten in de longen te brengen.

Primair diffuus longemfyseem

Genetische alfa1-antitrypsine-deficiëntie

A1-antitrypsine is de belangrijkste remmer van serineproteasen, waaronder trypsine, chymotrypsine, neutrofiel elastase, weefselkallikreïne, factor X en plasminogeen. Het gen voor a1-antitrypsine bevindt zich op de lange arm van chromosoom 14 en wordt het PI-gen (proteïnaseremmer) genoemd. Het PI-gen komt tot expressie in twee celtypen: macrofagen en hepatocyten.

De hoogste concentratie alfa1-antitrypsine wordt aangetroffen in het bloedserum, waarbij ongeveer 10% van de serumspiegel wordt bepaald op het oppervlak van de epitheelcellen van de luchtwegen.

Er zijn momenteel 75 allelen van het PI-gen bekend. Deze zijn verdeeld in vier groepen:

• normaal - met een fysiologisch concentratieniveau van a1-antitrypsine in het bloedserum;
• deficiënt - het concentratieniveau van de trypsineremmer daalt tot 65% van de norm;
• "nul"-a1-antitrypsine wordt niet in het bloedserum gedetecteerd;
• Het serumgehalte aan alfa1-antitrypsine is normaal, maar de activiteit ervan ten opzichte van elastase is verminderd.

PI-allelen worden ook onderverdeeld afhankelijk van de elektroforetische mobiliteit van het glycoproteïne a1-antitrypsine:

• optie "A" - dichter bij de anode gelegen;
• "variant" - kathode;
• Optie "M" is de meest voorkomende.

Het grootste deel van de genenpool (meer dan 95%) bestaat uit drie subtypes van het normale allel “M” - M1, M2, M3.

Pathologie bij de mens, veroorzaakt door het PI-gen, komt voor bij deficiëntie en nulallelen. De belangrijkste klinische manifestaties van α1-antitrypsinedeficiëntie zijn longemfyseem en juveniele levercirrose.

Bij een gezond persoon scheiden neutrofielen en alveolaire macrofagen in de longen proteolytische enzymen (vooral elastase) af in hoeveelheden die voldoende zijn om emfyseem te ontwikkelen. Dit wordt echter verhinderd door alfa1-antitrypsine, dat aanwezig is in het bloed, bronchiale afscheidingen en andere weefselstructuren.

Bij een genetisch bepaalde alfa1-antitrypsinedeficiëntie, maar ook bij een deficiëntie door roken, agressieve etiologische factoren en beroepsrisico's, treedt er een verschuiving op in het proteolyse-/alfa1-antitrypsinesysteem richting proteolyse, wat leidt tot schade aan de alveolaire wanden en het ontstaan van longemfyseem.

De effecten van tabaksrook

Roken veroorzaakt een onevenwicht in het oxidant-/antioxidantsysteem, waarbij oxidanten de overhand hebben. Dit heeft een schadelijk effect op de alveolaire wanden en draagt bij aan het ontstaan van longemfyseem.

Het is nog steeds onduidelijk waarom roken slechts bij 10-15% van de rokers emfyseem veroorzaakt. Naast alfa1-antitrypsinedeficiëntie spelen onbekende factoren (mogelijk erfelijk) waarschijnlijk een rol bij de vatbaarheid van rokers voor emfyseem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Impact van agressieve omgevingsfactoren

"Emfyseem is tot op zekere hoogte een door het milieu geconditioneerde ziekte" (AG Chuchalin, 1998). Agressieve factoren van de vervuilde buitenomgeving (verontreinigende stoffen) veroorzaken niet alleen schade aan de luchtwegen, maar ook aan de alveolaire wanden, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van longemfyseem. Van de verontreinigende stoffen zijn zwavel- en stikstofdioxiden de belangrijkste; hun belangrijkste bronnen zijn thermische energiecentrales en transport. Daarnaast spelen zwarte rook en ozon een belangrijke rol bij de ontwikkeling van longemfyseem. Verhoogde ozonconcentraties worden geassocieerd met het gebruik van freon in het dagelijks leven (koelkasten, huishoudelijke spuitbussen, parfums, aerosolen). Bij warm weer vindt er een fotochemische reactie plaats van stikstofdioxide (een verbrandingsproduct van transportbrandstof) met ultraviolette straling in de atmosfeer, waarbij ozon wordt gevormd, wat leidt tot ontsteking van de bovenste luchtwegen.

