Pathogenese van hepatitis B

In de pathogenese van hepatitis B kunnen verschillende leidende schakels van de pathogenetische keten worden onderscheiden:

• introductie van het pathogeen - infectie;
• fixatie op de hepatocyt en penetratie in de cel;
• vermenigvuldiging van het virus en "duwen" het op het oppervlak van de hepatocyt, en ook in het bloed;
• opname van immunologische reacties gericht op het elimineren van het pathogeen;
• immunocomplex laesie van organen en systemen;
• vorming van immuniteit, vrijlating van het pathogeen, herstel.

Omdat een infectie met hepatitis B altijd parenteraal plaatsvindt, kunnen we aannemen dat het moment van infectie bijna gelijk is aan de penetratie van het virus in het bloed. Pogingen van sommige onderzoekers om zich te isoleren in de enterale en regionale fase van hepatitis B zijn slecht onderbouwd. Er zijn meer redenen om te geloven dat het virus met de bloedbaan onmiddellijk de lever binnengaat.

Het tropisme van hepatitis B virus in leverweefsel in aanwezigheid van vooraf bepaalde speciale samenstelling van HBsAg receptor - een polypeptide met een molecuulgewicht van 31 000 Ja (RZ1) een albumine bindingsactiviteit. Een vergelijkbare zone van albumine wordt gevonden op het membraan van hepatocyten van humane lever en chimpansee dan in essentie en wordt bepaald door het tropisme van HBV voor menselijke lever en chimpansee.

Bij het binnendringen van het virus in hepatocyten viraal DNA dat is het invoeren van de hepatocyt kern en als een matrijs voor synthese van nucleïnezuren vrijgegeven, lanceert een reeks opeenvolgende biologische reacties, waarvan het resultaat wordt virus nucleocapside samenstel. Nucleocapside migreert door het kernmembraan naar het cytoplasma, waar de uiteindelijke verzameling van Dane-deeltjes - het totale hepatitis B-virus - plaatsvindt.

Opgemerkt moet echter worden dat wanneer een hepatocyt geïnfecteerd is, het proces op twee manieren kan verlopen: replicatief en integratief. In het eerste geval ontwikkelt zich een beeld van acute of chronische hepatitis, en in het tweede geval een virus.

De oorzaken die de twee typen interactie van viraal DNA en hepatocyten vooraf bepalen, zijn niet exact vastgesteld. Hoogstwaarschijnlijk is het type reactie genetisch bepaald.

Het resultaat van interacties worden replicatieve samenstel structuren korovskogo antigen (in de kern) en het volledige samenstel van het virus (in het cytoplasma) gevolgd door indiening van een volledige virus of de antigenen op het membraan of de membraanstructuur van hepatocyten.

Er wordt aangenomen dat replicatie van het virus niet leidt tot celbeschadiging op het niveau van de hepatocyt, omdat het hepatitis B-virus geen cytopathische werking heeft. Deze situatie kan niet bepaald worden beschouwd, aangezien deze is gebaseerd op experimentele gegevens dat, hoewel er geen bewijs voor cytopathisch effect van hepatitis B-virus, maar die in weefselkweek, en kan daarom niet volledig worden geëxtrapoleerd naar de hepatitis B bij de mens. In ieder geval vereist de vraag van de afwezigheid van laesie van hepatocyten tijdens de replicatieve fase aanvullend onderzoek.

Ongeacht de aard van de interactie tussen het virus met de cel, hierna lever noodzakelijkerwijs in het immunopathologische proces. Aldus hepatocyt schade als gevolg van het feit dat de expressie van virale antigenen op het membraan van de hepatocyten en afgifte van virale antigenen in vrije circulatiecircuit ingeschakeld opeenvolgende cellulaire en humorale immuunresponsen gericht uiteindelijk verwijderen van het virus yl organisme. Dit proces wordt uitgevoerd in volledige overeenstemming met de algemene patronen van de immuunrespons bij virale infecties. Voor de eliminatie van de pathogeen omvatten cytotoxische cellulaire reacties gemedieerd door verschillende effector cel klassen: K-cellen, T-cellen, natuurlijke killercellen, macrofagen. Tijdens deze reacties is de vernietiging van geïnfecteerde hepatocyten, welke gepaard gaat met afgifte van virale antigenen (HBcAg, NVeAg, HBsAg), triggering antilichaam systeem, waarbij specifieke antilichamen accumuleren in het bloed, vooral voor de koe - anti-HBc en e antigeen - anti-HBE . Daarom is de release van levercellen door het virus komt voor in de loop van haar dood als gevolg van de reacties van cellulaire cytolyse.

