Primaire hypothyreoïdie

Primaire hypothyreoïdie is hypothyreoïdie die ontstaat als gevolg van een aangeboren of verworven functiestoornis van de schildklier.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie van primaire hypothyreoïdie

Het meest voorkomende type hypothyreoïdie (komt voor bij ongeveer 95% van alle gevallen van hypothyreoïdie). De prevalentie van klinisch uitgedrukte primaire hypothyreoïdie in de bevolking is 0,2-2%, de frequentie van primaire subklinische hypothyreoïdie bereikt 10% bij vrouwen en 3% bij mannen. Congenitale primaire hypothyreoïdie komt voor met een frequentie van 1: 4000-5000 pasgeborenen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oorzaken van primaire hypothyreoïdie

Meestal is primaire hypothyreoïdie het gevolg van auto-immuun thyreoïditis, minder vaak het gevolg van een behandeling voor het thyrotoxicosesyndroom, hoewel een spontane afloop van diffuse toxische struma bij hypothyreoïdie ook mogelijk is. De meest voorkomende oorzaken van congenitale hypothyreoïdie zijn aplasie en dysplasie van de schildklier, evenals congenitale enzymopathieën die gepaard gaan met een verstoring van de biosynthese van schildklierhormonen.

Bij extreem ernstig jodiumtekort (jodiuminname minder dan 25 mcg/dag gedurende langere tijd) kan jodiumdeficiënte hypothyreoïdie ontstaan. Veel medicijnen en chemicaliën (propylthiouracil, thiocyanaten, kaliumperchloraat, lithiumcarbonaat) kunnen de schildklierfunctie aantasten. In dit geval is de door amiodaron veroorzaakte hypothyreoïdie meestal van voorbijgaande aard. In zeldzame gevallen is primaire hypothyreoïdie een gevolg van de vervanging van schildklierweefsel door een pathologisch proces (bij sarcoïdose, cystinose, amyloïdose, Riedel-thyreoïditis). Congenitale hypothyreoïdie kan van voorbijgaande aard zijn. Het ontwikkelt zich onder invloed van verschillende oorzaken, waaronder prematuriteit, intra-uteriene infecties, transplacentaire overdracht van antilichamen tegen thyreoglobuline en schildklierperoxidase, en inname van schildklierremmende medicijnen door de moeder.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Pathogenese van primaire hypothyreoïdie

Hypothyreoïdie wordt gekenmerkt door een afname van de snelheid van metabolische processen, wat zich manifesteert in een significante afname van de zuurstofbehoefte, een vertraging van oxidatie-reductiereacties en een afname van de basale stofwisseling. Er is een remming van de synthese- en katabolismeprocessen. Een universeel teken van ernstige hypothyreoïdie is mucineus oedeem (myxoedeem), het meest uitgesproken in bindweefselstructuren. De ophoping van glycosaminoglycanen – producten van eiwitafbraak met een verhoogde hydrofiliciteit – veroorzaakt vocht- en natriumretentie in de extravasculaire ruimte. In de pathogenese van natriumretentie wordt een zekere rol toegeschreven aan een overmaat aan vasopressine en een tekort aan natriuretisch hormoon.

Een tekort aan schildklierhormoon bij kinderen belemmert de fysieke en mentale ontwikkeling en kan in ernstige gevallen leiden tot hypothyreoïdie, dwerggroei en cretinisme.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomen van primaire hypothyreoïdie

Klinische verschijnselen van hypothyreoïdie zijn onder meer:

• Hypothermisch metaboolsyndroom: obesitas, verlaagde lichaamstemperatuur, verhoogde triglyceriden- en LDL-waarden. Ondanks matig overgewicht is de eetlust verminderd bij hypothyreoïdie, wat, in combinatie met depressie, een significante gewichtstoename verhindert. Een verstoord lipidenmetabolisme gaat gepaard met een vertraging van zowel de synthese als de afbraak van lipiden, waarbij de langzamere afbraak overheerst, wat uiteindelijk leidt tot een versnelde progressie van atherosclerose;
• Hypothyreoïde dermopathie en ectodermale stoornissyndroom: myxoedeem van het gezicht en de ledematen, periorbitaal oedeem, vergeling van de huid (door hypercarotenemie), broosheid en haaruitval aan de zijkanten van de wenkbrauwen, het hoofd, mogelijke alopecia areata en alopecia. Door de verruwing van de gelaatstrekken lijken deze patiënten soms op patiënten met acromegalie;
• syndroom van beschadiging van de zintuigorganen, moeite met ademhalen door de neus (door zwelling van het neusslijmvlies), gehoorverlies (door zwelling van de gehoorbuis en het middenoor), heesheid (door zwelling en verdikking van de stembanden), verminderd nachtzicht;
• Syndroom van schade aan het centrale en perifere zenuwstelsel: slaperigheid, lethargie, geheugenverlies, bradyfrenie, spierpijn, paresthesie, verminderde peesreflexen, polyneuropathie. Mogelijke ontwikkeling van depressie, delirium (myxoedeem delirium), zelden - typische paroxysmen van paniekaanvallen (met tachycardieaanvallen);
• Cardiovasculair schadesyndroom ("myxoedeem hart"), tekenen van hartfalen, karakteristieke veranderingen op het ECG (bradycardie, lage spanning van het QRS-complex, negatieve T-golf), verhoogde CPK-, AST- en lactaatdehydrogenase (LDH)-waarden. Daarnaast zijn arteriële hypertensie en vochtophoping in de pleurale, pericardiale en abdominale holte kenmerkend. Atypische varianten van cardiovasculaire schade zijn mogelijk (met arteriële hypertensie, zonder bradycardie, met tachycardie met circulatoir falen);
• syndroom van schade aan het spijsverteringsstelsel: hepatomegalie, biliaire dyskinesinie, verminderde darmmotiliteit, neiging tot constipatie, verminderde eetlust, atrofie van het maagslijmvlies;
• Anemisch syndroom: normochroom normocytair, of hypochroom ijzertekort, of macrocytair vitamine B12-tekort. Bovendien leidt de schade aan de bloedplaatjeslijn, kenmerkend voor hypothyreoïdie, tot een afname van de bloedplaatjesaggregatie, wat, in combinatie met een daling van de plasmaspiegels van factor VIII en IX, evenals een verhoogde capillaire fragiliteit, de bloeding verergert;
• Hyperprolactinemisch hypogonadismesyndroom: oligopsomenorroe of amenorroe, galactorroe, secundaire polycysteus-ovariumziekte. Dit syndroom is gebaseerd op de hyperproductie van TRH door de hypothalamus tijdens hypothyroxinemie, wat een verhoogde afgifte van niet alleen TSH, maar ook prolactine door de adenohypofyse bevordert;
• obstructief-hypoxemisch syndroom: slaapapneusyndroom (als gevolg van myxoedemateuze infiltratie van de slijmvliezen en verminderde gevoeligheid van het ademhalingscentrum), myxoedemateuze beschadiging van de ademhalingsspieren met een afname van het ademvolume door alveolaire hypoventilatie (leidt tot hypercapnie tot ontwikkeling van hypothyreoïd coma).

[ 21 ]

Hypothyreoïdie of myxoedeemcoma

Dit is een gevaarlijke complicatie van hypothyreoïdie. De oorzaken zijn het ontbreken of onvoldoende geven van substitutietherapie. Hypothyreoïd coma wordt veroorzaakt door onderkoeling, infecties, intoxicatie, bloedverlies, ernstige bijkomende ziekten en het gebruik van kalmeringsmiddelen.

Symptomen van hypothyreoïd coma zijn onder meer hypothermie, bradycardie, arteriële hypotensie, hypercapnie, mucineus oedeem in het gezicht en de ledematen, symptomen van schade aan het centrale zenuwstelsel (verwardheid, lethargie, stupor en mogelijke urineretentie of darmobstructie). De directe doodsoorzaak kan harttamponade zijn als gevolg van hydropericard.

[ 22 ]

Classificatie van primaire hypothyreoïdie

Primaire hypothyreoïdie wordt geclassificeerd naar etiologie. Er zijn

Primaire hypothyreoïdie als gevolg van vernietiging of gebrek aan functionele activiteit van schildklierweefsel:

• chronische auto-immuun thyreoïditis;
• chirurgische verwijdering van de schildklier;
• hypothyreoïdie als gevolg van radioactieve jodiumtherapie;
• voorbijgaande hypothyreoïdie bij subacute, postpartum en pijnloze thyreoïditis;
• hypothyreoïdie bij infiltratieve en infectieziekten;
• agenesie en dysgenesie van de schildklier;

Primaire hypothyreoïdie als gevolg van een verstoorde synthese van schildklierhormonen:

• aangeboren afwijkingen van de biosynthese van schildklierhormonen;
• ernstig jodiumtekort of -overschot;
• medicinale en toxische effecten (schildklierremmende medicijnen, lithiumperchloraat, enz.).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Diagnostiek

Diagnose van primaire hypothyreoïdie omvat het stellen van de diagnose hypothyreoïdie, het bepalen van de mate van schade en het ophelderen van de oorzaken van primaire hypothyreoïdie.