Het mechanisme van de ontwikkeling van longemfyseem onder invloed van langdurige blootstelling aan luchtverontreinigende stoffen is als volgt:

• direct schadelijk effect op de alveolaire membranen;
• activering van de proteolytische en oxidatieve activiteit in het bronchopulmonale systeem, wat de vernietiging van het elastische raamwerk van de longblaasjes veroorzaakt;
• verhoogde productie van ontstekingsreactiemediatoren - leukotriënen en schadelijke cytokinen.

Beroepsrisico's, aanwezigheid van aanhoudende of terugkerende bronchopulmonale infectie

Bij ouderen, bij wie longemfyseem bijzonder vaak wordt vastgesteld, speelt de gelijktijdige invloed van meerdere etiologische factoren gedurende vele levensjaren meestal een rol. In sommige gevallen speelt mechanische rekking van de longen een rol (bij muzikanten in een fanfare, glasblazers).

Pathogenese

De belangrijkste algemene mechanismen voor de ontwikkeling van longemfyseem zijn:

• verstoring van de normale verhouding van protease/alfa1-antitrypsine en oxidanten/antioxidanten ten gunste van de overheersing van proteolytische enzymen en oxidanten die de alveolaire wand beschadigen;
• verstoring van de synthese en functie van oppervlakteactieve stoffen;
• fibroblastdisfunctie (volgens de hypothese van Times et al., 1997).

Fibroblasten spelen een belangrijke rol in het herstelproces van longweefsel. Het is bekend dat de structurering en herstructurering van longweefsel wordt uitgevoerd door het interstitium en zijn twee belangrijkste componenten: fibroblasten en extracellulaire matrix. De extracellulaire matrix wordt gesynthetiseerd door fibroblasten en verbindt bronchiën, bloedvaten, zenuwen en alveoli tot één functioneel blok. Op deze manier wordt longweefsel gestructureerd. Fibroblasten interageren met cellen van het immuunsysteem en de extracellulaire matrix door cytokinen te synthetiseren.

De belangrijkste componenten van de extracellulaire matrix zijn collageen en elastine. Het eerste en derde type collageen stabiliseren het interstitieel weefsel, het vierde type collageen maakt deel uit van het basaalmembraan. Elastine zorgt voor de elastische eigenschappen van het longweefsel. De verbinding tussen verschillende moleculen van de extracellulaire matrix wordt verzorgd door proteoglycanen. De structurele verbinding tussen collageen en elastine wordt verzorgd door de proteoglycanen decorine en dermatansulfaat; de verbinding tussen het vierde type collageen en laminine in het basaalmembraan wordt verzorgd door het proteoglycaan heparansulfaat.

Proteoglycanen beïnvloeden de functionele activiteit van receptoren op het celoppervlak en nemen deel aan de processen van longweefselherstel.

De vroege fase van longweefselherstel is geassocieerd met fibroblastproliferatie. Neutrofielen migreren vervolgens naar het beschadigde longweefsel, waar ze actief deelnemen aan de depolymerisatie van extracellulaire matrixmoleculen. Deze processen worden gereguleerd door verschillende cytokinen, geproduceerd door alveolaire macrofagen, neutrofielen, lymfocyten, epitheelcellen en fibroblasten. Cytokinen zijn betrokken bij het herstelproces: bloedplaatjesgroeifactoren en granulocyt/macrofaag koloniestimulerende factor. Een cytokinedepot wordt gevormd in de extracellulaire matrix en reguleert de proliferatieve activiteit van fibroblasten.

Bij de ontwikkeling van longemfyseem spelen dus de verstoring van de fibroblastfunctie en adequate processen van herstel van het beschadigde longweefsel een grote rol.

De belangrijkste pathologische gevolgen van emfyseem zijn:

• instorting van de kleine niet-kraakbeenachtige bronchiën tijdens de uitademing en de ontwikkeling van obstructieve pulmonale ventilatiestoornissen;
• progressieve vermindering van het functionerende oppervlak van de longen, wat leidt tot een vermindering van de alveolair-capillaire membranen, een scherpe afname van de zuurstofdiffusie en de ontwikkeling van ademhalingsfalen;
• vernauwing van het haarvatennetwerk in de longen, wat leidt tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie.

Pathomorfologie

Emfyseem van de longen wordt gekenmerkt door een verwijding van de longblaasjes, een algemene toename van de luchtwegen, een degeneratie van de elastische vezels van de longblaasjeswanden en destructie van de haarvaten.

De anatomische classificatie van longemfyseem is gebaseerd op de mate van betrokkenheid van de acinus bij het pathologische proces. De volgende anatomische varianten worden onderscheiden:

• proximaal acinair emfyseem;
• panacinair emfyseem;
• distaal emfyseem;
• onregelmatig emfyseem.

