Oorzaken en pathogenese van sikkelcelanemie

Het belangrijkste defect bij deze pathologie is de productie van HbS als gevolg van een spontane mutatie en deletie van het β-globine-gen op chromosoom 11, wat leidt tot de vervanging van valine door glutaminezuur op de VIP-positie van de polypeptideketen (a ₂, β ₂, 6 val). Deoxygenatie veroorzaakt de afzetting van zuurstofarme moleculen van abnormaal hemoglobine in de vorm van monofilamenten, die, als gevolg van aggregatie, in kristallen veranderen, waardoor het membraan van erytrocyten verandert, wat uiteindelijk gepaard gaat met de vorming van sikkelcelanemie. Er wordt aangenomen dat de aanwezigheid van het sikkelcelanemie-gen in het lichaam de patiënt een zekere mate van resistentie tegen malaria geeft.

Drager van sikkelcelkenmerk (heterozygote vorm,AS)

De aanwezigheid van het sikkelcelgen in een heterozygote toestand bij een persoon gaat meestal gepaard met een goedaardig beloop van de ziekte. Onder Afro-Amerikanen is ongeveer 8% heterozygoot voor HbS. Individuele rode bloedcellen van dragers van de afwijkende eigenschap bevatten een mengsel van normaal hemoglobine (HbA) en sikkelhemoglobine (HbS). Het aandeel HbS varieert van 20 tot 45%. Bij een dergelijk aandeel vindt het "sikkelcel"-proces onder fysiologische omstandigheden niet plaats. De aanwezigheid van de sikkelceleigenschap heeft geen invloed op de levensverwachting. Dragers dienen situaties te vermijden die gepaard kunnen gaan met hypoxie (vliegen, duiken).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenese van sikkelcelanemie

Vervanging van glutaminezuur door valine resulteert erin dat HbS een neutrale lading krijgt bij pH 8,6 in plaats van de negatieve elektrische lading die kenmerkend is voor HbA, wat de binding tussen het ene hemoglobinemolecuul en het andere versterkt. De ladingsverandering resulteert in structurele instabiliteit van het gehele HbS-molecuul en een afname van de oplosbaarheid van de gereduceerde (zuurstofafgevende) vorm van HbS. Het is vastgesteld dat HbA dat zuurstof heeft afgegeven minder oplosbaar is in water dan HbA verzadigd met zuurstof. De oplosbaarheid van HbS dat zuurstof heeft afgegeven, neemt 100 keer af. In de erytrocyt vormt hemoglobine een gel, en bij een verlaagde partiële zuurstofdruk slaat het neer in de vorm van tactoïden - spoelvormige puntige kristallen. Tactoïden rekken de erytrocyten uit, waardoor ze een sikkelvorm krijgen en hun vernietiging bevorderen. De aanwezigheid van sikkelvormige rode bloedcellen verhoogt de viscositeit van het bloed aanzienlijk, wat op zijn beurt de bloedstroomsnelheid vermindert en leidt tot verstopping van kleine haarvaten. Naast hypoxie dragen acidose (een pH-daling van 8,5 naar 6,5 vermindert de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof) en een temperatuurstijging (tot 37,0 °C) bij aan de vorming van gel in de rode bloedcel.

De vorming van sikkelvormige erytrocyten is belangrijk in de verdere pathogenese van de ziekte. De S-erytrocyt verliest zijn plasticiteit en ondergaat hemolyse. De viscositeit van het bloed neemt toe en er ontstaan reologische stoornissen, doordat sikkelvormige erytrocyten vast komen te zitten in de haarvaten, met trombose (afsluiting) van de bloedvaten tot gevolg. In de door bloed gevoede weefselgebieden ontstaan als gevolg van trombose infarcten, gepaard gaande met hypoxie, wat op zijn beurt bijdraagt aan de vorming van nieuwe sikkelvormige erytrocyten en hemolyse.

Pathofysiologie van sikkelcelanemie

Een puntmutatie in het 6e codon van het β-globine-gen (vervanging van valine door glutaminezuur) leidt tot een verandering in de eigenschappen van het globine-eiwitmolecuul.

• Hb S heeft een negatievere lading dan Hb A en daardoor een andere elektroforetische mobiliteit.
• De deoxyvorm van HbS is minder oplosbaar, dat wil zeggen dat na overdracht van een zuurstofatoom HbS polymeriseert, waarbij de vorm van de rode bloedcellen verandert (in de vorm van een sikkel). Het polymerisatieproces van HbS is gedeeltelijk omkeerbaar.
• Sikkelvormige rode bloedcellen kleven aan elkaar en hechten zich aan het oppervlak van het vaatendotheel, waardoor de reologische eigenschappen van het bloed worden verstoord. Dit leidt tot vaso-occlusieve crises en beroertes. Ze worden snel vernietigd, wat resulteert in hemolyse.

Hematologische kenmerken van sikkelcelanemie:

• bloedarmoede - matig tot ernstig, normochroom, normocytisch;
• sikkelceltest is positief;
• reticulocytose;
• neutrofilie (vrij vaak voorkomend);
• het aantal bloedplaatjes is vaak verhoogd;
• morfologie van perifere bloederytrocyten:
  • sikkelcellen;
  • hoge polychromie;
  • normoblasten;
  • rode bloedcellen aanvallen;
  • Vrolijke lichamen (mogelijk);
• De ESR is laag (sikkelvormige rode bloedcellen kunnen geen rollen vormen);
• Hemoglobine-elektroforese - Hb S beweegt langzamer dan Hb A.