Pathogenese van HIV-infectie / AIDS

Elk type virus tast een bepaald celtype aan. Het vermogen van een virus om een cel binnen te dringen, wordt bepaald door de aanwezigheid van een receptor voor een bepaald virus op de doelcel, en door het vermogen van het virusgenoom om te integreren in het celgenoom. Het is bekend dat een cel receptoren voor verschillende virustypen kan hebben, en receptoren voor een bepaald virus kunnen zich op cellen van verschillende typen bevinden.

De receptor voor hiv is het differentiatie-antigeen CD4, evenals niet-specifieke componenten die niet afhankelijk zijn van de aanwezigheid van CD4. CD4 is een glycoproteïne met een molecuulgewicht van 55.000, vergelijkbaar in structuur met bepaalde delen van immunoglobulinen. Het gp 120-viruseiwit heeft een vergelijkbare structuur, wat het vermogen van hiv om de cel binnen te dringen bepaalt. De mate van schade aan cellen met CD4-receptoren hangt af van de dichtheid van deze receptoren op het celmembraan. Hun dichtheid is het hoogst in de T-helper-subpopulatie van lymfocyten, wat de pathogenese van de ziekte bepaalt. Naast de belangrijkste receptor voor hiv-1 - CD4 - zijn er een aantal coreceptoren, met name chemokine-receptoren, nodig voor hiv om de cel binnen te dringen. Ongeveer 40 vergelijkbare eiwitten zijn bij mensen geïsoleerd, deze worden onderverdeeld in alfa- en bèta-chemokines. In 1995 isoleerde Gallo's laboratorium een chemokine uit CD8-lymfocyten en twee eiwitten uit macrofagen. In 1996 ontdekte Berger een coreceptor voor hiv, genaamd CXCR4. In 1996 werd een andere coreceptor voor hiv-1, CCR5, ontdekt. Hieruit bleek dat mensen die langdurig contact hebben gehad met hiv-geïnfecteerden en niet besmet raken, mutaties in de CCR5-receptor hebben.

Het menselijk lichaam bevat een aantal immuuncompetente, somatische en andere cellen die receptoren voor HIV hebben.

De hiv-envelop bevat humane histocompatibiliteitseiwitten van de eerste en tweede klasse, waardoor de penetratie van het virus in het lichaam geen afstotingsreactie veroorzaakt. Met behulp van glycoproteïne gр120 hecht het virus zich aan het oppervlak van de doelcel, en glycoproteïne gр41 zorgt voor de fusie van de virale envelop met het membraan van de doelcel. Dubbelstrengs RNA van het virus dringt de cel binnen, waar het enzym reverse transcriptase enkelstrengs proviraal DNA synthetiseert. Vervolgens wordt dubbelstrengs DNA gevormd, dat met behulp van integrase in het cel-DNA wordt ingebracht. Viraal DNA vormt een matrix waaruit RNA wordt gekopieerd en zo een nieuw viraal deeltje wordt gevormd.

HIV-infectieuze cyclus

HIV-penetratie vindt meestal plaats via de slijmvliezen van het urogenitale stelsel. Het virus dringt door tot CD4-producerende interstitiële dendritische cellen in het cervix-vaginale epitheel, en tot in de lymfeklieren van de faryngeale lymfoïde ring bij orale seks.

Soorten cellen die door HIV worden aangetast

Tchp-cellen	Weefsels en organen
T-lymfocyten, macrofagen	Bloed
Lagerhans-cellen	Leer
Folliculaire dermale cellen	Lymfeklieren
Alveolaire macrofagen	Longen
Epitheelcellen	Dikke darm, nieren
Cervicale cellen	Baarmoederhals
Oligodendrogliacellen	Brein

De klinische manifestaties van een primaire hiv-infectie worden echter voornamelijk veroorzaakt door de subpopulatie van het virus die macrofagen binnendringt. HIV-tropisme ten opzichte van macrofagen wordt bepaald door de interactie van gр120 met het CCR5-molecuul in het complex van chemokinereceptoren van macrofagen. Deze subpopulatie van het virus wordt daarom R5 genoemd, in tegenstelling tot X4, dat interageert met CXCR4-receptoren van T-lymfocyten. HIV-geïnfecteerde cellen fuseren met CD4+-T-cellen, wat leidt tot verspreiding van het virus naar regionale lymfeklieren, waar het virus na 2 dagen wordt gedetecteerd, en via de systemische circulatie naar organen op afstand (hersenen, milt en lymfeklieren) binnen 3 dagen na infectie.

Het darmslijmvlies is ook een mogelijke toegangspoort voor infecties, zoals blijkt uit een aantal onderzoeken waarin de vernietiging van CD4-cellen in het darmslijmvlies werd aangetoond. Hierdoor gingen T-cellen in het maag-darmkanaal onevenredig veel eerder verloren dan in het perifere bloed.