De proximale acinaire vorm wordt gekenmerkt door het feit dat de respiratoire bronchiole, het proximale deel van de acinus, abnormaal vergroot en beschadigd is. Er zijn twee vormen van proximaal acinair emfyseem: centrilobulaire emfyseem en emfyseem bij mijnwerkerspneumoconiose. Bij de centrilobulaire vorm van proximaal acinair emfyseem verplaatst de respiratoire bronchiole zich proximaal van de acinus. Dit creëert het effect van een centrale locatie in de longlob. Het distale longweefsel blijft ongewijzigd.

Mijnwerkerspneumoconiose wordt gekenmerkt door een combinatie van interstitiële longfibrose en focale gebieden van emfyseem.

Bij panacinair (diffuus, gegeneraliseerd, alveolair) emfyseem is de gehele acinus bij het proces betrokken.

Bij distaal acinair emfyseem zijn voornamelijk de alveolaire ductus bij het pathologische proces betrokken.

De onregelmatige vorm van emfyseem wordt gekenmerkt door diverse vergrotingen en vernietigingen van de acini, gecombineerd met een uitgesproken littekenvorming in het longweefsel. Dit veroorzaakt het onregelmatige karakter van emfyseem.

Een bijzondere vorm van emfyseem is bulleus. Een bulla is een emfysemateus gebied in de long met een diameter van meer dan 1 cm.

Primair emfyseem omvat tot op zekere hoogte involutie (seniel) longemfyseem. Het wordt gekenmerkt door een uitzetting van de longblaasjes en de luchtwegen zonder afname van het vaatstelsel van de longen. Deze veranderingen worden beschouwd als een uiting van involutie en veroudering.

Bij involutie van longemfyseem treden geen noemenswaardige stoornissen op in de doorgankelijkheid van de bronchiën; er ontwikkelen zich geen hypoxemie of hypercapnie.

Secundair longemfyseem

Secundair longemfyseem kan focaal of diffuus zijn. Er worden de volgende vormen van focaal emfyseem onderscheiden: periscar (perifocaal), infantiel (lobair), paraseptaal (intermediair) en unilateraal emfyseem van de long of de longkwab.

Pericardiaal emfyseem van de longen - ontstaat rond foci van eerdere longontsteking, tuberculose en sarcoïdose. Regionale bronchitis speelt de hoofdrol bij de ontwikkeling van focaal longemfyseem. Pericardiaal emfyseem van de longen is meestal gelokaliseerd in de longtop.

Infantiel lobair emfyseem is een emfysemateuze verandering in één longkwab bij jonge kinderen, meestal veroorzaakt door atelectase in andere longkwabben. De bovenste lob van de linkerlong en de middelste lob van de rechterlong zijn het vaakst aangetast. Infantiel lobair emfyseem manifesteert zich als ernstige kortademigheid.

Syndroom van McLeod (unilateraal emfyseem) - ontwikkelt zich meestal na unilaterale bronchiolitis of bronchitis opgelopen in de kindertijd.

Paraseptaal emfyseem is een brandpunt van emfymateus veranderd longweefsel grenzend aan een verdicht bindweefselseptum of pleura. Het ontwikkelt zich meestal als gevolg van focale bronchitis of bronchiolitis. Klinisch manifesteert het zich door de vorming van blaren en een spontane pneumothorax.

Van veel groter belang is secundair diffuus longemfyseem. De belangrijkste oorzaak hiervan is chronische bronchitis.

Het is bekend dat de vernauwing van de kleine bronchiën en de toename van de bronchiale weerstand zowel tijdens het inademen als tijdens het uitademen optreden. Bovendien zorgt een positieve intrathoracale druk tijdens het uitademen voor extra compressie van de toch al slecht doorlaatbare bronchiën en veroorzaakt een vertraging van de ingeademde lucht in de longblaasjes en een drukverhoging daarin, wat uiteraard leidt tot de geleidelijke ontwikkeling van longemfyseem. De uitbreiding van het ontstekingsproces van de kleine bronchiën naar de respiratoire bronchiolen en longblaasjes is eveneens van groot belang.

Lokale obstructie van de kleine bronchiën leidt tot overrekking van kleine delen longweefsel en de vorming van dunwandige holtes - bullae - subpleuraal gelegen. Bij meerdere bullae wordt het longweefsel samengedrukt, wat de secundaire obstructieve gaswisselingsstoornissen verder verergert. Ruptie van een bulla leidt tot een spontane pneumothorax.

Bij secundair diffuus emfyseem wordt het capillaire netwerk van de longen aangetast en ontstaat precapillaire pulmonale hypertensie. Pulmonale hypertensie bevordert op haar beurt fibrose van functionerende kleine slagaders.