Diagnose van hypothyreoïdie en bepaling van de mate van schade: bepaling van de TSH- en vrije T4-waarden _{met behulp van} uiterst gevoelige methoden.

Primaire hypothyreoïdie wordt gekenmerkt door een verhoging van de TSH-spiegel en een verlaging van de vrije T4-spiegel _. Het bepalen van de spiegel van totaal T4 ₍ dus zowel eiwitgebonden als vrij biologisch actief hormoon) heeft minder diagnostische waarde, omdat de spiegel van totaal T grotendeels afhangt van de concentratie van de transporteiwitten die het binden.

Het bepalen van het T3-niveau _is eveneens ongeschikt, aangezien bij hypothyreoïdie, naast een verhoogd TSH-niveau en een verlaagd T4-niveau, _door een compenserende versnelling van de perifere omzetting van T4 _in het actievere hormoon T3 _een normaal of zelfs licht verhoogd T3-niveau kan worden vastgesteld _.

Verduidelijking van de oorzaken van primaire hypothyreoïdie:

• Schildklier echografie;
• schildklierscintigrafie;
• punctiebiopsie van de schildklier (indien geïndiceerd);
• bepaling van antilichamen tegen schildklierperoxidase (indien er een vermoeden bestaat van auto-immuun thyreoïditis).

Differentiële diagnostiek

Primaire hypothyreoïdie wordt eerst onderscheiden van secundaire en tertiaire hypothyreoïdie. De belangrijkste rol in de differentiële diagnostiek wordt gespeeld door het bepalen van de TSH- en T4-waarden _. Bij patiënten met een normale of licht verhoogde TSH-waarde kan een TRH-test worden uitgevoerd, waarmee primaire hypothyreoïdie (verhoogde TSH-waarde als reactie op de toediening van TRH) kan worden onderscheiden van secundaire en tertiaire hypothyreoïdie (verminderde of vertraagde reactie op TRH).

Met CT en MRI kunnen veranderingen in de hypofyse en hypothalamus (meestal tumoren) worden opgespoord bij patiënten met secundaire of tertiaire hypothyreoïdie.

Bij patiënten met ernstige somatische aandoeningen moet primaire hypothyreoïdie worden onderscheiden van het euthyroid sick-syndroom, dat wordt gekenmerkt door een daling van de T3-spiegel _, en soms ook van T4 _en TSH. Deze veranderingen worden meestal geïnterpreteerd als adaptief, gericht op het behoud van energie en het voorkomen van eiwitkatabolisme in het lichaam in de ernstige algemene toestand van de patiënt. Ondanks de verlaagde TSH- en schildklierhormoonspiegels is substitutietherapie met schildklierhormonen bij het euthyroid sick-syndroom niet geïndiceerd.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Behandeling van primaire hypothyreoïdie

Het doel van de behandeling van hypothyreoïdie is volledige normalisatie van de aandoening: het verdwijnen van de ziektesymptomen en het handhaven van de TSH-waarden binnen het normale bereik (0,4-4 mIE/l). Bij de meeste patiënten met primaire hypothyreoïdie wordt dit bereikt door T4 voor te schrijven _in een dosis van 1,6-1,8 mcg/kg lichaamsgewicht. De behoefte aan thyroxine bij pasgeborenen en kinderen is aanzienlijk groter vanwege het verhoogde metabolisme van schildklierhormonen.

Vervangende therapie voor primaire hypothyreoïdie wordt meestal levenslang toegepast.

Bij patiënten jonger dan 55 jaar die geen hart- en vaatziekten hebben, wordt T4 _{voorgeschreven} in een dosering van 1,6-1,8 mcg/kg lichaamsgewicht. Bij obesitas wordt de dosering T4 _berekend op basis van het "ideale" gewicht van de patiënt. De behandeling begint met een volledige dosis van het geneesmiddel.

