Overgevoeligheid voor geneesmiddelen: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Overgevoeligheid voor geneesmiddelen is een immuungemedieerde reactie. De symptomen variëren van mild tot ernstig en omvatten huiduitslag, anafylaxie en serumziekte. De diagnose is klinisch; huidtesten zijn informatief. De behandeling bestaat uit het staken van de behandeling, het toedienen van antihistaminica (indien geïndiceerd) en soms desensibilisatie.

Er moet een onderscheid worden gemaakt tussen overgevoeligheid voor geneesmiddelen en de toxische effecten en bijwerkingen die kunnen optreden bij het gebruik van afzonderlijke geneesmiddelen of een combinatie daarvan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenese

Sommige eiwitten en de meeste polypeptidegeneesmiddelen (bijv. insuline, therapeutische antilichamen) kunnen de antilichaamproductie direct stimuleren. De meeste geneesmiddelen werken echter als haptenen, die covalent binden aan serum- of cellulaire eiwitten, waaronder die welke deel uitmaken van de moleculen van het major histocompatibility complex (MHC). Deze binding maakt deze eiwitten immunogeen en stimuleert de productie van antilichamen tegen het geneesmiddel, een T-celreactie tegen het geneesmiddel, of beide. Haptenen kunnen ook direct binden aan MHC-klasse II-moleculen en zo T-cellen direct activeren. Prohaptenen worden haptenen door metabole reacties; penicilline zelf is bijvoorbeeld geen antigeen, maar het belangrijkste afbraakproduct, benzylpenicilloïnezuur, kan zich met weefseleiwitten verbinden tot benzylpenicilloyl (BPO), een belangrijke antigene determinant. Sommige geneesmiddelen binden direct aan T-celreceptoren (TCR's) en stimuleren deze; de klinische relevantie van niet-haptenbinding aan TCR's moet nog worden vastgesteld.

Het is niet duidelijk hoe primaire sensibilisatie plaatsvindt en hoe aangeboren immuunmechanismen er aanvankelijk bij betrokken zijn, maar zodra een geneesmiddel de immuunrespons heeft gestimuleerd, wordt kruisreactiviteit met geneesmiddelen binnen en tussen geneesmiddelen van de klasse waargenomen. Patiënten die bijvoorbeeld gevoelig zijn voor penicilline, reageren zeer waarschijnlijk ook op de semisynthetische penicillines (bijv. amoxicilline, carbenicilline, ticarcilline), en ongeveer 10% van deze patiënten zal reageren op de cefalosporines, die een vergelijkbare bètalactamstructuur hebben. Sommige schijnbare kruisreactiviteit (bijv. tussen sulfonamide-antibiotica en niet-antibiotica) is echter waarschijnlijker te wijten aan een predispositie voor allergische reacties dan aan specifieke immuunkruisreactiviteit. Niet elke schijnbare reactie is dus allergisch; amoxicilline veroorzaakt bijvoorbeeld huiduitslag, maar de uitslag is niet immuungemedieerd en sluit toekomstig gebruik van het geneesmiddel niet uit.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symptomen overgevoeligheid voor geneesmiddelen

Symptomen en verschijnselen variëren sterk, afhankelijk van de patiënt en het geneesmiddel. Hetzelfde geneesmiddel kan bij verschillende patiënten verschillende reacties veroorzaken. De ernstigste manifestatie is anafylaxie; exantheem, urticaria en koorts komen vaker voor. Aanhoudende reacties op geneesmiddelen zijn zeldzaam.

Er zijn andere kenmerkende klinische syndromen. Serumziekte begint meestal 7 tot 10 dagen na blootstelling aan het geneesmiddel en wordt gekenmerkt door koorts, gewrichtspijn en huiduitslag. Het ontwikkelingsmechanisme omvat de vorming van geneesmiddel-antilichaamcomplexen en complementactivering. Sommige patiënten ontwikkelen ernstige artritis, oedeem of gastro-intestinale symptomen. De symptomen zijn zelfbeperkend en houden 1 tot 2 weken aan. Bètalactamantibiotica en sulfonamiden, ijzerdextran en carbamazepine zijn de meest voorkomende verwekkers.

