Pathogenese van HIV / AIDS

Elk type virus beïnvloedt een bepaald type cellen. Het vermogen van het virus om de cel binnen te dringen wordt bepaald door de aanwezigheid van een receptor op de doelcel voor het gegeven virus, evenals de mogelijkheid dat het virusgenoom in het genoom van de cel wordt geïntegreerd. Het is bekend dat de cel receptoren kan hebben voor verschillende soorten virussen en receptoren voor een specifiek virus kunnen op cellen van verschillende typen zijn.

De receptor voor HIV is het differentiërende antigeen CD4, evenals niet-specifiek, onafhankelijk van de aanwezigheid van CD4-componenten. CD4 is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van 55.000, vergelijkbaar in structuur met bepaalde regio's van immunoglobulinen. Een vergelijkbare structuur heeft het eiwit van het virus gp 120, dat het vermogen van de penetratie van HIV in de cel bepaalt. De mate van beschadiging van cellen die CD4-receptoren bevatten, hangt af van de dichtheid van deze receptoren op het celmembraan. De hoogste dichtheid wordt gevonden op de T-helper-subpopulatie van lymfocyten, die de pathogenese van de ziekte bepaalt. Naast de hoofdreceptor voor HIV-1 - CD4 - zijn er een aantal co-receptoren, in het bijzonder chemokine-receptoren, die nodig zijn voor de penetratie van HIV in de cel. Ongeveer 40 van dergelijke eiwitten werden geïsoleerd in mensen, ze werden verdeeld in alfa- en bètacho-kokinen. In het Gallo-laboratorium werden in 1995 chemokine uit CD8-lymfocyten en twee eiwitten uit macrofagen geïsoleerd. In 1996 ontdekte Berger een co-receptor voor HIV, genaamd CCCR4. In 1996 werd een andere co-receptor voor HIV 1-CCR5 ontdekt. Er werd vastgesteld dat langdurig contact met HIV-geïnfecteerd en zonder geïnfecteerd te zijn, mutaties in de CCR5-receptor heeft.

In het menselijk lichaam zijn er een aantal immunocompetente, somatische en andere cellen die receptoren voor HIV hebben.

De envelop van HIV bevat humane histocompatibiliteitseiwitten van de eerste en tweede klasse, dus de penetratie van het virus in het lichaam veroorzaakt geen afstotingsreactie. Met het glycoproteïne gpl20 wordt het virus gefixeerd op het oppervlak van de doelcel en glycolrotheine gp41 zorgt voor de fusie van de virale envelop met het membraan van de doelwitcel. Het dubbelstrengs RNA van het virus penetreert in de cel, waar het enzym reverse transcriptase provine DNA van de idyne keten synthetiseert. Vervolgens wordt dubbelstrengig DNA gevormd dat met integrase in het DNA van de cel wordt ingevoegd. Viraal DNA wordt een matrix waaruit RNA wordt ontmanteld en een nieuw virusdeeltje verzamelt.

HIV-infectiecyclus

De penetratie van HIV gebeurt meestal via het slijmvlies van het urogenitale systeem. Het virus wordt in CD4 tot expressie interstitiële dendritische cellen in de cervicovaginal epitheel, lymfeknopen en lymfoïde faryngeale ring in het geval van orale seks.

Soorten cellen getroffen door HIV

Tpp-cellen	Stoffen en organen
T-lymfocyten, macrofagen	Bloed
Lackergans-cellen	Leer
Folliculaire decrystalline cellen	Lymfeklieren
Alveolyarnıe makrofagi	Longen
Epitheliale cellen	Dikke darm, nieren
Cervicale cellen	Baarmoederhals van de baarmoeder
Oligodendroglia cellen	Hersenen

De klinische manifestaties van primaire HIV-infectie zijn echter voornamelijk te wijten aan de subpopulatie van het virus dat de macrofagen binnenkomt. Tropisme van HIV naar macrofagen wordt bepaald door de interactie van gpl20 met het molecuul CCR5 dat wordt weergegeven in het complex van chemokine-receptoren van macrofagen. Deze subhemolyse van het virus wordt R5 genoemd, in tegenstelling tot X4, in wisselwerking met de CXCR4-receptoren van T-lymfocyten. HIV-geïnfecteerde cellen fuseren met CD4 + T-cellen, resulteert in de verspreiding van het virus in de regionale lymfeknopen, waar het virus wordt gedetecteerd na 2 dagen, en de systemische omloop gelegen organen (milt, hersenen en lymfeknopen) na nogmaals 3 dagen na infectie.

Darmslijmvlies ook ingangspoort infectie die is aangetoond in verschillende studies die schade CD4 cellen in het darmslijmvlies, waardoor een onevenredig verlies van vroege T-cellen in het maagdarmkanaal aangetoond in vergelijking met perifeer bloed.