Tegelijkertijd binden specifieke antistoffen die zich in het bloed accumuleren antigenen van het virus, waarbij ze immuuncomplexen vormen die zijn gefagocyteerd door macrofagen en worden uitgescheiden door de nieren. Aldus verschillende immuuncomplex laesie zoals glomerulonefritis, artritis, gewrichtspijn, huiduitslag, en anderen kunnen zijn. Omdat de deelname van specifieke antilichamen gereinigd organisme van het pathogeen en is volledig herstel.

In overeenstemming met de voorgaande begrip pathogenese van hepatitis B diep veelvuldige klinische varianten van de ziekte genomen om eigenschappen van de interactie van virus en immuuncellen toeleveranciers leggen, dat wil zeggen, de kracht van de immunologische reactie op de aanwezigheid van virale antigenen. Volgens moderne ideeën is de sterkte van de immuunrespons genetisch bepaald en gekoppeld aan de histocompatibiliteits-antigenen van de eerste klasse HLA-locus.

Over het algemeen wordt aangenomen dat in omstandigheden van een adequate immuunrespons tegen de virusantigenen acute hepatitis met een cyclisch verloop en volledig herstel klinisch is ontwikkeld. Met de vermindering van de immuunrespons tegen antigenen door virale immuungemedieerde cytolyse licht uitgedrukt, zodat er geen effectieve verwijdering van geïnfecteerde levercellen, wat leidt tot klinische manifestaties flauw met verlengde aanwezigheid van het virus en kan chronische hepatitis ontwikkelen. In dit geval daarentegen bij genetisch bepaalde sterke immuunrespons en stevigheid van infectie (bloedtransfusie) veroorzaken vergaande verwoesting zone hepatische cellen, die overeenkomen met klinisch ernstige en kwaadaardige vorm van de ziekte.

Het gepresenteerde schema van de pathogenese van hepatitis B is opmerkelijk vanwege de harmonie, maar er zijn niettemin een aantal controversiële en weinig onderzochte momenten in.

Als we het concept van hepatitis B als een immunopathologische ziekte volgen, zouden we een toename in de reacties van cellulaire cytotoxiciteit met een toename van de ernst van de ziekte kunnen verwachten. In ernstige vormen echter worden de indices van de celverbinding van immuniteit scherp verminderd, waaronder een meervoudige daling, in vergelijking met die bij gezonde kinderen, en een index van K-cel cytotoxiciteit. Wanneer een kwaadaardige vorm tijdens de ontwikkeling van een massale levernecrose en hepatische coma bijzonder uitgesproken totale onvermogen om transformatie van lymfocyten blazen onder invloed fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotoxine en HBsAg. Bovendien is er geen mogelijkheid van leukocyten migreren volgens de reactie leukocytmigratie remming (RTML) en toonde een drastische toename van membraanpermeabiliteit lymfocyten uit studies ze met een fluorescerende probe tetracycline.

Indien dus de fluorescentie indicatoren lymfocyten van gezonde mensen is 9,9 ± 2%, en met typische hepatitis B met een goedaardig verloop ze stijgen tot 22,3 ± 2,7%, dan is het aantal kwaadaardige lymfocyten vormen fluorescerende bereikt gemiddeld 63,5 ± 5,8%. Aangezien de toename van de permeabiliteit van celmembranen eenduidig geëvalueerd in de literatuur als een betrouwbare indicator van functionele beperkingen, kan worden geconcludeerd dat hepatitis B, met name bij kwaadaardige vorm bruto schade ontstaat lymfocyten. Dit wordt ook bewezen door de indices van K-cel cytotoxische activiteit. In ernstige 1-2-week cytotoxiciteit ziekte is 15,5 ± 8,8%, terwijl het voor een kwaadaardige vorm van de 1e week - 6,0 ± 2,6, op de 2de - 22,0 ± 6,3% bij de norm is 44,8 ± 2,6%.

De gepresenteerde gegevens tonen duidelijk uitgesproken verstoring van cellulaire immuniteit bij patiënten met ernstige hepatitis B. Ook is duidelijk dat deze veranderingen een tweede keer, waardoor het verlies van immunocompetente cellen door toxische metabolieten en eventueel circulerende immuuncomplexen.

Studies hebben aangetoond dat bij patiënten met ernstige hepatitis, met name bij een massale levernecrose, bloedserum is een dalende titer HVsAg en NVeAg gelijktijdig beginnen te worden gedetecteerd in hoge titers van antilichaam aan het oppervlak antigeen, dat is vrij ongebruikelijk voor een goedaardige vorm van de ziekte, wanneer welke anti-HBV alleen voorkomen op de 3-5e maand van de ziekte.

