Oorzaken en pathogenese van hypothyreoïdie

In de overgrote meerderheid van de gevallen (90-95%) wordt hypothyreoïdie veroorzaakt door een pathologisch proces in de schildklier zelf, dat de hormoonproductie vermindert (primaire hypothyreoïdie). Verstoring van de regulerende en stimulerende werking van hypofyse thyrotropine of hypothalamische vrijgevende factor (thyroliberine) leidt tot secundaire hypothyreoïdie, wat aanzienlijk minder vaak voorkomt dan primaire hypothyreoïdie. De kwestie van perifere hypothyreoïdie, die optreedt als gevolg van verstoring van het schildklierhormoonmetabolisme in de periferie, met name de vorming van inactieve, omgekeerde T3 van _{T4, of als gevolg van verminderde gevoeligheid vannucleaire} receptoren van organen en weefsels voor schildklierhormonen, blijft controversieel. De kwestie van leeftijdsgerelateerde afbraak van het niveau van actieve schildklierhormonen als gevolg van verstoord perifeer metabolisme en van veranderingen in de schildklier zelf tijdens het ouder worden, blijft controversieel. Bij het screenen van bevolkingsgroepen boven de 60 jaar werd in sommige onderzoeken bij 3,4% van de proefpersonen openlijke hypothyreoïdie vastgesteld, en preklinische hypothyreoïdie bij 5,2% van de proefpersonen. In andere onderzoeken lag het detectiepercentage aanzienlijk lager.

Het beoordelen van de schildklierfunctie en de rol ervan bij verschillende klinische syndromen en ziekten kan worden bemoeilijkt door veranderingen in het perifere metabolisme van schildklierhormonen. Dit kan leiden tot een daling van de T3-waarden bij een aantal ziekten en aandoeningen, bijvoorbeeld bij het nefrotisch syndroom, bij levercirrose en soms tijdens de zwangerschap.

Het is duidelijk dat het belang van het perifere schildklierhormoonongevoeligheidssyndroom bij het ontstaan van hypothyreoïdie in de echte klinische praktijk wordt onderschat.

Momenteel is primaire hypothyreoïdie, die ontstaat op basis van chronische auto-immuun thyreoïditis, de meest voorkomende aandoening bij volwassenen. In dit opzicht is het idee van zogenaamde idiopathische hypothyreoïdie als de belangrijkste variant van spontane schildklierinsufficiëntie aanzienlijk veranderd. Bij chronische thyreoïditis atrofieert het schildklierweefsel, nadat het de fase van lymfoïde infiltratie voorbij is, geleidelijk en wordt het vervangen door bindweefsel. De klier kan in omvang afnemen, zonder significant te veranderen, en hypertrofiëren als gevolg van compensatoire hyperstimulatie van TSH (struma van Hashimoto).

Primaire hypothyreoïdie in verschillende combinaties met schade aan de bijnieren, geslachtsklieren, bijschildklieren en pancreas, en bij jongeren en kinderen met schimmelinfecties van de huid, alopecia en vitiligo, staat bekend als primair polyendocrien deficiëntiesyndroom (PCDS), waarvan het auto-immuunkarakter onbetwistbaar is. Tegelijkertijd kunnen patiënten, naast schade aan het endocriene systeem, ook andere immuunziekten hebben (bronchiale astma, pernicieuze anemie, atrofische gastritis). Primaire hypothyreoïdie kan om verschillende redenen voorkomen.

1. Complicaties van de behandeling na:
   • chirurgische behandeling van verschillende schildklierziekten;
   • behandeling van toxisch struma met radioactief jodium;
   • radiotherapie voor kwaadaardige aandoeningen van organen gelegen in de nek (lymfoom, strottenhoofdcarcinoom);
   • slecht gecontroleerde behandeling met thyreotoxische middelen (mercazolil, lithium);
   • het gebruik van jodiumhoudende geneesmiddelen, waaronder röntgencontrastmiddelen;
   • het nemen van glucocorticoïden, oestrogenen, androgenen, sulfonamiden.
2. Destructieve aandoeningen van de schildklier: tumoren, acute en chronische infecties (schildklierontsteking, abces, tuberculose, actinomycose en zeer zelden amyloïdose, sarcoïdose, cystinose).
3. Dysgenesie (aplasie of hypoplasie) van de schildklier als gevolg van afwijkingen in de intra-uteriene ontwikkeling, meestal bij pasgeborenen en kinderen van 1-2 jaar, vaak gecombineerd met doofheid en cretinisme. Soms bevindt het resterende schildklierweefsel zich in de sublinguale schildklierregio en aan de tongwortel. Schildklierafwijkingen kunnen worden veroorzaakt door jodiumtekort in de omgeving, onbehandelde hypothyreoïdie bij de moeder of erfelijke aanleg.