Hemolytische anemie treedt op wanneer een antilichaam-geneesmiddel-erytrocytencomplex zich vormt of wanneer een geneesmiddel (bijv. methyldopa) het membraan van rode bloedcellen aantast, waardoor antigenen vrijkomen die de productie van auto-antilichamen induceren. Sommige geneesmiddelen veroorzaken longschade. Tubulo-interstitiële nefritis is een veelvoorkomende allergische reactie van de nieren; methicilline, antimicrobiële middelen en cimetidine zijn veelvoorkomende oorzaken. Hydralazine en procaïnamide kunnen een SLE-achtig syndroom veroorzaken. Dit syndroom is relatief goedaardig en ontziet de nieren en het centrale zenuwstelsel; de antinucleaire antilichaamtest is positief. Penicillamine kan SLE en andere auto-immuunziekten (bijv. myasthenia gravis) veroorzaken.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostics overgevoeligheid voor geneesmiddelen

De diagnose wordt gesteld wanneer de reactie op het medicijn zich binnen korte tijd ontwikkelt: van enkele minuten tot uren na inname. Veel patiënten melden echter een late reactie waarvan de oorzaak onbekend is. In sommige gevallen, wanneer er geen gelijkwaardig alternatief te vinden is (bijvoorbeeld penicilline bij de behandeling van syfilis), is het noodzakelijk om huidtesten uit te voeren.

Huidtesten. Huidtesten bij overgevoeligheid van het directe type (IgE-gemedieerde) helpen bij het diagnosticeren van reacties op bètalactamantibiotica, vreemd (xenogeen) serum, sommige vaccins en polypeptidehormonen. Slechts 10-20% van de patiënten die reageren op penicilline, heeft echter doorgaans een positieve huidtest. Voor veel geneesmiddelen (waaronder cefalosporines) zijn tests onbetrouwbaar en omdat ze alleen IgE-gemedieerde allergieën diagnosticeren, voorspellen ze niet de ontwikkeling van morbilliforme huiduitslag, hemolytische anemie of nefritis.

Penicillinehuidtesten zijn noodzakelijk bij patiënten met een voorgeschiedenis van acute overgevoeligheid die met penicilline behandeld moeten worden. BPO-polylysineconjugaat en penicilline G worden gebruikt met histamine en zoutoplossing als controles. Eerst wordt een priktest uitgevoerd. Als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van ernstige, heftige reacties, moeten de reagentia voor de eerste test 100 keer verdund worden. Als de priktest negatief is, kan intradermale test worden uitgevoerd. Als de huidtest positief is, kan behandeling van de patiënt met penicilline een anafylactische reactie veroorzaken. Als de test negatief is, is een ernstige reactie onwaarschijnlijk, maar niet uitgesloten. Hoewel penicillinehuidtesten geen de novo overgevoeligheid veroorzaken, worden patiënten direct vóór aanvang van de penicillinetherapie getest.

Bij huidtesten op xenogeen serum worden patiënten zonder atopische voorgeschiedenis en die nog niet eerder paardenserumpreparaten hebben ontvangen, eerst getest met een priktest met een verdunning van 1:10. Als de testuitslag negatief is, wordt 0,02 ml van een verdunning van 1:1000 intradermaal geïnjecteerd. Bij gevoelige patiënten vormt zich binnen 15 minuten een bultje met een diameter van meer dan 0,5 cm. Alle patiënten die mogelijk eerder serumpreparaten hebben ontvangen, ongeacht of ze hierop hebben gereageerd, en met een vermoedelijke voorgeschiedenis van allergie, worden eerst getest met een verdunning van 1:1000. Negatieve resultaten sluiten de mogelijkheid van anafylaxie uit, maar voorspellen niet het optreden van serumziekte in de toekomst.

Andere tests. Drugprovocatietests gebruiken medicijnen die overgevoeligheidsreacties kunnen veroorzaken in toenemende doses totdat er een reactie optreedt. Deze test lijkt veilig en effectief te zijn wanneer deze onder toezicht wordt uitgevoerd. Tests voor hematologische medicijnen omvatten directe en indirecte antiglobulinetests. Tests voor medicijnen die andere vormen van overgevoeligheid veroorzaken (bijv. RAST, histamineafgifte, mestcel- of basofieldegranulatie, lymfocyttransformatie) zijn onbetrouwbaar of experimenteel.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Differentiële diagnose

Er moet een onderscheid worden gemaakt tussen overgevoeligheid voor geneesmiddelen en de toxische effecten en bijwerkingen die kunnen optreden bij het gebruik van afzonderlijke geneesmiddelen of een combinatie daarvan.

Behandeling overgevoeligheid voor geneesmiddelen

De behandeling bestaat uit het stoppen met het geneesmiddel dat de reactie veroorzaakt; de meeste symptomen en klachten verdwijnen binnen enkele dagen na het stoppen met het geneesmiddel. Ondersteunende therapie voor acute reacties bestaat uit antihistaminica tegen jeuk, NSAID's tegen artralgie, glucocorticoïden tegen ernstigere reacties (bijv. exfoliatieve dermatitis, bronchospasme) en adrenaline tegen anafylaxie. Aandoeningen zoals geneesmiddelkoorts, niet-jeukende huiduitslag en milde reacties van andere orgaansystemen behoeven geen behandeling (zie andere hoofdstukken in deze publicatie voor de behandeling van specifieke klinische reacties).