Het snelle verdwijnen van hepatitis B virale antigenen onder gelijktijdige verschijning van hoge antivirale antilichaamtiters suggereert uitgebreide vorming van immuuncomplexen en hun betrokkenheid bij de pathogenese van massieve hepatische necrose.

Zo hoeft de werkelijke materialen die niet toestaan om uniek te behandelen Hepatitis B alleen vanuit het oogpunt van immuunpathologische agressie. En het is niet alleen het feit dat dit niet gevonden wordt de relatie tussen de diepte en de omvang van morfologische veranderingen in de lever, aan de ene kant, en de mate van cellulaire immuniteit factoren - aan de andere kant. In theorie zou dit feit te verklaren later tijdstip studies van cellulaire immuniteit, immuuncellen wanneer onderworpen aan een krachtige toxische effecten als gevolg van toenemende functionele leverfalen. U kunt natuurlijk gaan ervan uit dat het immuunsysteem cytolyse van hepatocyten optreedt in de vroegste stadia van de infectie, mogelijk zelfs voor het verschijnen van de klinische symptomen van ernstige leverziekte. Echter, een dergelijke veronderstelling is onwaarschijnlijk, omdat bij patiënten met acute (bliksem) verloop van de ziekte toonden dezelfde indices van cellulaire immuniteit en bovendien werd de morfologische studie van leverweefsel niet gevonden massale infiltratie van lymfocyten tegelijk gedetecteerd continue veld necrotische epitheel zonder tekenen van resorptie en lymfocytische agressie.

Leg uit dat het morfologische beeld bij acute hepatitis alleen vanuit het oogpunt van cytolysis van de immuuncel zeer moeilijk is, dus in de vroege studies werd het cytotoxische effect van het hepatitis B-virus niet uitgesloten.

Momenteel, is deze veronderstelling deels bevestigd door de ontdekking van het hepatitis B-virus Studies hebben aangetoond dat de frequentie van detectie van merkers van hepatitis D is recht evenredig met de ernst van de ziekte: de milde vorm waarin deze worden gevonden in 14%, matige - 18 jaar, ernstige - 30 maligne - bij 52% van de patiënten. Gezien het feit dat hepatitis D virus heeft nekrozogennym cytopathisch effect, heeft men vastgesteld dat bij de ontwikkeling van fulminante vormen van hepatitis B co-infectie van groot belang hepatitis virussen B en D.

De pathogenese van hepatitis B kan als volgt worden weergegeven. Na penetratie van het hepatitis B-virus in hepatocyten, wordt een immunologische aanval geïnduceerd op geïnfecteerde hepatocyten van T-killers, die lymfotoxinen afgeven naar de hepatische cellen.

Intieme mechanismen van hepatocytenbeschadiging bij hepatitis B zijn tot nu toe niet vastgesteld. De leidende rol wordt gespeeld door geactiveerde processen van lipideperoxidatie en lysosomale hydrolasen. Het uitgangspunt kunnen lymfotoxinen zijn die vrijkomen uit effectorcellen wanneer ze in contact komen met hepatocyten, maar het is mogelijk dat het virus zelf de initiator is van re-oxidatieprocessen. In de toekomst zal het pathologische proces zich hoogstwaarschijnlijk in de volgende volgorde ontwikkelen.

• Interactie van factoren agressie (lymfotoxinen of virus) met biologische macromoleculen (eventueel met de componenten van het endoplasmatisch reticulum membraan in staat deel te nemen aan een detoxificatie proces, analoog aan andere beschadigende middelen, zoals in verband met de tetrachloorkoolstof getoond).
• Vorming van vrije radicalen, activering van processen van lipideperoxidatie en toename van de permeabiliteit van alle hepatocellulaire membranen (cytolysis syndroom).
• De beweging van biologisch actieve stoffen langs de concentratiegradiënt is het verlies van enzymen van verschillende intracellulaire lokalisatie, energiedonoren, kalium, etc. Accumulatie in natrium-, calcium- en pH-verschuivingen naar intracellulaire acidose.
• Activering en opbrengst van lysosomale hydrolasen (RNA-ase, DNA-ase, cathepsines, enz.) Met het verval van de hepatische cel en de afgifte van autoantigenen.
• Stimulatie van T- en B-systemen van immuniteit met de vorming van specifieke sensitisatie van T-lymfocyten tot hepatische lipoproteïne, evenals de vorming van anti-hepatische humorale auto-antilichamen.

