Oorzaken van systemische lupus erythematosus

De oorzaken van het ontstaan van systemische lupus erythematodes zijn tot op heden onduidelijk, wat leidt tot problemen bij de diagnose en behandeling. Er wordt aangenomen dat verschillende endo- en exogene factoren het ontstaan van de ziekte beïnvloeden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetische aanleg en systemische lupus erythematodes

De rol van erfelijkheid wordt aangetoond door:

• hoge incidentie van systemische lupus erythematodes in families van patiënten (7-12% van de gevallen bij familieleden in de eerste en tweede graad);
• hogere concordantie (frequentie van genegenheid van beide partners van een tweelingpaar) bij monozygote tweelingen (69%) vergeleken met dizygote tweelingen (2%);
• detectie van antinucleaire antilichamen, hypergammaglobulinemie, vals-positieve Wasserman-reactie, enz. bij klinisch asymptomatische verwanten van patiënten.

Genetische aanleg voor de ontwikkeling van systemische lupus erythematodes wordt waarschijnlijk veroorzaakt door overerving van predisponerende genen, die elk een aspect van de immuunrespons, het opruimen van het immuuncomplex, apoptose, regulatie van ontstekingen, enz. bepalen. Verschillende combinaties van deze onafhankelijk van elkaar segregerende defectieve genen veroorzaken verschillende stoornissen van de immuunrespons, wat leidt tot pathologische processen en het optreden van bepaalde klinische tekenen van de ziekte.

Patiënten met systemische lupus erythematodes hebben een hoge frequentie van specifieke genetische markers. Het dragen van HLA-DR2 of HLA-DR3 verhoogt onafhankelijk van elkaar het risico op het ontwikkelen van systemische lupus erythematodes met een factor 2-3, en de aanwezigheid van het Al, B8, DR3-haplotype bepaalt een 10-voudige toename van het risico bij vertegenwoordigers van het blanke ras. Bij patiënten met systemische lupus erythematodes zijn associaties gevonden van sommige allelen van de genen van de DQ-locus met de aanwezigheid van specifieke antilichamen, met name antilichamen tegen DNA, AT tegen Sm-antigeen, antilichamen tegen Ro- en La-antigenen, enz.

Er is een verband vastgesteld tussen de ontwikkeling van systemische lupus erythematodes en een genetisch bepaalde deficiëntie van verschillende complementcomponenten (Clq, C2, C4), wat gepaard gaat met een verminderde klaring van het immuuncomplex. De aanwezigheid van het "C4A-nulallel" gaat in de meeste gevallen gepaard met een deletie van een segment van de HLA-klasse III-regio, waaronder de C4A- en CYP21A-genen. Volledige afwezigheid van C4 (als gevolg van homozygotie in beide loci) leidt tot een 17-voudige toename van het risico op het ontwikkelen van systemische lupus erythematodes.

Er is een verband opgemerkt tussen systemische lupus erythematodes en polymorfisme van cytokinegenen, met name TNF-a, het IL-1Ra-gen (IL-1-receptorantagonist), het IL-10-promotorgen, enz.

Er is aangetoond dat bepaalde allelen van de FcyRIIa- en FcyIIIA-receptorgenen die IgG-subklassen binden, verband houden met een verstoorde klaring en de ontwikkeling van immuuncomplex-gemedieerde manifestaties van systemische lupus erythematodes, in het bijzonder lupus nefritis.

Er zijn puntmutaties ontdekt in de structuur van een gen dat de serumconcentratie van een lectine beïnvloedt, die nodig is voor effectieve complementactivering.

Metabolische kenmerken spelen waarschijnlijk een bepaalde rol; in het bijzonder is er een verband gevonden tussen systemische lupus erythematodes en ‘nul-allelen’ van het gen voor het enzym glutathion-S-transferase.

Hormonale factoren bij de ontwikkeling van systemische lupus erythematodes

De rol van geslachtshormonen in de etiologie van systemische lupus erythematodes is te danken aan hun effect op de immuunrespons: oestrogenen bevorderen immunologische hyperreactiviteit door polyklonale activering van B-cellen en verhoogde AT-synthese, terwijl androgenen daarentegen een immunosuppressief effect hebben door de vorming van antilichamen te verminderen en cellulaire reacties te onderdrukken. Dit hangt samen met het feit dat vrouwen vaker bij patiënten met systemische lupus erythematodes betrokken zijn, de relatie tussen het begin van de ziekte en het begin van de menarche bij adolescente meisjes, en een toename van de ziekteactiviteit tijdens de zwangerschap en na de bevalling.

Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd met systemische lupus erythematodes worden lage niveaus van testosteron, progesteron en hoge niveaus van oestrogeen waargenomen; bij patiënten van beide geslachten worden verhoogde niveaus van prolactine en lage niveaus van dehydroepiandrosteron waargenomen.

Omgevingsfactoren

Van primair belang is zonlicht, waarvan de impact vaak het ontstaan en de daaropvolgende verergering van systemische lupus erythematodes veroorzaakt. UVR leidt tot afbraak van DNA in huidcellen, wat leidt tot antigeenbepaling, stimuleert apoptose van keratinocyten, gepaard gaand met de expressie van ribonucleoproteïnen op hun oppervlak, verstoort het metabolisme van fosfolipiden in het celmembraan, stimuleert B-cellen en veroorzaakt auto-immuunreacties bij daarvoor gepredisponeerde personen. UVR verhoogt de afgifte van IL-1, IL-3, IL-6 en TNF-alfa, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van lokale ontstekingen, en verhoogt tevens de algehele immuunrespons.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infectie

Patiënten hebben vaak hoge titers antilichamen tegen het Epstein-Barr-virus, retrovirussen en andere virussen, waaronder antilichamen tegen eiwitregio's die homoloog zijn aan humane HLA-antigenen, zonder dat er sprake is van een openlijke infectie. Dit suggereert dat ze mogelijk een rol spelen als triggers van systemische lupus erythematodes. Hoogstwaarschijnlijk zijn verhoogde titers antilichamen tegen virussen het gevolg van polyklonale activering van B-cellen, en niet zozeer een bewijs van hun specifieke rol in het ontstaan van de ziekte.

Indirect bewijs voor de rol van bacteriële infecties is onder meer te vinden in het vermogen van het DNA van bepaalde bacteriën om de synthese van antinucleaire auto-antilichamen te stimuleren, in de frequente ontwikkeling van exacerbaties van systemische lupus erythematodes na een bacteriële infectie, enzovoort.