Viremie in proefdiermodellen met intravaginale introductie van het virus werd waargenomen tussen 5 en 30 dagen na infectie en bereikte een maximum op het moment van seroconversie. Recente studies met RT-PCR was gevoelig voor vier kopieën / ml, toonde aan dat de periode van snelle toename van de viral load, in 23 van de 69 gevallen voorafgegaan 9-25 dagen met circulerende lage dosis (<100 kopieën / ml) virus.

Immunopathogenetisch manifesteert HIV-infectie zich voornamelijk als een tekort aan de T- en B-verbindingen van het immuunsysteem. Polyklonale activering van B-lymfocyten leidt enerzijds tot hypergammaglobulinemie en anderzijds tot een verzwakking van hun vermogen om een neutraliserend antilichaamvirus te produceren. Het aantal circulerende immuuncomplexen neemt toe, antilichamen tegen lymfocyten verschijnen, hetgeen het aantal CD4 + T-lymfocyten verder vermindert. Er zijn auto-immuunprocessen.

De totale concentratie van serumimmunoglobulinen neemt toe, maar de disproportionering van de niveaus van subklassen van immunoglobulinen wordt onthuld. Aldus neemt het gehalte aan IgGl en IgG3 bij patiënten toe en neemt de concentratie van IgG2 en IgG4 aanzienlijk af. Het is duidelijk dat de afname van IgG2-niveaus geassocieerd is met een hoge gevoeligheid van patiënten voor stafylokokken, pneumokokken, haemophilus influenzae.

De nederlaag van het immuunsysteem bij HIV-infectie is dus systemisch, wat zich manifesteert door diepe onderdrukking van de T- en B-schakels van cellulaire immuniteit. Tijdens de ontwikkeling van HIV-infectie zijn er regelmatig veranderingen in onmiddellijke en vertraagde type overgevoeligheid, humorale immuniteit en factoren van niet-specifieke afweer, functionele activiteit van lymfocyten en monocyten / macrofagen.

Het niveau van serumimmunoglobulinen, circulerende immuuncomplexen, katabolismeproducten van cellulaire receptoren, karakteristieke veranderingen in de nucleïnezuren van immunocompetente cellen en de activiteit van de enzymen van de belangrijkste metabole cycli komen daarin voor.

Nplndu met deficiëntie van CD4 + -lymfocyten in de dynamica van de ziekte, de functionele insufficiëntie van CD8 + -lymfocyten, NK-cellen, neutrofielen neemt toe. Inbreuk op de immuunstatus wordt klinisch gemanifesteerd door infectieuze, allergische, auto-immuun- en lymfoproliferatieve syndromen. Dit alles bepaalt de hele kliniek van HIV-infectie.

In de beginfase van de ziekte worden virale neutraliserende antilichamen geproduceerd in het lichaam die vrij circulerende virussen onderdrukken, maar hebben geen invloed op de virussen in de cellen (provirussen). Na verloop van tijd (meestal na 5-6 jaar) zijn de beschermende eigenschappen van het immuunsysteem uitgeput, het virus hoopt zich op in het bloed.

Cytopathische effect van HIV leidt tot het verlies van bloedcellen, het zenuwstelsel, het hart, spier, endocriene en andere systemen die de ontwikkeling van meervoudig orgaanfalen, gekenmerkt door de ontwikkeling van de klinische manifestaties en geleidelijke progressie van HIV-infectie te bepalen.

Gevoeligheid voor HIV ulyudey algemene en gedefinieerde genotypen, fenotypische polymorfisme individuen die kunnen worden weergegeven als een beperking van de mogelijkheid van een HIV-infectie en in het versnellen of vertragen van de ontwikkeling van de klinische symptomen van de infectie. Interraciale verschillen in de dynamiek van infectie en progressie van HIV-infectie worden onthuld. De meest vatbare voor HIV zijn vertegenwoordigers van de negroïde race, minder - Europeanen en de minst - Mongoloïden.

De incubatietijd van HIV-infectie duurt van 2 weken tot 6 maanden of meer, waarna 50-70% van de gevallen een periode van primaire klinische manifestaties totaal viraal syndroom: koorts (9b%) limfaadenopatii (74%), erythemateuze maculopapular- huiduitslag op het gezicht, romp, benen (70%), myalgie en gewrichtspijn (54%). Andere minder vaak voorkomende symptomen zoals diarree, hoofdpijn, misselijkheid, braken, vergrote lever en milt. Neurologische symptomen komen voor bij ongeveer 12% van de patiënten en gekenmerkt door de ontwikkeling van encefalitis of meningitis aseptische.