In de voorgestelde regeling pathogenese van hepatitis B als trigger factor zijn virale antigenen waarvan intensieve producten waargenomen in de vroegste stadia van de ziekte en de gehele acute periode, behalve kwaadaardiger vormen waarin de productie van virale antigenen is vrijwel stopt op het moment van de massieve hepatische necrose, die vooraf bepaalt snelle reductie van virale replicatie.

Het is ook duidelijk dat virale antigenen de T- en B-systemen van immuniteit activeren. Daarbij is er een kenmerkend herverdeling van subpopulaties van T-lymfocyten naar de organisatie van een adequate immuunrespons, verwijdering van geïnfecteerde hepatocyten, neutralisatie van virale antigenen en herstel sanogenesis

Bij de reactie van immuuncellen van virale antigenen op hepatocyten of membranen bij virale replicatie in hepatocyten, zijn er voorwaarden voor de activering van lipideperoxidatie, de regeling zoals bekend, de permeabiliteit van cellulaire en subcellulaire membranen,

Vanuit dit perspectief wordt het begrijpelijk dat een dergelijk natuurlijk en zeer kenmerkend voor virale hepatitis opkomst van cytolysis syndroom - verhoogde doorlaatbaarheid van celmembranen

Het uiteindelijke resultaat van het cytolyse-syndroom kan een volledige dissociatie van oxidatieve fosforylatie, de uitstroom van het celmateriaal, de dood van het leverparenchym zijn.

In de overgrote meerderheid van de gevallen krijgen deze processen echter niet zo'n fatale ontwikkeling. Slechts kwaadaardiger vormen van de ziekte ziekteproces optreedt als een lawine en onomkeerbaar omdat er massieve aantasting, gekenmerkt immuunproces, bovenmatige activering verwerkt overoxidatie en lysosomale gidrodaz verschijnselen autoimmune agressie.

Dezelfde mechanismen waargenomen met een gunstig verloop van hepatitis B, het enige kenmerk dat ze worden uitgevoerd op een kwalitatief ander niveau. In tegenstelling tot de gevallen van massieve hepatische necrose, met een gunstige klinische verloop van geïnfecteerde hepatocyten, en derhalve specifieke immuunpathologische cytolyse minder lipideperoxidatie geamplificeerd is niet zo belangrijk, activering van het zuur hydrolasen leidt slechts tot beperkte autolyse met verwaarloosbare afgifte van autoantigenen en dientengevolge zonder massale self-agressie, dat wil zeggen alle stadia van de pathogenese met een gunstig verloop in het kader van de lopende structurele organisatie van pas uitgevoerd renhimy lever en beperkt beveiligingssystemen (antioxydanten, inhibitoren, enz.) en dus niet zo'n vernietigende werking hebben.

De oorzaken van symptomen van intoxicatie bij virale hepatitis zijn niet volledig onderzocht. Het voorstel om onderscheid te maken tussen de zogenaamde primaire of virale intoxicatie en secundaire (metabolische of metabole) kan als positief worden beschouwd, hoewel dit niet het intieme mechanisme van het optreden van algemeen toxisch syndroom onthult. Ten eerste hebben hepatitis-virussen geen toxische eigenschappen en ten tweede correleert de concentratie van veel metabolieten niet altijd met de ernst van de ziekte en de mate van symptomen van toxicose. Het is ook bekend dat de concentratie van virale antigenen niet strikt gecorreleerd is met de ernst van de intoxicatie. Integendeel, met een toename van de ernst van de ziekte en, dientengevolge, een toename van de mate van toxicose, neemt de concentratie van HBsAg af en is de laagste in kwaadaardige vormen op het moment van het begin van diep hepatisch coma. De frequentie van detectie en titers van specifieke antivirale antilichamen hangen echter direct af van de ernst van de ziekte.

Intoxicatie verschijnt niet op het moment van registratie van virale antigenen en circulatieperiode van het bloed antivirale IgM-antilichamen tegen het antigeen en antigeen korovskomu systeem E. Wanneer verder de zware en vooral kwaadaardiger vormen een belangrijk deel van de patiëntenbloed verschijnen ook anti-HBs, die typisch nooit waargenomen bij milde en matige vormen van de ziekte.

De gepresenteerde gegevens stelt te concluderen dat het syndroom toxicose bij virale hepatitis en hepatitis B vooral niet ontstaan van virale antigenen in het bloed en is een gevolg van de interactie van virale antigenen met antivirale IgM antilichamen. Het resultaat van een dergelijke interactie, zoals bekend, is de vorming van immuuncomplexen en mogelijk actieve toxische stoffen.