Viremie in diermodellen met intravaginale toediening van het virus werd waargenomen tussen 5 en 30 dagen na infectie, met een piek tijdens seroconversie. Recente studies met RT-PCR, gevoelig voor 4 kopieën/ml, toonden aan dat de periode van snelle toename van de virale lading in 23 van de 69 gevallen werd voorafgegaan door 9-25 dagen circulatie van een lage dosis (<100 kopieën/ml) virus.

Immunopathogenetisch manifesteert een hiv-infectie zich voornamelijk door een tekort aan T- en B-links van het immuunsysteem. Polyklonale activering van B-lymfocyten leidt enerzijds tot hypergammaglobulinemie en anderzijds tot een verzwakking van hun vermogen om virusneutraliserende antilichamen te produceren. Het aantal circulerende immuuncomplexen neemt toe, er ontstaan antilichamen tegen lymfocyten, waardoor het aantal CD4+ T-lymfocyten verder afneemt. Er treden auto-immuunprocessen op.

De totale serumimmunoglobulinenconcentratie neemt toe, maar er is sprake van een disproportioneel verschil in de concentraties van immunoglobulinesubklassen. Zo neemt het gehalte aan IgG1 en IgG3 bij patiënten toe en neemt de concentratie van IgG2 en IgG4 significant af. Blijkbaar gaat een daling van de IgG2-concentratie gepaard met een hoge vatbaarheid van patiënten voor stafylokokken, pneumokokken en Haemophilus influenzae.

De schade aan het immuunsysteem bij een hiv-infectie is dus systemisch en manifesteert zich door een sterke onderdrukking van de T- en B-links van de cellulaire immuniteit. Tijdens de ontwikkeling van een hiv-infectie treden er regelmatig veranderingen op in de directe en vertraagde overgevoeligheid, humorale immuniteit en niet-specifieke afweerfactoren, en de functionele activiteit van lymfocyten en monocyten/macrofagen.

Het niveau van serumimmunoglobulinen, circulerende immuuncomplexen en producten van cellulair receptorkatabolisme neemt toe en er treden karakteristieke veranderingen op in de nucleïnezuren van immuuncompetente cellen en in de activiteit van enzymen van de belangrijkste metabolische cycli in hen.

Bij patiënten met een tekort aan CD4+-lymfocyten neemt de functionele insufficiëntie van CD8+-lymfocyten, NK-cellen en neutrofielen toe in de dynamiek van de ziekte. De verstoring van de immuunstatus manifesteert zich klinisch in infectieuze, allergische, auto-immuun- en lymfoproliferatieve syndromen. Dit alles bepaalt het klinische beeld van de hiv-infectie als geheel.

In de beginfase van de ziekte produceert het lichaam virusneutraliserende antilichamen die vrij circulerende virussen onderdrukken, maar niet inwerken op virussen die zich in cellen bevinden (provirussen). Na verloop van tijd (meestal na 5-6 jaar) raakt het beschermende vermogen van het immuunsysteem uitgeput en hoopt het virus zich op in het bloed.

De cytopathische werking van HIV leidt tot schade aan de bloedcellen, het zenuwstelsel, het cardiovasculaire, bewegingsapparaat, het endocriene systeem en andere systemen, wat leidt tot het ontstaan van multiorgaanfalen, dat wordt gekenmerkt door het ontstaan van klinische verschijnselen en een gestage progressie van de HIV-infectie.

De vatbaarheid voor hiv bij mensen is universeel en wordt bepaald door het geno- en fenotypische polymorfisme van individuen, wat zich kan uiten in het beperken van de kans op hiv-infectie en in het versnellen of vertragen van de ontwikkeling van klinische symptomen van infectie. Er zijn interraciale verschillen vastgesteld in de dynamiek van infectie en de progressie van hiv-infectie. Vertegenwoordigers van het negroïde ras zijn het meest vatbaar voor hiv, Europeanen zijn minder vatbaar en Mongoloïden zijn het minst vatbaar.

De incubatietijd van een hiv-infectie duurt 2 weken tot 6 maanden of langer, waarna in 50-70% van de gevallen de primaire klinische manifestaties zich manifesteren in de vorm van een algemeen viraal syndroom: koorts (96%), lymfadenopathie (74%), erythemateuze-maculopapulaire uitslag in het gezicht, de romp, de ledematen (70%), myalgie of artralgie (54%). Andere symptomen zoals diarree, hoofdpijn, misselijkheid, braken, lever- en miltvergroting komen minder vaak voor. Neurologische symptomen komen voor bij ongeveer 12% van de patiënten en worden gekenmerkt door de ontwikkeling van meningo-encefalitis of aseptische meningitis.

