Oorzaken en pathogenese van emfyseem

In 1965 beschreef Eriksson de tekortkoming van al-antitrypsine. Tegelijkertijd werd gesuggereerd dat er een verband bestaat tussen de ontwikkeling van emfyseem en het tekort aan al-antitrypsine. In een dierexperiment werd een model van longemfyseem gereproduceerd door extracten van proteolytische enzymen van planten in de longen aan te brengen.

Primair diffuus emfyseem

Genetisch bepaalde tekort aan α1-antitrypsine

A1-antitrypsine is de belangrijkste remmer van serineproteasen, waaronder trypsine, chymotrypsine, neutrofiel elastase, weefselkallikreïne, factor X- en plasminogeen. Het al-antitrypsinegen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 14 en wordt het proteïnase-inhibitor (PI) gen genoemd. Het PI-gen wordt tot expressie gebracht in twee soorten cellen - macrofagen en hepatocyten.

De hoogste concentratie van a1-antitrypsine wordt gevonden in serum en ongeveer 10% van het serumgehalte wordt bepaald op het oppervlak van epitheliale cellen van de luchtwegen.

Momenteel zijn er 75 allelen van het PI-gen. Ze zijn verdeeld in 4 groepen:

• normaal - met een fysiologisch concentratieniveau in serum van bloed al-antitrypsine;
• gebrekkig - het concentratieniveau van de trypsine-remmer is verlaagd tot 65% van de norm;
• "Zero" -al-antitrypsine in serum is niet bepaald;
• in serum is het gehalte aan a-antitrypsine normaal, maar de activiteit ervan tegen elastase is verminderd.

PI-allelen zijn ook onderverdeeld afhankelijk van de elektroforetische mobiliteit van het α1-antitrypsine-glycoproteïne:

• optie "A" - bevindt zich dichter bij de anode;
• optie "- kathode;
• optie "M" - de meest voorkomende.

Het grootste deel van de genenpool (meer dan 95%) bestaat uit drie subtypes van het normale allel "M" - M1, M2, MZ.

De pathologie van een persoon als gevolg van het PI-gen komt voor in zeldzame en nul-allelen. De belangrijkste klinische manifestaties van a1-antitrypsinedeficiëntie zijn emfyseem en juveniele cirrose van de lever.

In een gezonde menselijke neutrofielen en alveolaire macrofagen in de longen scheiden proteolytische enzymen (voornamelijk elastase) in een voldoende hoeveelheid voor het ontwikkelen van emfyseem, maar voorkomt het alfa-1-antitrypsine, dat beschikbaar is in het bloed, bronchiale secreties en andere weefselstructuren.

In genetisch bepaalde deficiëntie van alfa 1-antitrypsine, en het tekort ervan veroorzaakt door roken, agressieve etiologische factoren, beroepsrisico het schakelsysteem proteolyse / alfa 1-antitrypsine proteolyse plaatsvindt in de richting die schade aan de alveolaire wanden en de ontwikkeling van emfyseem veroorzaakt.

Effecten van tabaksrook

Roken wordt beschouwd als een van de meest agressieve factoren in de ontwikkeling van chronische obstructieve longziekte in het algemeen en emfyseem in het bijzonder. De ontwikkeling van emfyseem bij rokers is te wijten aan het feit dat tabaksrook de migratie van neutrofielen naar het terminale gedeelte van de luchtwegen veroorzaakt. Neutrofielen produceren grote hoeveelheden proteolytische enzymen elastase en cathepsine, die een destructief effect hebben op de elastische basis van de longblaasjes.

Bovendien accumuleert chronisch roken in alveolaire macrofagen de hoeveelheid tabaksrook en neemt de vorming van alfa-1 antitrypsine daarin sterk af.

Roken veroorzaakt ook een onbalans in het oxidatiemiddel / antioxidantensysteem met een overheersende invloed op oxidanten, wat een schadelijk effect heeft op de alveolaire wanden en de ontwikkeling van emfyseem bevordert.

Het is nog steeds niet duidelijk waarom roken de ontwikkeling van emfyseem alleen bij 10-15% van de rokers veroorzaakt. Naast een tekort aan alfa1-antitrypsine spelen mogelijk enkele onbekende factoren (mogelijk genetische) die van invloed zijn op roken tot zich ontwikkelende emfyseem waarschijnlijk een rol.

[1], [2], [3], [4], [5]

De impact van agressieve omgevingsfactoren

"Emfyseem tot op zekere hoogte is een ziekte die in het milieu is geconditioneerd" (AG Chuchalin, 1998). Agressieve factoren vervuilde omgeving (verontreinigende stoffen) veroorzaken niet alleen schade aan de luchtwegen, maar ook aan alveolaire wanden, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van emfyseem. Van de verontreinigende stoffen zijn zwaveldioxide en stikstofdioxide van het grootste belang, hun belangrijkste generatoren zijn thermische stations en transport. Daarnaast spelen zwarte rook en ozon een belangrijke rol bij de ontwikkeling van emfyseem. Verhoogde ozonconcentraties zijn geassocieerd met het gebruik van freon in hun dagelijks leven (koelkasten, huishoudelijke spuitbussen, parfums, aerosoldoseringsvormen). Bij warm weer vindt de fotochemische reactie van stikstofdioxide (het verbrandingsproduct van transportbrandstof) met het ultraviolet in de atmosfeer plaats, ozon wordt gevormd, wat de ontwikkeling van ontsteking van de bovenste luchtwegen veroorzaakt.