Desensibilisatie. Snelle desensibilisatie kan nodig zijn bij een nauwkeurig vastgestelde gevoeligheid en wanneer behandeling met dit geneesmiddel noodzakelijk is bij gebrek aan alternatieven. Indien mogelijk wordt desensibilisatie het beste uitgevoerd in samenwerking met een allergoloog. Deze procedure wordt niet uitgevoerd bij patiënten met het Stevens-Johnsonsyndroom. Vóór desensibilisatie dienen 0,2 _, adrenaline en andere reanimatie-apparatuur in geval van anafylaxie altijd beschikbaar te zijn.

Desensibilisatie is gebaseerd op een geleidelijke verhoging van de dosis allergeen die elke 30 minuten wordt toegediend, beginnend met de minimale dosis die subklinische anafylaxie induceert, waarna de blootstelling wordt opgevoerd tot een therapeutische dosis. Het effect van deze procedure is gebaseerd op de constante aanwezigheid van het geneesmiddel in het bloedserum en de toediening ervan mag niet worden onderbroken; desensibilisatie wordt gevolgd door een volledige therapeutische dosis. De overgevoeligheidsreactie wordt meestal 24-48 uur na stopzetting van de toediening waargenomen. Minimale reacties (bijv. jeuk, huiduitslag) worden vaak waargenomen tijdens desensibilisatie.

Voor penicilline kan de orale of intraveneuze toedieningsweg worden gebruikt; subcutane of intramusculaire toediening wordt niet aanbevolen. Als de intradermale test positief is, worden 100 eenheden (of mcg)/ml voor de eerste keer zeer langzaam intraveneus geïnjecteerd in een ballon van 50 ml (totaal 5000 eenheden). Als er geen symptomen optreden, wordt de toedieningssnelheid geleidelijk verhoogd totdat de ballon binnen 20 tot 30 minuten volledig leeg is. De procedure wordt vervolgens herhaald met een concentratie van 1000 of 10.000 eenheden/ml, gevolgd door de volledige therapeutische dosis. Als er tijdens de procedure allergische symptomen optreden, moet de toedieningssnelheid worden verlaagd en moet de patiënt een passende medicamenteuze behandeling krijgen. Als de priktest voor penicilline positief is of als de patiënt ernstige allergische reacties heeft gehad, moet de initiële dosis lager zijn.

Voor desensibilisatie per os begint de dosis met 100 eenheden (mcg); de dosis wordt elke 15 minuten verdubbeld tot 400.000 eenheden (dosis 13). Het geneesmiddel wordt vervolgens parenteraal toegediend en indien allergische symptomen optreden, worden deze behandeld met geschikte anti-anafylactische middelen.

Voor trimethoprim-sulfamethoxazol en vancomycine wordt dezelfde techniek gebruikt als voor penicilline.

Voor xenogeen serum. Als de huidtest voor xenogeen serum positief is, is het risico op anafylaxie zeer hoog. Indien behandeling met serum noodzakelijk is, moet dit worden voorafgegaan door desensibilisatie. Huidtesten worden gebruikt om de juiste startdosis voor desensibilisatie te bepalen, en de laagste dosis verkregen uit een verdunningsreeks (de concentratie waarbij er geen of zeer weinig reactie is) wordt geselecteerd. 0,1 ml van deze oplossing wordt subcutaan of langzaam intraveneus geïnjecteerd; de intraveneuze toedieningsweg, hoewel onconventioneel, vereist medisch toezicht totdat de therapeutische concentratie en toedieningssnelheid zijn bereikt. Als er binnen 15 minuten geen reactie optreedt, wordt de dosis na 15 minuten verdubbeld tot 1 ml onverdund serum. Deze dosis wordt intramusculair herhaald en als er binnen nog eens 15 minuten geen reactie optreedt, wordt de volledige dosis toegediend. Indien er een reactie optreedt, is behandeling mogelijk nog steeds mogelijk; de dosis wordt verlaagd, er worden antihistaminica voorgeschreven, zoals bij acute urticaria, en daarna wordt de dosis heel lichtjes verhoogd.

Prognose

Na verloop van tijd neemt de overgevoeligheid af. IgE is bij 90% van de patiënten binnen een jaar na een allergische reactie aanwezig en slechts bij 20-30% na 10 jaar. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van anafylaxie blijven antistoffen tegen het geneesmiddel langer aanwezig. Patiënten met een geneesmiddelallergie moeten eraan worden herinnerd het gebruik van het geneesmiddel te vermijden en een identificatie- of "alert"-armband te dragen; medische dossiers moeten altijd dienovereenkomstig worden gemarkeerd.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]