Secundaire hypothyreoïdie ontwikkelt zich met inflammatoire, destructieve of traumatische laesies van de hypofyse en/of hypothalamus (tumor, bloeding, necrose, chirurgische en radiotherapie van de hypofysectomie) met onvoldoende secretie van TRH en TSH en daaropvolgende afname van de functionele activiteit van de schildklier. Een geïsoleerde stoornis in de TSH-synthese wordt zeer zelden waargenomen. Secundaire hypothyreoïdie treedt vaker op in het kader van een algemene hypofysepathologie (voornamelijk de voorkwab) en gaat gepaard met hypogonadisme, hypocorticisme en een overmaat aan somatotroop hormoon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pathogenese van hypothyreoïdie

De pathogenese (vooral primair) van hypothyreoïdie wordt bepaald door een daling van de schildklierhormoonspiegels, die een breed spectrum aan invloeden hebben op de fysiologische functies en metabolische processen in het lichaam. Als gevolg hiervan worden alle vormen van metabolisme onderdrukt, wordt de zuurstofopname door weefsels geremd, worden oxidatieve reacties vertraagd en worden de activiteit van verschillende enzymsystemen, de gasuitwisseling en het basaal metabolisme verminderd. Vertraging van de synthese en katabolisme van eiwitten en eiwitfracties, evenals de eliminatie ervan uit het lichaam, leidt tot een significante toename van eiwitafbraakproducten in de extravasculaire ruimten van organen en weefsels, in de huid, in skeletspieren en in glad spierweefsel. Creatinefosfaat hoopt zich met name op in de hartspier en andere spiergroepen. Tegelijkertijd neemt het gehalte aan nucleïnezuren (DNA, RNA) af, verandert het eiwitspectrum van het bloed richting een toename van globulinefracties, en concentreert een aanzienlijke hoeveelheid albumine zich in het interstitium, wat leidt tot veranderingen in de structuur van hemoglobine. De pathogenese van verhoogde membraan- en transcapillaire permeabiliteit voor eiwitten, kenmerkend voor hypothyreoïdie, is grotendeels onontgonnen gebied. Er wordt aangenomen dat vasoactieve stoffen (bijvoorbeeld histamine) hierbij betrokken zijn; een waarschijnlijker verband is een vertraging van de lymfedrainage, waardoor de terugkeer van eiwitten naar het vaatbed afneemt.

In het hart, de longen, de nieren, de sereuze holten en vooral in alle huidlagen worden zure glycosaminoglycanen (GAG's), voornamelijk glucuronzuur en in mindere mate chondroïtinezwavelzuur, overmatig afgezet. De glycosaminoglycanenspiegel in bloedfibroblasten, die direct onder invloed staan van schildklierhormonen, stijgt zelden. Studies uitgevoerd door de auteurs samen met A.N. Nazarov toonden aan dat de glycosaminoglycanenspiegel stijgt met de duur van de ziekte.

Een teveel aan glycosaminoglycanen verandert de colloïdale structuur van het bindweefsel, verhoogt de hydrofiliciteit ervan en bindt natrium, waardoor bij moeilijke lymfedrainage myxoedeem ontstaat.

Het mechanisme van natrium- en waterretentie in weefsels kan ook worden beïnvloed door een overmaat aan vasopressine, waarvan de productie wordt geremd door schildklierhormonen, en door een verlaging van de atriale natriuretische factor. Naast de neiging tot een verhoging van de intracellulaire en interstitiële natriumspiegel, is er een neiging tot hyponatriëmie en een verlaging van de intracellulaire kaliumconcentratie. De verzadiging van weefsels met vrije calciumionen neemt eveneens af. Het gebruik en de afvoer van lipolyseproducten vertraagt en de cholesterol-, triglyceriden- en bètalipoproteïnespiegels nemen toe.

Een tekort aan schildklierhormoon remt de ontwikkeling van hersenweefsel en onderdrukt een hogere zenuwactiviteit, wat vooral merkbaar is in de kindertijd. Hypothyreoïde encefalopathie ontwikkelt zich echter ook bij volwassenen, wat wordt gekenmerkt door verminderde mentale activiteit en intelligentie, en verzwakking van geconditioneerde en ongeconditioneerde reflexactiviteit. De fysiologische activiteit van andere endocriene klieren is beperkt, met name de bijnierschors, die bij hypothermie snel minder goed functioneert. Ook het perifere metabolisme van corticosteroïden en geslachtshormonen is verstoord (dit laatste leidt tot anovulatie). De catecholaminespiegel stijgt echter compenserend, maar bij afwezigheid van schildklierhormonen worden hun fysiologische effecten niet gerealiseerd vanwege een verminderde gevoeligheid van bèta-adrenerge receptoren. Een verlaging van de schildklierhormoonspiegel in het bloed door middel van negatieve feedback verhoogt de secretie van schildklierstimulerend hormoon en vaak ook prolactine. TSH stimuleert compenserende hyperplasie van schildklierweefsel, de vorming van cysten, adenomen, enz.