De acute fase van een hiv-infectie duurt enkele dagen tot twee maanden en wordt vaak niet herkend vanwege de gelijkenis van de symptomen met die van griep en andere veelvoorkomende infecties. Bovendien verloopt de infectie bij sommige patiënten asymptomatisch. Microbiologisch gezien wordt deze periode gekenmerkt door een progressieve toename van de virale lading in het bloed, de perifere weefsels en de uitgescheiden vloeistoffen, die volgens onderzoek meer dan 108 kopieën/ml bedraagt ^. Epidemiologisch gezien is de periode van een primaire hiv-infectie gevaarlijk, zowel vanwege de hoge besmettelijkheid van de lichaamsvloeistoffen (bloed, sperma, speeksel, slijmafscheidingen) als vanwege het gebrek aan informatie over de drager van de infectie, die een risicovolle levensstijl blijft leiden. Bepaling van hiv-RNA met behulp van de polymerasekettingreactiemethode maakt het mogelijk de diagnose te bevestigen. Antilichamen tegen hiv worden in deze periode mogelijk niet gedetecteerd; Bij 90-95% van de geïnfecteerde personen manifesteren ze zich 1 maand na infectie, bij de overige 5-9% na 6 maanden en bij 0,5-1% pas later.

De volgende fase van een hiv-infectie wordt gekenmerkt door persistentie van het virus in het lichaam door integratie in het genoom van de aangetaste cellen. In dit stadium ontwikkelt het virusspecifieke immuniteit zich voornamelijk dankzij CD8+ cytotoxische lymfocyten en gaat gepaard met een 100-1000-voudige afname van het circulerende virale RNA tot een evenwichtspunt en het verdwijnen van acute virale symptomen bij de patiënt tot 6 maanden na de infectie. Veel minder vaak treedt na een acute infectie het stadium van persistente gegeneraliseerde lymfadenopathie (PGL) op en in uitzonderlijke gevallen ontwikkelt de ziekte zich direct tot het aidsstadium.

PGL wordt gekenmerkt door een vergroting van de lymfeklieren in twee of meer groepen tot maximaal 1 cm of meer bij volwassenen en tot maximaal 0,5 cm bij kinderen (met uitzondering van de inguinale lymfeklieren bij volwassenen), die ten minste 3 maanden aanhoudt. De cervicale, occipitale en axillaire lymfeklieren zijn het vaakst vergroot.

Klinisch gezien worden er twee varianten van het natuurlijke beloop van een hiv-infectie onderscheiden: typisch progressief en langdurig niet-progressief. In de eerste groep wordt bij het natuurlijke beloop van de ziekte een progressieve afname van T-cellen waargenomen, wat op zijn beurt de ontwikkeling van de antivirale respons verstoort.

De tweede groep omvat onofficieel hiv-geïnfecteerden die minstens 8 jaar geleden geïnfecteerd zijn, maar een CD4-aantal van meer dan 500/cm3 hebben en geen antiretrovirale therapie krijgen. Een kenmerkend kenmerk van de cytologie van deze groep patiënten is de aanwezigheid van proliferatieve reacties van hiv-specifieke T-helpers.

Recente studies naar de respons op primaire infectie hebben aangetoond dat vroege therapie na seroconversie resulteert in een 10-20-voudige toename van het aantal sterk geactiveerde CD38+ en prolifererende Ki-67+ CD4T-cellen die de chemokinereceptor CCR5 tot expressie brengen. Deze cellen scheiden ook actief interferon-gamma uit als reactie op stimulatie door hiv-antigenen. Wanneer de therapie laat wordt gestart, slaagt hiv erin de populatie van voorlopercellen van deze cellen te vernietigen, wat leidt tot een scherpe afname van de antivirale respons en het onvermogen om deze te herstellen.

Een aantal studies heeft ook de aanwezigheid van een populatie mensen beschreven die resistent zijn tegen hiv, ondanks constante blootstelling aan het virus. Genetische tests hebben aangetoond dat er 9 genen zijn die mogelijk verband houden met hiv-resistentie. Daarvan waren er 4 geassocieerd met de functie van T-cellen, waaronder het CCR2-gen, CCR5, MIP1A en IL-2. Studies met het CCR5d32-allel, dat een nucleotidedeletie bevat in de belangrijkste hiv-receptor, hebben een afname van de gevoeligheid voor het virus aangetoond, wat leidt tot een tragere progressie en daarmee de vorming van succesvolle T-celimmuniteit tegen het virus.

Na deze stadia, waarvan de totale duur kan variëren van 2-3 tot 10-15 jaar, begint de symptomatische chronische fase van de hiv-infectie, die wordt gekenmerkt door diverse infecties van virale, bacteriële en schimmelachtige oorsprong, die nog steeds vrij gunstig zijn en kunnen worden verlicht met conventionele therapeutische middelen. Terugkerende aandoeningen van de bovenste luchtwegen komen voor: otitis, sinusitis, tracheobronchitis; oppervlakkige huidletsels: gelokaliseerde mucocutane vorm van recidiverende herpes simplex, recidiverende herpes zoster, candidiasis van de slijmvliezen, dermatomycose, seborroe.

Deze veranderingen worden vervolgens ernstiger, reageren niet op standaardbehandelingen en houden lang aan. Patiënten verliezen gewicht, krijgen koorts, nachtelijk zweten en diarree.

Tegen de achtergrond van toenemende immunosuppressie ontwikkelen zich ernstige, progressieve ziekten die niet voorkomen bij mensen met een normaal functionerend immuunsysteem. De WHO definieert deze ziekten als aids-indicerende of opportunistische infecties.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]