Het mechanisme van de ontwikkeling van emfyseem door langdurige blootstelling aan luchtverontreinigende stoffen is als volgt:

• direct schadelijk effect op de alveolaire membranen;
• activering van proteolytische en oxidatieve activiteit in het bronchopulmonaire systeem, dat vernietiging van het elastische raamwerk van de longblaasjes veroorzaakt;
• verhoogde productie van mediatoren van ontstekingsreacties - leukotriënen en beschadigende cytokinen.

Beroepsgevaren, de aanwezigheid van aanhoudende of terugkerende bronchopulmonale infectie

Bij ouderen, van wie het emfyseem bijzonder vaak wordt gedetecteerd, wordt het gelijktijdige effect van verschillende etiologische factoren gedurende vele jaren van het leven beïnvloed. In sommige gevallen wordt een zekere rol gespeeld door het mechanisch rekken van de longen (bij musici van fanfarekorpsen, glasblazers).

Pathogenese

De belangrijkste gemeenschappelijke mechanismen voor de ontwikkeling van emfyseem zijn:

• overtreding van de normale verhouding van protease / alfa1-antitrypsine en oxidanten / antioxidanten tot de overheersing van muurschadelijke alveoli van proteolytische enzymen en oxidatiemiddelen;
• verstoring van de synthese en functie van oppervlakteactieve stof;
• disfunctie van fibroblasten (volgens de hypothese van Times et al., 1997).

Fibroblasten spelen een belangrijke rol in het proces van reparatie van longweefsel. Het is bekend dat de structurering en herstructurering van longweefsel te wijten is aan interstitiële en de twee belangrijkste componenten - fibroblasten en extracellulaire matrix. De extracellulaire matrix wordt gesynthetiseerd door fibroblasten, het bindt de bronchiën, vaten, zenuwen en longblaasjes tot een enkel functioneel blok. Aldus is het longweefsel gestructureerd. Fibroblasten interageren met cellen van het immuunsysteem en extracellulaire matrix door de synthese van cytokinen.

De belangrijkste componenten van de extracellulaire matrix zijn collageen en elastine. Het eerste en derde type collageen stabiliseren interstitiële weefsels, het vierde type collageen maakt deel uit van het basale membraan. Elastine biedt elastische eigenschappen van longweefsel. De relatie tussen de verschillende moleculen van de extracellulaire matrix wordt verschaft door proteoglycanen. De structurele relatie tussen collageen en elastine wordt verschaft door proteoglycanen met decorine en dermatansulfaat; De relatie tussen het vierde type collageen en laminine in het basale membraan wordt gemaakt door proteoglycan heparansulfaat.

Proteoglycanen beïnvloeden de functionele activiteit van receptoren op het celoppervlak en zijn betrokken bij het herstel van longweefsel.

De vroege fase van herstel van longweefsel is geassocieerd met de proliferatie van fibroblasten. Vervolgens migreren neutrofielen naar de beschadigde plaats van het longweefsel, waar ze een actieve rol spelen in de depolymerisatie van extracellulaire matrixmoleculen. Deze processen worden gereguleerd door verschillende cytokinen geproduceerd door alveolaire macrofagen, neutrofielen, lymfocyten, epitheliale cellen, fibroblasten. Het herstelproces omvat cytokinen - bloedplaatjes groeifactoren, koloniestimulerende factor van granulocyten / macrofagen. Het cytokine-depot wordt gevormd in de extracellulaire matrix en reguleert de proliferatieve activiteit van fibroblasten.

Aldus speelt bij de ontwikkeling van emfyseem een belangrijke rol door disfunctie van fibroblasten en adequate herstelprocessen van beschadigd longweefsel.

De belangrijkste pathofysiologische gevolgen van emfyseem zijn:

• instorting (instorting) van kleine, vrij lopende bronchiën bij uitademing en ontwikkeling van schendingen van pulmonale ventilatie van het obstructieve type;
• een progressieve afname van het functionerende oppervlak van de longen, wat leidt tot de reductie van alveolaire capillaire membranen, een scherpe afname in zuurstofdiffusie en de ontwikkeling van respiratoire insufficiëntie;
• Vermindering van het capillaire netwerk van de longen, wat leidt tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie.

Pathomorphology

Emfyseem van de longen wordt gekenmerkt door expansie van de longblaasjes, ademhalingswegen, een algemene toename van de luchtigheid van het longweefsel, degeneratie van de elastische vezels van de alveolaire wanden en de verlatenheid van de haarvaten.

