Oorzaken van systemische lupus erythematodes

De oorzaken van het ontstaan van systemische lupus erythematodes zijn tot op heden onduidelijk, wat leidt tot problemen bij de diagnose en behandeling. Er wordt aangenomen dat verschillende endo- en exogene factoren het ontstaan van de ziekte beïnvloeden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische ontstekingsziekte van auto-immuunoorsprong, gekenmerkt door schade aan bindweefsel en meerdere lichaamssystemen. De etiopathogenese van SLE is nog steeds onderwerp van actief onderzoek, maar verzamelde gegevens laten ons vaststellen dat de ziekte een polyetiologisch karakter heeft, dat wil zeggen dat de ontwikkeling ervan wordt veroorzaakt door de interactie van vele factoren – genetische, epigenetische, immunologische, hormonale en omgevingsfactoren.

I. Genetische aanleg

De genetische basis van SLE wordt ondersteund door een hoge mate van familiale aggregatie, een verhoogd risico op de ziekte bij monozygote tweelingen en de detectie van specifieke genetische markers. Van de belangrijkste genetische factoren moeten de volgende worden benadrukt:

1. Genen van het grote histocompatibiliteitscomplex (HLA)
   Van bijzonder belang zijn de HLA klasse II allelen, met name HLA-DR2 en HLA-DR3, die geassocieerd worden met een verminderde presentatie van autoantigenen en een verminderde tolerantie daarvoor.

2. Genen van het complementsysteem
   Mutaties of deficiënties van C1q, C2 en C4 belemmeren de efficiënte verwijdering van apoptotische cellen, wat de ophoping van intracellulair materiaal en de ontwikkeling van een auto-immuunreactie bevordert.

3. Genen van signaalmoleculen en transcriptiefactoren
   Polymorfismen in IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, maar ook mutaties in TLR-receptoren (vooral TLR7 en TLR9) versterken de activering van de aangeboren immuniteit, de productie van interferonen en dragen bij aan de ontwikkeling van autoagressie.

Erfelijke aanleg is geen verplichte oorzaak van SLE, maar het creëert een biologische basis waarop pathologische mechanismen zich onder invloed van andere factoren realiseren.

II. Epigenetische mechanismen

De laatste jaren worden epigenetische stoornissen beschouwd als sleutelfactoren bij de activering van auto-immuunreacties bij SLE, vooral bij afwezigheid van erfelijke mutaties. De belangrijkste epigenetische mechanismen zijn:

1. DNA-hypomethylatie
   CD4⁺ T-lymfocyten van patiënten met SLE vertonen een verminderde methylering van genen die de expressie van oppervlaktereceptoren en cytokinen reguleren, zoals CD11a, CD70 en CD40L. Dit leidt tot abnormale activering en proliferatie van auto-agressieve cellen.

2. Verstoringen in histonmodificatie:
   acetylering en methylering van histonen reguleren de toegang tot genetisch materiaal. Veranderingen in deze processen beïnvloeden de expressie van belangrijke immuungenen, waaronder die welke de productie van interferonen en andere pro-inflammatoire moleculen reguleren.

3. MicroRNA (miRNA)
   Onevenwichtigheden tussen verschillende miRNA's kunnen de stabiliteit en translatie van mRNA's die betrokken zijn bij de regulering van de immuunrespons beïnvloeden. Vooral miR-146a, miR-155 en miR-21 zijn belangrijk, omdat ze betrokken zijn bij de regulering van TLR-signalering en de activering van B-lymfocyten.

Epigenetische modificaties worden grotendeels veroorzaakt door externe factoren. Ze vormen daarom een belangrijke schakel in de implementatie van omgevingsfactoren op genetisch gepredisponeerde grond.

III. Schending van de immunologische tolerantie

De kern van de ontwikkeling van SLE is het verlies van immuuntolerantie voor de eigen cellulaire antigenen. Dit verlies manifesteert zich op de volgende manieren:

1. Activering van autoagressieve T-lymfocyten

Bij verminderde werking van de regulerende T-cel (Treg) herkennen autoactieve CD4⁺-cellen zelfantigenen en induceren een B-celrespons.

2. Hyperactivatie van B-lymfocyten en vorming van auto-antilichamen

B-lymfocyten differentiëren tot plasmacellen nadat ze een signaal hebben ontvangen van T-cellen en dendritische cellen. Vervolgens beginnen ze auto-antilichamen te produceren tegen DNA, histonen, ribonucleoproteïnen en andere componenten van de celkern.

3. Activering van de aangeboren immuniteit door interferonen

Plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's), geactiveerd door immuuncomplexen die DNA en RNA bevatten, produceren type I-interferonen, die de ontstekingscascade versterken en de activering van auto-immuun T- en B-cellen ondersteunen.

IV. Hormonale en genderinvloeden

De hoge prevalentie van SLE bij vrouwen (ratio tot 9:1) wijst op een belangrijke rol van hormonale factoren bij de pathogenese. Belangrijkste observaties:

• Oestrogenen versterken de immuunreactie door de productie van antilichamen te verhogen en T-helpers te activeren.
• Hormonale schommelingen tijdens de puberteit, de menstruatiecyclus, de zwangerschap of hormoontherapie kunnen de manifestatie of verergering van de ziekte uitlokken.
• Bij mannen is de ziekte ernstiger, wat verklaard wordt door een compenserende hyperreactie bij afwezigheid van beschermende regulatie van oestrogenen.

V. Omgevingsfactoren

Ondanks de genetische aanleg wordt de ziekte vaak veroorzaakt door externe factoren. Hieronder vallen:

• Ultraviolette straling - veroorzaakt schade aan keratinocyten, apoptose en het vrijkomen van nucleaire antigenen.
• Virale infecties – zoals het Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus en herpesvirus type 6 – activeren de aangeboren immuniteit en kunnen moleculaire nabootsing bevorderen.
• Medicijnen zoals hydralazine, procaïnamide, isoniazide, chloorpromazine, etc. kunnen geneesmiddelgeïnduceerde lupus veroorzaken.
• Luchtvervuiling - chronische inademing van fijnstof (PM2.5, NO₂) - wordt geassocieerd met een verhoogd risico op SLE vanwege verhoogde oxidatieve stress en epigenetische mutaties.
• Psycho-emotionele stress kan de neuro-endocriene regulatie van het immuunsysteem beïnvloeden en als katalysator voor klinische manifestaties fungeren.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Conclusie

Systemische lupus erythematodes is dus het resultaat van een interactie tussen meerdere causale factoren. Genetische aanleg vormt de basis voor een verstoorde immuunregulatie, maar klinische implementatie van de ziekte vereist in de meeste gevallen blootstelling aan externe triggers die epigenetische modificaties, activering van de aangeboren immuniteit en de productie van auto-antilichamen veroorzaken. Inzicht in deze oorzaken opent perspectieven voor vroege diagnose, prognose en een gepersonaliseerde aanpak van de behandeling van SLE.