Overgevoeligheid voor medicijnen: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Overgevoeligheid voor geneesmiddelen is een immuun-gemedieerde respons. De symptomen variëren van mild tot ernstig en omvatten huiduitslag, anafylaxie en serumziekte. De diagnose wordt klinisch gesteld; informatief zijn huidtesten. De behandeling bestaat uit het stoppen van het medicijn, het voorschrijven van antihistaminica (volgens indicaties) en soms desensibilisatie.

Overgevoeligheid voor geneesmiddelen moet worden onderscheiden van de toxische en bijwerkingen die kunnen optreden bij het nemen van individuele medicijnen of een combinatie daarvan.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Pathogenese

Sommige eiwitten en de meeste polypeptidegeneesmiddelen (zoals insuline, therapeutische antilichamen) kunnen de productie van antilichamen direct stimuleren. Echter, de meeste drugs fungeren als haptenen, covalent gebonden aan serum of cellulaire eiwitten, waaronder eiwitten die deel uitmaken van de moleculen van het grote histocompatibiliteitscomplex MHC. Een dergelijke binding maakt deze eiwitten immunogeen door de productie van antilichamen tegen geneesmiddelen te stimuleren, een T-celreactie tegen het geneesmiddel, of beide. Haptens kan ook direct binden aan MHC klasse II-moleculen, direct activerende T-lymfocyten. Propagenen worden haptes in de loop van metabolische reacties; bijvoorbeeld penicilline zelf geen antigen, maar het belangrijkste afbraakproduct, benzilpenitsilloiko Wei zuur te combineren met weefsel eiwitten benzilpenitsilloila (BPO) te vormen - grote antigene determinant. Sommige geneesmiddelen binden rechtstreeks aan en stimuleren T-celreceptor (TCR, TCR-T-celreceptor) -receptoren; de klinische betekenis van binding van neaptens aan TCR moet nog worden vastgesteld.

Het is niet duidelijk hoe de aanvankelijke sensibilisering en hoe aanvankelijk de krachten van aangeboren immuniteit grijpen, maar als een middel om de immune respons te stimuleren, wordt opgemerkt kruisreactie op medicijnen binnen en tussen deze klasse van geneesmiddelen. Zo zal een zeer grote kans dat gevoelig voor penicilline patiënten reactie op semisynthetische penicillinen (b.v. Amoxicilline, carbenicilline, ticarcilline) bezitten, en ongeveer 10% van deze patiënten een reactie vergelijkbaar met cefalosporines met beta-lactam structuur. Sommige zichtbare reactie kruisreactie (bijvoorbeeld tussen sulfonamide antibiotica en antibiotica) zijn voornamelijk het gevolg van aanleg voor allergische reacties slechts het gevolg is van een specifieke immunologische kruisreactie. Dus niet elke zichtbare reactie is allergisch; bijvoorbeeld amoxicilline is de oorzaak van de uitslag, maar het is niet immunnooposredovannoy en belet niet dat de benoeming van de drug in de toekomst.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Symptomen overgevoeligheid voor medicijnen

Symptomen en verschijnselen zijn erg divers, afhankelijk van de patiënt en de medicatie, en dezelfde medicijnen kunnen bij verschillende patiënten verschillende reacties veroorzaken. De meest ernstige manifestatie is anafylaxie; vaker zijn er exantheem, urticaria en koorts. Sterke reacties op medicijnen zijn zeldzaam.

Er zijn andere opvallende klinische syndromen. Serumziekte begint meestal op de 7e-10e dag na contact met het medicijn en manifesteert zich door koorts, artralgie en uitslag. Het mechanisme van ontwikkeling omvat de vorming van geneesmiddel-antilichaamcomplexen en complementactivatie. Sommige patiënten ontwikkelen ernstige artritis, zwelling of symptomen van het maag-darmkanaal. De symptomen stoppen vanzelf, hun duur is van 1 tot 2 weken. Beta-lactam-antibiotica en sulfonamidepreparaten, ijzerdextran en carbamazepine veroorzaken deze aandoening meestal.

Hemolytische anemie optreedt in het geval waarin de gevormde antilichaam-geneesmiddel-rode cel of wanneer het geneesmiddel (bijvoorbeeld methyldopa) wijzigt de erytrocyt membraan bloot antigenen induceert de productie van autoantilichamen. Sommige medicijnen veroorzaken longschade. Tubulointerstitiële nefritis is een veel voorkomende allergische reactie van de nieren; methicilline, antimicrobiële middelen, cimetidine veroorzaken vaak deze aandoening. Hydralazine en procaïnamide kunnen leiden tot de ontwikkeling van het SLE-achtige syndroom. Dit syndroom komt relatief gunstig voor, waardoor de nieren en het centrale zenuwstelsel worden gespaard; de test voor antinucleaire antilichamen is positief. Penicillamine kan SLE en andere auto-immuunziekten veroorzaken (bijv. Myasthenia gravis).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Diagnostics overgevoeligheid voor medicijnen

De diagnose wordt gesteld wanneer de reactie op het medicijn zich in korte tijd ontwikkelt: van enkele minuten tot uren na inname van het medicijn. Veel patiënten merken echter een late reactie van een onzekere aard. In sommige gevallen, wanneer het niet mogelijk is om een gelijkwaardige substituut te vinden (bijvoorbeeld penicilline bij de behandeling van syfilis), moeten huidtesten worden uitgevoerd.