De acute fase van HIV-infectie duurt van enkele dagen tot 2 maanden en blijft vaak niet herkend vanwege de gelijkenis van de manifestaties ervan met de symptomen van influenza en andere veel voorkomende infecties. Bovendien is het bij sommige patiënten asymptomatisch. Microbiologisch Deze periode wordt gekarakteriseerd door een geleidelijke verhoging van de virale lading in het bloed, perifere weefsels en vloeistoffen uitgescheiden dan, volgens het onderzoek 10 ⁸ kopieën / ml. Epidemiologisch, bij de primaire HIV-infectie gevaarlijk in verband met de zeer besmettelijke lichaamsvloeistoffen (bloed, sperma, speeksel, slijm ontlading) en vanwege het gebrek aan bewustzijn van besmetting carrier, blijft een "hoog risico" leven te leiden. Bepaling van HIV RNA door polymerase kettingreactie gebruikt voor de diagnose van HIV-antilichamen in deze periode bevestigen kan niet worden gedetecteerd, ze verschijnen na 1 maand na infectie bij 90-95% van de geïnfecteerde, in 6 maanden y overblijvende 5-9%, en later - 0,5-1%.

De volgende periode van HIV-infectie wordt gekenmerkt door de persistentie van het virus in het lichaam als gevolg van integratie in het genoom van de getroffen cellen. Hierover. Ontwikkelingsstadium van virus-specifieke immuniteit komt voornamelijk door CD8 + cytotoxische lymfocyten vergezeld van 100-1000 voudige verlaging van RNA-gehalte van het virus in circulatie naar het evenwichtspunt en pazresheniem acute virale symptomen bij de patiënt tot zes maanden. Veel vaker na acute infectie begint het stadium van persisterende gegeneraliseerde lymfadenopathie (PGL) en in uitzonderlijke gevallen gaat de ziekte onmiddellijk over naar het stadium van AIDS.

PGL wordt gekenmerkt door een toename van de lymfeklieren en twee of meer groepen tot 1 cm of meer bij volwassenen en tot 0,5 cm bij kinderen (met uitzondering van inguinale lymfeklieren bij volwassenen) die ten minste 3 maanden aanhouden. De meest voorkomende zijn cervicale, occipitale, axillaire lymfeklieren.

Klinisch gezien zijn er twee varianten van het natuurlijk beloop van HIV-infectie: typisch progressief en langdurig niet-progressief. In de eerste groep, in het natuurlijke verloop van de ziekte, wordt een progressieve afname van T-cellen waargenomen, die op zijn beurt de ontwikkeling van de antivirale respons verstoort.

De tweede groep wordt onofficieel toegeschreven aan met HIV geïnfecteerde personen die ten minste 8 jaar geleden zijn geïnfecteerd, maar die een CD4-telling hebben van meer dan 500 / cm3 en die geen antiretrovirale therapie ontvangen. Een onderscheidend kenmerk van de cytologie van deze groep patiënten is de aanwezigheid van proliferatieve responsen van HIV-specifieke T-helpers.

Recente studies respons op primaire infectie toonde dat de behandeling in een vroeg stadium na seroconversie tot een 10-20-voudige toename van het aantal sterk geactiveerde en prolifererende van CD38 + Ki-67 + -cellen CD4T cellen die de chemokine receptor CCR5. Deze cellen scheiden ook actief interferon-gamma af in reactie op HIV-stimulering door antigenen. Laat begin van de therapie bij HIV slaagt verwaarloosbare populatiegegevens voorlopercellen, wat leidt tot een scherpe daling van de antivirale respons en de onmogelijkheid om de regeneratie.

Een aantal studies hebben ook de aanwezigheid van een populatie van mensen beschreven die niet vatbaar zijn voor HIV-infectie, ondanks constant contact met het virus. Genetische tests hebben aangetoond dat er 9 genen zijn die mogelijk geassocieerd zijn met HIV-resistentie. Onder hen waren er 4 geassocieerd met de functie van T-cellen, waaronder het gen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Studies van het allel CCR5d32 dat een deletie van nucleotiden in de belangrijkste HIV-receptor bevat, hebben een afname van de gevoeligheid voor het virus aangetoond, leidend tot een langzamere progressie en derhalve de vorming van succesvolle T-cel-immuniteit tegen het virus.

Na deze stappen kan de duur van die variëren 2-3 tot 10-15 jaar, begint symptomatische chronische fase van HIV-infectie, die wordt gekenmerkt door een verscheidenheid van virale infecties, bacteriële, fungale oorsprong, die nog vrij gunstig op en bijgesneden gebruikelijke therapeutische middelen. Er zijn herhaalde ziekten van de bovenste luchtwegen - otitis media, sinusitis, tracheobronchitis; oppervlakkige huidbeschadigingen - gelokaliseerde mucocutane vorm van recidiverende herpes simplex, herpes zoster, recidiverende candidiase van de slijmvliezen, ringworm, seborrhea.

Dan worden deze veranderingen dieper, reageren niet op standaard behandelmethoden, krijgen een langdurig karakter. Patiënten verliezen gewicht, koorts, nachtelijk zweten, diarree.

Tegen de achtergrond van toenemende immunosuppressie ontwikkelen zich ernstige progressieve ziekten die niet voorkomen bij een persoon met een normaal functionerend immuunsysteem. Deze ziekte wordt door de WHO gedefinieerd als AIDS-indicator of opportunistische infecties.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],