Pathogenese van interstitiële nefritis

De diversiteit aan etiologische factoren maakt de pathogenese van tubulo-interstitiële nefritis onduidelijk.

De ontwikkeling van postinfectieuze tubulo-interstitiële nefritis wordt geassocieerd met de werking van toxines van micro-organismen en hun antigenen op het endotheel van interstitiële capillairen en de basale membraan van de tubuli. Dit leidt tot directe celschade, verhoogde capillaire permeabiliteit en de inclusie van niet-specifieke ontstekingsfactoren. Naast directe toxische effecten ontstaat er immunologisch gemedieerde schade aan het endotheel en de tubuli.

Chemicaliën, zouten van zware metalen en medicijnen kunnen, wanneer ze door de nieren worden uitgescheiden, ook een direct schadelijk effect hebben op het tubulaire epitheel. De ontwikkeling van immuunreacties, waarbij medicijnen als allergenen of haptenen fungeren, zal echter van primair belang zijn voor het ontstaan en in stand houden van ontstekingen, met name bij geneesmiddelgeïnduceerde tubulo-interstitiële nefritis.

Bij primaire en secundaire dysmetabole nefropathieën, met name bij stoornissen in de purine- en oxaalzuurstofwisseling, hopen kristallen zich op in de cellen van de tubuli en het interstitium. Deze kristallen worden beschadigd door de directe mechanische werking van zouten, activering van fagocytose en afgifte van ontstekingsmediatoren door macrofagen en neutrofielen. Vervolgens ontwikkelt zich cellulaire sensibilisatie voor antigenen van de borstelzoom van het tubulaire epitheel en het interstitium, alsook voor antigenen van de glomerulaire basaalmembraan.

De ontwikkeling van tubulo-interstitiële nefritis bij dysembryogenese van nierweefsel gaat gepaard met onrijpheid en verstoring van de structuur van de tubuli, hemodynamische verstoringen, mogelijke verstoring van de specificiteit van de structurele eiwitten van de tubulaire cellen en hun basaalmembraan enerzijds en gedeeltelijke immuunverstoringen anderzijds.

Ernstige verstoringen van de bloed- en lymfecirculatie, die zich zowel acuut (shock, collaps, DIC-syndroom, enz.) als chronisch (met verschillende ontwikkelingsafwijkingen) ontwikkelen, verstoringen van de urodynamica zullen bijdragen aan de ontwikkeling van hypoxische dystrofie en atrofie van de tubulaire cellen en het vasculair endotheel, activering van macrofagen en fibroblasten, wat leidt tot de ontwikkeling van auto-immuunprocessen.

Ondanks de diversiteit aan oorzaken die aan tubulo-interstitiële nefritis ten grondslag liggen, hangt de pathogenese ervan ongetwijfeld samen met immuunmechanismen, stoornissen in de bloedsomloop en membraanpathologische processen.

Bij de ontwikkeling van immuunreacties bij tubulo-interstitiële nefritis kunnen vier mechanismen worden onderscheiden:

1. Cytotoxisch mechanisme. Schade aan het tubulaire basaalmembraan door de invloed van verschillende factoren (infectieuze agentia, toxines, chemische verbindingen, enz.) leidt tot het vrijkomen van autoantigenen, hun opname in het bloed en de daaropvolgende productie van autoantilichamen (auto-immuunmechanisme). Daarnaast kunnen verschillende geneesmiddelen, toxines en andere chemische verbindingen als haptenen fungeren en, door zich te binden aan het tubulaire basaalmembraan, er nieuwe antigene eigenschappen aan geven, wat leidt tot de productie en afzetting van antilichamen (immunologisch gemedieerde cytotoxiciteit). Daarnaast is de vorming van antilichamen tegen kruisantigenen van micro-organismen en het tubulaire basaalmembraan mogelijk. De gevormde antilichamen (IgG) worden lineair afgezet langs het tubulaire basaalmembraan en in het interstitium, wat leidt tot activering van het complementsysteem en celschade, met de ontwikkeling van cellulaire infiltratie en interstitieel oedeem.
2. Mechanisme van het immuuncomplex. Immuuncomplexen kunnen zich zowel in de bloedsomloop als in situ vormen. In dit geval bevatten circulerende immuuncomplexen vaak extrarenale antigenen (bijv. microbiële), en worden immuuncomplexen in situ vaak gevormd met de deelname van tubulaire antigenen. Dienovereenkomstig kunnen immuuncomplexen zich niet alleen langs de tubulaire basaalmembraan afzetten, maar ook perivasculair en in het interstitium. De afzetting van immuuncomplexen leidt tot activering van het complementsysteem, cellulaire vernietiging van tubuli en vasculair endotheel, lymfohistiocytaire infiltratie, veranderingen in de tubulaire basaalmembraan en de ontwikkeling van fibrose.
3. Reaginisch mechanisme. De ontwikkeling van ontsteking met dit mechanisme wordt veroorzaakt door een verhoogde productie van IgE als gevolg van atopie. In dit geval fungeert de nier als een "shockorgaan". In de regel treden bij dit mechanisme ook andere manifestaties van atopie op (huiduitslag, eosinofilie). Interstitiële infiltratie ontstaat voornamelijk door eosinofielen.
4. Cellulair mechanisme. Dit mechanisme is gebaseerd op de accumulatie van een pool van T-lymfocyten-killerstoffen die gevoelig zijn voor antigenen in de tubuli, hun infiltratie in het interstitium en de ontwikkeling van een vertraagde overgevoeligheidsreactie. Vaak wordt een schending van de T-helper/T-suppressor-ratio vastgesteld.