Patiënten ouder dan 55 jaar en patiënten met hart- en vaatziekten hebben een verhoogd risico op bijwerkingen van T4 _. Daarom krijgen ze T4 voorgeschreven _in een dosering van 12,5-25 mcg/dag en wordt de dosis langzaam verhoogd totdat de TSH-waarde genormaliseerd is (gemiddeld is de benodigde dosis 0,9 mcg/kg lichaamsgewicht). Als hypothyreoïdie bij een oudere patiënt niet volledig gecompenseerd kan worden, kan de TSH-waarde binnen 10 mIE/l blijven.

_{Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het compenseren van hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap. Gedurende deze periode neemt} de behoefte aan T4 gemiddeld met 45-50% toe, wat een adequate aanpassing van de dosering vereist. Direct na de bevalling wordt de dosis verlaagd naar de standaarddosis.

Gezien de grote gevoeligheid van de hersenen van pasgeborenen voor een tekort aan schildklierhormonen, wat vervolgens leidt tot een onomkeerbare achteruitgang van de intelligentie, is het noodzakelijk om al het mogelijke te doen om de behandeling van congenitale hypothyreoïdie T4 _{al vanaf} de eerste levensdagen te starten.

In de overgrote meerderheid van de gevallen is monotherapie met levothyroxinenatrium effectief.

De synthetische levorotatoire isomeer van thyroxine Bagotirox stimuleert de weefselgroei en -ontwikkeling, verhoogt de zuurstofbehoefte van het weefsel, stimuleert de stofwisseling van eiwitten, vetten en koolhydraten en verhoogt de functionele activiteit van het cardiovasculaire en centrale zenuwstelsel. Het therapeutische effect wordt na 7-12 dagen waargenomen en houdt gedurende dezelfde periode aan nadat de behandeling met het geneesmiddel is stopgezet. Diffuse struma neemt af of verdwijnt binnen 3-6 maanden. Bagotirox tabletten van 50, 100 en 150 mcg worden geproduceerd met behulp van de gepatenteerde Flexidose-technologie, die doseringsstappen van 12,5 mcg mogelijk maakt.

Aan patiënten jonger dan 55 jaar die geen hart- en vaatziekten hebben, wordt het volgende voorgeschreven:

• Levothyroxine natrium oraal 1,6-1,8 mg/kg 1 maal per dag 's ochtends op een lege maag, langdurig (in de overgrote meerderheid van de gevallen levenslang).

De geschatte startdosering voor vrouwen is 75-100 mcg/dag, voor mannen 100-150 mcg/dag.

Voorgeschreven voor patiënten ouder dan 55 jaar en/of met hart- en vaatziekten.

• Levothyroxaan natrium oraal 12,5-25 mcg eenmaal daags 's ochtends op een lege maag, langdurig (elke 2 maanden dient de dosis met 25 mcg/dag te worden verhoogd totdat het TSH-gehalte in het bloed is genormaliseerd of de streefdosis van 0,9 mcg/kg/dag is bereikt).

Indien er symptomen van hart- en vaatziekten optreden of deze verergeren, moet de behandeling in overleg met een cardioloog worden aangepast.

Als hypothyreoïdie bij een oudere patiënt niet volledig gecompenseerd kan worden, kan het TTT-niveau binnen 10 mIU/L blijven.

Onmiddellijk na het vaststellen van primaire hypothyreoïdie wordt aan pasgeborenen het volgende voorgeschreven:

• Levothyroxine natrium oraal 10-15 mcg/kg eenmaal daags 's ochtends op een lege maag gedurende een lange tijd.

Voor kinderen wordt voorgeschreven:

• Levothyroxinenatrium oraal 2 mcg/kg (of meer indien nodig) eenmaal daags 's ochtends op een lege maag, levenslang.

Met de leeftijd neemt de dosis levothyroxine per kg lichaamsgewicht af.

Leeftijd	Dagelijkse dosis, T4, mcg	Thyroxine dosering gebaseerd op gewicht, mcg/kg
1-6 maanden	25-50	10-15
6-12 maanden	50-75	6-8
1-5 jaar	75-100	5-6
6-12 jaar	100-150	4-5
Meer dan 12 jaar	100-200	2-3

Hypothyreoïde coma

Het succes van de behandeling van hypothyreoïd coma hangt in de eerste plaats af van de tijdigheid ervan. De patiënt dient onmiddellijk in het ziekenhuis te worden opgenomen.