Symptomen van intoxicatie treden op ten tijde van het verschijnen van immuuncomplexen in de vrije circulatie, maar in de toekomst kan een dergelijke correlatie niet worden opgespoord.

Een gedeeltelijke verklaring hiervoor kan gevonden worden in de studie van de samenstelling van immuuncomplexen. Bij patiënten met ernstige bloed circuleren overwegend middelgrote systemen, en de samenstelling op een hoogte van toxische syndroom gedomineerd klasse antilichamen terwijl recessie en klinische manifestaties van terugwinningssystemen worden groter en beginnen ze de samenstelling van IgG antilichamen domineren.

De gepresenteerde gegevens betreffen de mechanismen van ontwikkeling van het toxische syndroom in de beginperiode van de ziekte, maar met toxicose die optreedt op het hoogtepunt van klinische manifestaties, zijn ze slechts gedeeltelijk van belang en in het bijzonder bij de ontwikkeling van hepatisch coma.

Door de methode van hemocultures was het mogelijk om aan te tonen dat het bloed bij hepatitis B constant toxines accumuleert die vrijkomen uit het aangetaste rottende leverweefsel. De concentratie van deze toxinen is evenredig met de ernst van de ziekte, ze zijn van een eiwitaard.

Tijdens de periode van herstel verschijnen antilichamen tegen dit toxine in het bloed; maar in het geval van een levercoma stijgt de concentratie van het toxine in het bloed scherp en worden antilichamen in het bloed niet gedetecteerd.

Pathomorfologie van hepatitis B

Door de aard van morfologische veranderingen zijn er drie vormen van acute hepatitis B:

• cyclische vorm,
• massale necrose van de lever;
• cholestatische pericholangiolytische hepatitis.

Wanneer de cyclische vorm van hepatitis B degeneratieve, inflammatoire en proliferatieve veranderingen waren meer uitgesproken in de melkklieren van het centrum, terwijl hepatitis A ze zich aan de omtrek van segmenten, verspreiden naar het centrum. Deze verschillen worden verklaard door verschillende manieren van penetratie van het virus in het parenchym van de lever. Het hepatitis A-virus de lever via de poortader en strekt zich uit tot het midden van de melkklieren, het hepatitis B-virus komt via de leverslagader en haarvaten vertakking gelijkmatig toevoeren van alle segmenten, tot aan het midden daarvan.

De mate van verlies van het leverparenchym komt in de meeste gevallen overeen met de ernst van de klinische manifestaties van de ziekte. In milde vormen wordt meestal focale necrose van hepatocyten waargenomen en voor matige en ernstige vormen - zonale necrose (met een neiging tot fusie en de vorming van brugnecrose bij ernstige vormen van de ziekte).

De grootste morfologische veranderingen in het parenchym worden waargenomen op het hoogtepunt van klinische manifestaties, die meestal samenvallen met het eerste decennium van de ziekte. Tijdens het tweede en vooral het derde decennium worden regeneratieprocessen geïntensiveerd. Tegen die tijd zijn necrobiotische veranderingen bijna volledig verdwenen en beginnen de processen van cellulaire infiltratie met een langzaam daaropvolgend herstel van de structuur van de hepatische celplaten te overheersen. Volledig herstel van de structuur en functie van het leverparenchym vindt echter slechts 3 tot 6 maanden na het begin van de ziekte plaats en niet voor alle patiënten.

De gegeneraliseerde aard van infectie bij hepatitis B wordt bevestigd door de detectie van HBsAg, niet alleen in hepatocyten, maar ook in de nieren, longen, milt, pancreas, beenmergcellen, etc.

Cholestatische (periholangiolitichesky) hepatitis - een bijzondere vorm van de ziekte, waarbij de grootste morfologische veranderingen worden gedetecteerd door de intrahepatische galkanalen en met een foto holangiolita periholangiolita. Met de cholestatische vorm ontwikkelt cholestase zich met de vergroting van de galcapillairen met gal in gal, met de proliferatie van cholangiol en celinfiltraten om zich heen. Levercellen met deze vorm van hepatitis worden licht beïnvloed. Klinisch wordt de ziekte gekenmerkt door een langdurige loop met langdurige geelzucht. Er wordt aangetoond dat de oorzaak van een dergelijk eigenaardig verloop van de ziekte het overheersende effect van het virus op de wanden van cholangiol is met een onbeduidend effect op hepatocyten.