De anatomische classificatie van emfyseem is gebaseerd op de mate van betrokkenheid van de acinus in het pathologische proces. De volgende anatomische varianten worden onderscheiden:

• proximaal acinair emfyseem;
• panacinair emfyseem;
• distale emfyseem;
• onregelmatige emfyseem.

De proximale acinaire vorm wordt gekenmerkt doordat de respiratoire bronchiola, die het proximale deel van de acinus is, abnormaal is vergroot en beschadigd. Twee vormen van proximaal acinair emfyseem zijn bekend: centrolobulair en emfyseem bij pneumoconiose van mijnwerkers. In de centrilobulaire vorm van proximaal acinair emfyseem veranderen respiratoire bronchiën proximaal van de acinus. Dit creëert het effect van een centrale locatie in de lob van de long. Het distaal gelegen longweefsel is niet veranderd.

Pneumoconiose van mijnwerkers wordt gekenmerkt door een combinatie van interstitiële pulmonaire fibrose en focale plaatsen van emfyseem.

Panacinar (diffuus, gegeneraliseerd, alveolair) emfyseem wordt gekenmerkt door de betrokkenheid van de gehele acinus in het proces.

Distaal acinair emfyseem wordt gekenmerkt door betrokkenheid bij het pathologische proces van overwegend alveolaire cursussen.

De onregelmatige (onregelmatige) vorm van emfyseem wordt gekenmerkt door een verscheidenheid aan verhogingen van acini en hun vernietiging en wordt gecombineerd met een uitgesproken cicatricieel proces in het longweefsel. Dit veroorzaakt de onregelmatige aard van emfyseem.

Een speciale vorm van emfyseem is bullebak. Bulla is het emfyseem van de long met een diameter van meer dan 1 cm.

Tot op zekere hoogte kan onvrijwillig (seniel) emfyseem van de longen worden verwezen naar primaire emfyseem. Het wordt gekenmerkt door de uitzetting van de longblaasjes en de ademhalingswegen zonder vermindering van het vasculaire systeem van de longen. Deze veranderingen worden beschouwd als een manifestatie van involutie, veroudering.

Met evolutief emfyseem, zijn er geen significante schendingen van bronchiale permeabiliteit, hypoxemie en hypercapnie ontwikkelen zich niet.

Secundair emfyseem van de longen

Secundair emfyseem kan focaal of diffuus zijn. De volgende vormen van focaalemfyseem worden onderscheiden: bijna-scharlaken (perifocale), zuigeling (lobaire), parasptale (interstitiële) en unilaterale emfyseem van de long of kwab.

Circumbar pulmonaal emfyseem - komt voor rond de haard van longontsteking, tuberculose en sarcoïdose. De belangrijkste rol in de ontwikkeling van focaal longemfyseem wordt gespeeld door regionale bronchitis. Circumbar longemfyseem is meestal gelokaliseerd in het gebied van de top van de longen.

Infantiel fractioneel emfyseem is een emfyseemverandering in één lob van de longen bij jonge kinderen, meestal als gevolg van atelectase in andere lobben. Het vaakst beïnvloedt de bovenste lob van de linker long en de middelste kwab van rechts. Infantious lobaire emfyseem manifesteert zich als uitgesproken dyspneu.

MacLeod-syndroom (unilateraal emfyseem) - ontwikkelt zich meestal na een kindertijd die lijdt aan eenzijdige bronchiolitis of bronchitis.

Paraseptale emfyseem is de focus van emfyseem-gemodificeerd longweefsel grenzend aan een strak bindweefsel septum of pleura. Meestal ontwikkelt als gevolg van focale bronchitis of bronchiolitis. Klinisch gemanifesteerd door de vorming van bullae en spontane pneumothorax.

Veel belangrijker is het secundaire diffuse emfyseem van de longen. De belangrijkste oorzaak van zijn ontwikkeling is chronische bronchitis.

Het is bekend dat vernauwing van kleine bronchiën en een toename van bronchiale weerstand optreedt zowel tijdens de inademing als tijdens de uitademing. Bovendien, tijdens het uitademen positieve intrathoracale druk creëert additionele compressie zonder slecht begaanbaar bronchiën en veroorzaakt een vertraging in de ingeademde lucht en alveolaire drukverhoging daarin, wat natuurlijk leidt tot de geleidelijke ontwikkeling van pulmonaire emfyseem. Het is ook belangrijk om het ontstekingsproces van de kleine bronchiën naar de bronchiolen en longblaasjes van de luchtwegen te verspreiden.

Plaatselijke obstructie van kleine bronchiën leidt tot overstrekking van kleine gebieden van longweefsel en de vorming van dunwandige holten - bullae, gelegen op de grond. Met meerdere bullae wordt longweefsel gecomprimeerd, wat secundaire obstructieve verstoringen van de gasuitwisseling verder verergert. De breuk van bulla leidt tot spontane pneumothorax.

Met secundair diffuus emfyseem, is er een vermindering van het capillaire netwerk van de longen, precapillaire pulmonale hypertensie ontwikkelt zich. Op zijn beurt draagt pulmonale hypertensie bij tot de fibrose van functionerende kleine slagaders.