Huidtesten. Huidtesten bij onmiddellijke overgevoeligheidsreacties (IgE-gemedieerde) reacties helpt bij de diagnose van beta-lactam antibiotica, heteroloog (xenogeen) serum, sommige vaccins en polypeptidehormonen. Gewoonlijk hebben echter slechts 10-20% van de patiënten met een reactie op penicilline positieve huidtesten. Voor veel geneesmiddelen (met inbegrip van cefalosporinen) testen onbetrouwbaar zijn, en omdat ze zijn gediagnosticeerd alleen IgE-gemedieerde allergie, kunnen ze de ontwikkeling van lijkende huiduitslag, hemolytische anemie, of jade niet voorspellen.

Penicilline huidtesten zijn nodig voor patiënten met een directe geschiedenis van overgevoeligheid die penicilline moeten voorschrijven. VPO-polylysine-conjugaat en penicilline G worden gebruikt als een controle met histamine en zoutoplossing. Eerst wordt de techniek van prikken (prik-test) gebruikt. Als een patiënt in het verleden ernstige hevige reacties heeft gehad, is het voor het primaire monster noodzakelijk de reagentia 100 keer te verdunnen. Als het resultaat van de priktest negatief is, kunt u intradermale tests uitvoeren. Als het resultaat van de huidtest positief is, kan behandeling van de patiënt met penicilline een anafylactische reactie veroorzaken. Als de resultaten van de tests negatief zijn, is een serieuze reactie onwaarschijnlijk, maar niet uitgesloten. Hoewel penicilline-huidtesten geen de novo overgevoeligheid veroorzaken , ondergaan patiënten onmiddellijk vóór de start van de penicillinetherapie tests.

Bij het uitvoeren van huidtests voor xeno-gen serum kregen patiënten die geen voorgeschiedenis van atopie hadden en die niet eerder preparaten van paardenserum hadden ontvangen eerst een prik toegediend door een verdunning van 1:10 te gebruiken; als het resultaat van de test negatief is, wordt 0,02 ml in een verdunning van 1: 1000 intradermaal toegediend. Bij gevoelige patiënten vormt zich binnen 15 minuten een blaar met een diameter groter dan 0,5 cm. Alle patiënten die eerdere serumpreparaten konden krijgen - ongeacht of ze een reactie hadden of niet - en met de vermeende allergie in de anamnese, werd het eerste monster 1: 1000 verdund. Negatieve resultaten sluiten de mogelijkheid van anafylaxie uit, maar laten niet toe het voorkomen van serumziekte in de toekomst te voorspellen.

Andere tests. Voor het uitvoeren van medicinale provocerende monsters worden geneesmiddelen die overgevoeligheidsreacties kunnen produceren, gebruikt in toenemende doses voorafgaand aan het verschijnen van de reactie. Zo'n test lijkt veilig en effectief te zijn als deze onder controle wordt uitgevoerd. Monsters voor hematologische geneesmiddelen omvatten directe en indirecte antiglobuline-assays. Monsters voor geneesmiddelen veroorzaken overgevoeligheid andere soorten (bijvoorbeeld RAST, histamine-afgifte, degranulatie van mestcellen of basofielen lymfocyt transformatie) zijn onbetrouwbaar of in een experimenteel stadium van ontwikkeling.

[22], [23], [24], [25], [26]

Differentiële diagnose

Overgevoeligheid voor geneesmiddelen moet worden onderscheiden van de toxische en bijwerkingen die kunnen optreden bij het nemen van individuele medicijnen of een combinatie daarvan.

Behandeling overgevoeligheid voor medicijnen

De behandeling bestaat uit weigering van ontvangst van de preparaten die een reactie veroorzaken; De meeste symptomen en klachten worden het duidelijkst binnen een paar dagen nadat het medicijn is gestopt. Ondersteunende therapie van acute reacties toedienen omvat antihistaminica voor verlichting van jeuk, artralgie met NSAIDs, glucocorticoïden meer ernstige reacties (bijvoorbeeld eksfoliativ-ste dermatitis, bronchoconstrictie) en epinefrine anafylaxie. Aandoeningen zoals drug koorts, huiduitslag nezudyaschaya licht reactie van de andere organen en systemen die geen behandeling (behandeling van specifieke klinische respons cm, in andere hoofdstukken van deze publicatie) vereisen.