Hypothyreoïd coma is gebaseerd op depressie van het ademhalingscentrum en een progressieve afname van het hartminuutvolume, toenemende hypoxie van de hersenen en hypothermie als gevolg van algemeen hypometabolisme als gevolg van een afname van de snelheid van basale metabole reacties en zuurstofgebruik. Naast depressie van het ademhalingscentrum wordt de longventilatie belemmerd door de ophoping van bronchiale secreties en een afname van de hoestreflex. De belangrijkste schakel in de pathogenese, die de ernst en prognose bepaalt, is hypocorticisme. Bewustzijnsverlies wordt meestal voorafgegaan door een precomateuze periode, waarin de belangrijkste symptomen van hypothyreoïdie geconcentreerd en verergerd zijn. Bij ernstige hypothermie (30 °C en zelfs lager) zijn de functies van alle inwendige organen, voornamelijk de bijnieren, verminderd. De lichaamstemperatuur bij hypothyreoïd coma kan echter zelden normaal zijn. Diagnose en differentiële diagnose kunnen moeilijk zijn zonder voorgeschiedenis van hypothyreoïdie of behandeling met radioactief jodium. Het is dit type therapie dat leidt tot late hypothyreoïdie, waarvan de belangrijkste symptomen leeftijdsgebonden involutie bevorderen.

Pathologische anatomie

De oorzaak van een verminderde schildklierfunctie zijn meestal de atrofische veranderingen, die zich in verschillende mate uiten. Bij ernstige atrofie weegt de klier niet meer dan 3-6 g en bestaat uit een verdikte capsule met goed ontwikkelde bindweefsellagen en bloedvaten, waartussen zich enkele eilandjes van schildklierweefsel bevinden, afkomstig van kleine follikels met dikke colloïde en platte folliculaire cellen of Hürthle-Ashkenazicellen. In het stroma bevinden zich enkele lymfoïde infiltraten met een mengsel van macrofagen en andere cellen. Soms wordt een uitgesproken vettige infiltratie opgemerkt. Dergelijke veranderingen treden meestal op bij hypothyreoïdie, veroorzaakt door een verstoring van de thyrotrope functie van de hypothalamus en/of hypofyse.

Als congenitale hypothyreoïdie genetisch bepaald is en gepaard gaat met het onvermogen van de schildklier om hormonen te produceren, wordt strumavorming waargenomen. De klier neemt in omvang toe door hyperplasie en hypertrofie van het schildklierepitheel, waarbij strengen, solide clusters, tubulaire en, zelden, folliculaire structuren worden gevormd met vrijwel geen inhoud. Het schildklierepitheel is groot, vaak met licht gevacuoliseerd cytoplasma. De kernen zijn bijzonder hypertrofisch. Ze kunnen gigantisch en lelijk zijn. Dit epitheel prolifereert intensief, wat leidt tot snelle strumagroei. Subtotale schildklierresectie die bij deze patiënten wordt uitgevoerd, blijkt vaak niet-radicaal te zijn. Struma keert snel terug. Stolling en dysplastische veranderingen in het schildklierepitheel worden nog duidelijker. Vaak worden deze gevallen geïnterpreteerd als schildklierkanker. De afwezigheid van angio-invasie en kapselgroei van de klier laat ons echter niet toe om deze pathologie als maligne neoplasmata te beschouwen. Recidieven en verhoogde proliferatie van het schildklierepitheel worden in deze gevallen veroorzaakt door hyperstimulatie van hun TSH. In deze klieren worden vaak talrijke adenomen van verschillende structuren gevormd, met name van het embryonale type.

In skeletspieren wordt hypothyreoïdie gekenmerkt door hypertrofie van sommige spiervezels met het verdwijnen van dwarsstrepen, ruptuur van myofibrillen, verstoring van de integriteit van het sarcolemma, oedeem van individuele vezels en een toename van het aantal kernen met hun herverdeling langs de vezel. Soms wordt lymfoplasmacytaire infiltratie waargenomen, zoals bij polymyositis. Al deze veranderingen zijn kenmerkend voor myxoedeem en worden beschouwd als myxoedemateuze myopathie.

In het hart van patiënten met myxoedeem wordt vaak pericardoedeem aangetroffen, en in de kransslagaders meerdere atheromen. De basale membraan van de myocardcapillairen is meestal sterk verdikt.

Vaak is de hypofyse vergroot en kunnen er verschillende veranderingen worden waargenomen: een sterke afname van de korreligheid van acidofielen, een toename van het aantal zwak gegranuleerde basofielen.

De bijnierschors is geatrofieerd. Auto-immuun hypothyreoïdie kan gepaard gaan met auto-immuunschade aan de bijnierschors (Schmidt-syndroom).

Hypothyreoïde polyneuropathie wordt hoofdzakelijk veroorzaakt door neuroaxonale degeneratie, wat op zijn beurt de myxoedeemmyopathie verergert.

Hypothyreoïdie kan gepaard gaan met verschillende vormen van nodulaire struma, voornamelijk colloïdaal, maar ook met gegeneraliseerde of geïsoleerde amyloïdose van de schildklier, waarbij atrofie van het schildklierparenchym optreedt als gevolg van massale afzetting van amyloïde in de basale membraan van de haarfollikels en in het stroma van de klier.