Een complexe behandeling omvat:

• toediening van een adequate dosis schildklierhormonen,
• gebruik van glucocorticosteroïden
• bestrijding van hypoventilatie en hypercapnie;
• behandeling van ziekten die tot de ontwikkeling van coma hebben geleid

De behandeling van coma begint met de toediening van glucocorticosteroïden; bij een comapatiënt is het moeilijk om het syndroom van Schmidt uit te sluiten en differentiële diagnostiek uit te voeren tussen primaire en secundaire hypothyreoïdie. Wanneer hypothyreoïdie gepaard gaat met bijnierinsufficiëntie, kan het gebruik van alleen schildklierhormonen de ontwikkeling van een bijnierinsufficiëntiecrisis veroorzaken.

Hydrocortison intraveneus via een straalstroom van 50-100 mg 1-3 maal daags (tot een maximale dosis van 200 mg/dag), totdat er stabilisatie optreedt.

Levothyroxinenatrium 100-500 mcg (binnen 1 uur), daarna 100 mcg/dag, totdat de toestand verbetert en de patiënt kan overstappen op langdurige/levenslange orale toediening van het medicijn in de gebruikelijke dosering (bij afwezigheid van injecteerbare medicijnen kunnen levothyroxinenatriumtabletten in verpulverde vorm via een maagsonde worden toegediend).

+

• Dextrose, 5% oplossing, intraveneus via infuus 1000 ml/dag, totdat de toestand stabiliseert of
• Natriumchloride, 0,9% oplossing intraveneus via infuus tot 1000 ml/dag, totdat de toestand stabiliseert.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Evaluatie van de effectiviteit van de behandeling van primaire hypothyreoïdie

De effectiviteit van de behandeling wordt beoordeeld door de TSH-spiegel te controleren, die binnen het normale bereik (0,4-4) moet liggen. Recent zijn er meldingen geweest dat de optimale TSH-spiegel 0,5-1,5 mIE/l is, wat bij de meeste gezonde mensen wordt waargenomen. Nadat de volledige vervangingsdosis levothyroxine natrium is voorgeschreven, wordt na 2-3 maanden de effectiviteit van de therapie beoordeeld. Bij een normale TSH-spiegel wordt een herhalingsmeting na 4-6 maanden aanbevolen vanwege de mogelijkheid dat de klaring van levothyroxine natrium toeneemt na het bereiken van een euthyreoïde toestand, waarvoor een verhoging van de dosering van het geneesmiddel nodig is. Daarna wordt de TIT-spiegel jaarlijks bepaald.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Complicaties en bijwerkingen van de behandeling van primaire hypothyreoïdie

Een overdosis natriumlevothyroxine, die leidt tot de ontwikkeling van subklinische thyrotoxicose, is vooral gevaarlijk vanwege twee complicaties: myocarddystrofie met de ontwikkeling van atriumfibrilleren en het osteopeniesyndroom.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Fouten en onterechte benoemingen

Een late diagnose van hypothyreoïdie en een ontoereikende behandeling brengen ernstige complicaties met zich mee; een onvoldoende dosering levothyroxinenatrium leidt tot een verhoogd risico op de ontwikkeling en progressie van coronaire hartziekten als gevolg van dyslipidemie, evenals tot reproductieve disfunctie bij jonge vrouwen en depressie.

Het gebruik van natriumlevothyroxine bij het syndroom van Wilson (de aanwezigheid van klinische tekenen van hypothyreoïdie met normale laboratoriumwaarden voor de schildklierfunctie) is onterecht. Symptomen van hypothyreoïdie zijn niet-specifiek en kunnen vaak het gevolg zijn van andere oorzaken, met name een verminderde activiteit van de geslachtsklieren bij vrouwen tijdens de menopauze. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten is behandeling met natriumlevothyroxine ineffectief en is de soms waargenomen verbetering van de aandoening van korte duur en wordt verklaard door het "placebo-effect".

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Voorspelling

In de overgrote meerderheid van de gevallen van hypothyreoïdie is de prognose gunstig. Deze hangt af van de duur van de hypothyreoïdie (bij langdurige hypothyreoïdie spelen hart- en vaatziekten een belangrijke rol in de prognose van de patiënt vanwege de versnelde ontwikkeling van atherosclerose), de adequaatheid van de therapie en het optreden van complicaties (voornamelijk hypothyreoïd coma). Zelfs bij vroege behandeling bedraagt de mortaliteit door hypothyreoïd coma 50%.