Desensibilisatie. Snelle desensitisatie kan noodzakelijk zijn in het geval van een nauwkeurig gedefinieerde gevoeligheid en, indien nodig, behandeling met dit medicijn bij afwezigheid van alternatieve opties. Indien mogelijk wordt desensibilisatie het best gedaan in samenwerking met een allergoloog. De procedure wordt niet uitgevoerd bij patiënten met het Stevens-Johnson-syndroom. Voorafgaand aan het uitvoeren van desensibilisatie, moeten altijd 0 ₂, adrenaline en andere apparatuur voor reanimatie worden voorbereid in het geval van anafylaxie.

Desensibilisatie is gebaseerd op een geleidelijke verhoging van de dosis van het allergeen toegediend om de 30 minuten, beginnend met een minimale dosis inducerende subklinische anafylaxie, waardoor de blootstelling aan een therapeutische dosis wordt gebracht. Het effect van deze procedure is gebaseerd op de constante aanwezigheid van het geneesmiddel in het bloedserum en de toediening ervan mag niet worden onderbroken; gevolgd door desensibilisatie gevolgd door een volledige therapeutische dosis. De overgevoeligheidsreactie wordt gewoonlijk 24-48 uur na stopzetting van de toediening van het geneesmiddel waargenomen. Tijdens de desensibilisatie worden vaak minimale reacties (bijv. Pruritus, uitslag) waargenomen.

Voor penicilline kan een orale of intraveneuze toedieningsweg worden gebruikt; subcutane of intramusculaire toedieningsweg wordt niet aanbevolen. Met een positief intradermaal monster worden 100 eenheden (of μg / ml) heel langzaam intraveneus in een ballon van 50 ml (een totaal van 5000 eenheden) geïnjecteerd. Als er geen symptomen worden waargenomen, neemt de toedieningssnelheid geleidelijk toe totdat de ballon binnen 20-30 minuten volledig is geleegd. De procedure wordt vervolgens herhaald in een concentratie van 1000 of 10.000 U / ml, gevolgd door de introductie van een volledige therapeutische dosis. Als er tijdens de procedure allergische symptomen optreden, moet de toedieningssnelheid worden verlaagd en moet de patiënt de juiste medicamenteuze behandeling ondergaan. Als het testresultaat stekelig is voor penicilline-positief of als de patiënt ernstige allergische reacties heeft gehad, moet de aanvangsdosis lager zijn.

Bij desensibilisatie per os begint de dosis met 100 eenheden (μg); De dosis verdubbelt elke 15 minuten tot 400.000 eenheden (dosis 13). Vervolgens wordt het medicijn parenteraal ingespoten en als er allergische symptomen optreden, worden deze gestopt door geschikte anti-anafylactische geneesmiddelen.

Voor trimethoprim-sulfamethoxazol en vancomycine wordt dezelfde procedure gebruikt als voor penicilline.

Voor xenogene serum. Als het resultaat van een huidtest voor xenogene serum positief is, is het risico op anafylaxie erg hoog. Als behandeling met serum noodzakelijk is, moet dit worden voorafgegaan door desensibilisatie. Om de juiste startdosering voor desensibilisatie te bepalen, worden huidtesten gebruikt en wordt de minimale dosis die is verkregen als resultaat van de verdunningsreeks (concentratie waarbij geen reactie of erg zwak is) gekozen. 0,1 ml van deze oplossing wordt subcutaan of langzaam intraveneus toegediend; De intraveneuze toedieningsweg, hoewel onconventioneel, vereist medische controle totdat de therapeutische concentratie en toedieningssnelheid zijn bereikt. Als er binnen 15 minuten geen reactie optreedt, verdubbelt de dosis 15 minuten voordat 1 ml onverdund serum wordt bereikt. De toediening van deze dosis wordt intramusculair herhaald en als binnen de volgende 15 minuten geen reactie wordt waargenomen, wordt een volledige dosis toegediend. Als de reactie is verschenen, kan behandeling nog steeds mogelijk zijn; de dosis wordt verlaagd, antihistaminica worden voorgeschreven, zoals bij acute urticaria, en dan stijgt de dosis heel licht.

Prognose

Na verloop van tijd is overgevoeligheid verminderd. IgE is aanwezig in 90% van de patiënten binnen een jaar na een allergische reactie, en slechts in 20-30% in 10 jaar. Bij patiënten met anafylaxie in de geschiedenis van antilichamen tegen het geneesmiddel langer aanhouden. Patiënten met een allergie voor medicijnen moeten zich de noodzaak herinneren om te voorkomen dat ze medicijnen slikken en een identificatie- of 'angstige' armband dragen; op de medische kaarten moet altijd worden gemarkeerd met de juiste markeringen.

[27], [28], [29], [30]