Pathogenese van chronisch nierfalen

Het is vastgesteld dat bij de meeste patiënten met SCF van ongeveer 25 ml/min en lager terminaal chronisch nierfalen onvermijdelijk optreedt, ongeacht de aard van de ziekte. Er is een adaptieve respons van intrarenale hemodynamiek op het verlies van massa van functionerende nefronen: een afname van de weerstand in de afferente (meer uitgesproken) en efferente arteriolen van functionerende nefronen, wat leidt tot een toename van de snelheid van de intraglomerulaire plasmastroom, d.w.z. tot hyperperfusie van glomeruli en een toename van de hydraulische druk in hun capillairen. Dit resulteert in hyperfiltratie en vervolgens in glomerulosclerose. Disfunctie van het tubulaire epitheel (primair proximaal) is nauw verbonden met de ontwikkeling van tubulo-interstitiële fibrose. Tubulair epitheel is in staat een breed scala aan cytokinen en groeifactoren te synthetiseren. Als reactie op letsel of overbelasting verhoogt het de expressie van adhesiemoleculen, de synthese van endotheline en andere cytokinen die tubulo-interstitiële ontsteking en sclerose bevorderen. Bij gelijktijdige arteriële hypertensie, onder omstandigheden van verminderde autoregulatie van de intrarenale hemodynamiek, beïnvloedt de systemische arteriële druk de glomerulaire capillairen, waardoor hyperperfusie verergert en de intraglomerulaire hydraulische druk toeneemt. Spanning van de capillaire wand leidt tot verstoring van de integriteit en permeabiliteit van het basaalmembraan, en vervolgens tot de extravasatie van eiwitmoleculen in het mesangium. Mechanisch letsel gaat gepaard met disfunctie van glomerulaire cellen met de afgifte van cytokinen en groeifactoren, waarvan de werking de proliferatie van het mesangium, de synthese en expansie van de mesangiale matrix stimuleert en uiteindelijk leidt tot glomerulosclerose. Elke beschadiging van de vaatwand stimuleert de bloedplaatjesaggregatie met de afgifte van tromboxaan, een krachtige vasoconstrictor die een essentiële rol speelt bij het ontstaan van arteriële hypertensie. Verhoogde reactiviteit en bloedplaatjesaggregatie worden gestimuleerd door hyperlipidemie, die in combinatie met arteriële hypertensie gepaard gaat met nog sterkere veranderingen in de glomeruli.

Het morfologische substraat van chronisch nierfalen is glomerulosclerose. Deze aandoening wordt, ongeacht de primaire nierpathologie, gekenmerkt door glomerulaire depletie, mesangiale sclerose en expansie van de extracellulaire matrix, waaronder laminine, fibronectine, heparansulfaatproteoglycaan, collageen type IV en interstitieel collageen (normaal gesproken afwezig in de glomeruli). De toename van de extracellulaire matrix ter vervanging van functioneel actief weefsel is een complex proces waarbij diverse groeifactoren, cytokinen en hitteschokproteïnen betrokken zijn.

Factoren die chronisch nierfalen bevorderen: arteriële hypertensie, afname van de massa van functionerende nefronen met meer dan 50%, fibrinevorming in de glomerulus, hyperlipidemie, aanhoudend nefrotisch syndroom. Bij chronisch nierfalen is er sprake van een verstoring van de osmotische en volumeregulatie, de ionensamenstelling van het bloed en het zuur-base-evenwicht. Tegelijkertijd wordt de uitscheiding van de eindproducten van de stikstofstofwisseling, vreemde stoffen, de stofwisseling van eiwitten, koolhydraten en lipiden verstoord en neemt de secretie van overtollige organische stoffen en biologisch actieve stoffen toe.

Een afname van de glomerulaire filtratie bij chronisch nierfalen tot 30-20 ml/min leidt tot een verstoring van de acidoammoniogenese en uitputting van de alkalische reserve. Door een afname van de afgifte van waterstofionen in de vorm van ammonium, in omstandigheden waarin het vermogen om urine aan te zuren behouden blijft, ontwikkelen zich acidose en een verstoring van de reabsorptieprocessen van bicarbonaten in het tubulaire apparaat van de nieren. Veranderingen in de zuur-basebalans dragen bij aan de ontwikkeling van osteopathie, hyperkaliëmie en anorexia. Verslechtering van de nierfunctie gaat gepaard met hyperfosfatemie en hypocalciëmie, een verhoogde activiteit van alkalische fosfatase en hypersecretie van parathyroïdhormoon door de bijschildklieren.

Naarmate de nierfunctie verslechtert, neemt de productie van actieve metabolieten van vitamine D af. Hierdoor neemt de calciumopname in de darm en de reabsorptie in de nieren af, wat leidt tot het ontstaan van hypocalciëmie. Er is een direct verband vastgesteld tussen de afname van de nierfunctie en een daling van de concentratie 1,25(OH) ₂ vitamine D3 _in het bloed.

Fosfaat werkt in hoge concentraties als een uremisch toxine, wat een ongunstige prognose oplevert. Hyperfosfatemie draagt ook bij aan de ontwikkeling van hypocalciëmie, secundaire hyperparathyreoïdie, osteoporose, arteriële hypertensie en atherosclerose. Hyperparathyreoïdie in combinatie met een verminderde productie van de actieve metaboliet van vitamine D [1,25(OH) ₂ vitamine D3 _] draagt bij aan een verhoogde osteoclastactiviteit in de botten, wat leidt tot calciumuitspoeling en de ontwikkeling van renale osteodystrofie.

De nieren zijn de bron van endogeen erytropoëtine (ongeveer 90%), dus chronisch nierfalen leidt tot een pathogenetisch significant tekort aan renale erytropoëtine. In dit geval worden de vorming van erytroblasten en de globinesynthese verstoord en ontstaat bloedarmoede. Er is een direct verband gevonden tussen de creatinine- en hemoglobinespiegel in het bloed. Bij volwassenen treedt bloedarmoede pas later op dan bij kinderen. Bovendien ervaren laatstgenoemden vaak groeiachterstand, en hoe eerder chronisch nierfalen optreedt, hoe ernstiger het is. De meest significante afwijkingen in de fysieke ontwikkeling worden waargenomen bij kinderen met een aangeboren afwijking van het urinewegstelsel.

De pathogenese van groeistoornissen is nog niet volledig begrepen. Mogelijke oorzaken bij chronisch nierfalen:

• endogeen (nierziekte of -syndroom);
• gebrek aan eiwitten of verminderde energiewaarde van voedsel;
• water-elektrolyten onevenwicht;
• acidose;
• renale osteodystrofie;
• nierbloedarmoede;
• hormonale stoornissen.

Het is bewezen dat groeivertraging bij chronisch nierfalen bij kinderen niet gepaard gaat met een afname van de groeihormoonsecretie of een tekort aan insulineachtige groeifactor-1. Aangenomen wordt dat dit te wijten is aan een toename van het gehalte aan eiwitten die deze binden, door een afname van de glomerulaire filtratie, wat op zijn beurt leidt tot een afname van de biologische activiteit van insulineachtige groeifactor-1.

Vertraagde puberteit en hypogonadisme komen voor bij 50% van alle kinderen in de puberteit met chronisch nierfalen. Uremie vóór en tijdens de puberteit veroorzaakt meer uitgesproken veranderingen in de exocriene testisfunctie dan chronisch nierfalen dat zich ontwikkelt na de gonadale rijping.

Ongezonde voeding bij kinderen leidt snel tot de ontwikkeling van eiwit- en energietekorten, die vaak gepaard gaan met verschijnselen van osteodystrofie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]