Stoffen die de ontwikkeling van allergische (IgE-gemedieerde) tubulo-interstitiële nefritis veroorzaken

Semi-synthetische penicillines Sulfonamiden Rifampicine Diuretica (vooral thiaziden, furosemide) Allopurinol

Azathioprine Antipyrine Anticonvulsiva (vooral fenytoïne) Goud Fenylbutazon

Immuunontsteking leidt tot verhoogde vasculaire permeabiliteit, bloedstasis en de ontwikkeling van interstitieel oedeem, wat leidt tot compressie van de niertubuli en -vaten. Als gevolg hiervan neemt de intratubulaire druk toe en verergeren de hemodynamische stoornissen. Bij ernstige hemodynamische stoornissen neemt de glomerulaire filtratiesnelheid af en stijgt de creatinine- en ureumspiegel in het bloed. Compressie van de tubuli en hemodynamische stoornissen leiden tot epitheliale dystrofie en disfunctie van de tubuli, voornamelijk tot verminderde waterresorptie met de ontwikkeling van polyurie en hyposthenurie, en later tot elektrolytstoornissen, tubulaire acidose, enz. Bij ernstige ischemie kan papillaire necrose met massale hematurie ontstaan.

Morfologisch gezien wordt acute tubulo-interstitiële nefritis gekenmerkt door de meest uitgesproken tekenen van exsudatieve ontsteking: interstitieel oedeem, focale of diffuse lymfohistiocytaire, plasmacytaire of eosinofiele infiltratie. Het cellulaire infiltraat, aanvankelijk perivasculair gelokaliseerd, dringt door tot in de intertubulaire ruimten en vernietigt nefrocyten. Naast necrose worden tekenen van tubulaire dystrofie waargenomen: afvlakking van het epitheel tot en met volledige atrofie, verdikking, soms dubbelcontourige basaalmembraan, rupturen van de basaalmembraan. Glomeruli bij acute tubulo-interstitiële nefritis zijn meestal intact.

Bij chronische tubulo-interstitiële nefritis wordt het morfologische beeld gedomineerd door tekenen van bindweefselproliferatie tegen een achtergrond van tubulaire atrofie met de ontwikkeling van peritubulaire fibrose en verdikking van de basale tubulimembranen, perivasculaire sclerose, sclerose van de nierpapillen en hyalinisatie van de glomeruli. Het cellulaire infiltraat bestaat voornamelijk uit geactiveerde lymfocyten en macrofagen.

Dynamiek van morfologische veranderingen bij interstitiële nefritis

Dagen van ziekte	Morfologische veranderingen
Dag 1	Interstitieel oedeem, cellulaire infiltraten met plasmacellen en eosinofielen die immuuncomplexen die IgE bevatten fagocyteren
Dag 2	Infiltraten met grote mononucleaire cellen en eosinofielen bevinden zich rond de tubuli van de corticale zone. De epitheelcellen van de tubuli bevatten veel vacuolen.
Dag 5	Toenemend oedeem en uitbreiding van infiltraten naar het interstitium. Aanzienlijke dystrofische veranderingen in de tubuli, vooral in het distale deel.
Dag 10	De maximale morfologische veranderingen worden waargenomen op dag 10. Cellulaire infiltraten zijn overvloedig aanwezig, niet alleen in het interstitium, maar ook in de cortex. Er zijn leukocyten in de glomeruli. De tubuli zijn verwijd, met eiwitinsluitsels en oxalaatkristallen. Het basaalmembraan heeft onduidelijke contouren en is beschadigd.
Dagen 11-120	Omkering van morfologische veranderingen

Bij immunofluorescentieonderzoek worden lineaire (antilichaam) of granulaire (immunocomplex) afzettingen van immunoglobulinen (IgG, IgE, bij acute tubulo-interstitiële nefritis - IgM) en de C3-component van complement op het basaalmembraan van de tubuli zichtbaar.

De verschijnselen van instabiliteit van celmembranen en activering van lipideperoxidatieprocessen van cytomembranen komen in verschillende mate tot uiting bij tubulo-interstitiële nefritis van welke oorsprong dan ook. Ze verkrijgen echter de grootste betekenis bij tubulo-interstitiële nefritis die is ontstaan als gevolg van stofwisselingsstoornissen. In de meeste gevallen is de primaire instabiliteit van de tubulaire epitheelmembranen een van de oorzaken van kristalurie. Door genetische aanleg of toxische en hypoxische effecten worden lipideperoxidatieprocessen verstoord door de vorming van vrije radicalen, toxische vormen van zuurstof, wat leidt tot de accumulatie van secundaire toxische producten van lipideperoxidatie, met name malonzuurdialdehyde. Parallel aan de activering van lipideperoxidatieprocessen bij tubulo-interstitiële nefritis wordt een afname van de activiteit van enzymen van het antioxidante afweersysteem waargenomen, waaronder superoxidedismutase, waarvan de activiteit kan verviervoudigen. Het actieve verloop van reacties van vrije radicalen op celmembranen onder omstandigheden van verminderde antioxidante bescherming leidt tot tubulaire membraanopathie, celvernietiging en secundaire kristalurie.

De betrokkenheid van tubulo-interstitieel weefsel bij het pathologische proces bij andere nefropathieën vereist speciale aandacht, met name de tubulo-interstitiële component (TIC) bij glomerulonefritis. Onderzoek van vele auteurs toont aan dat de prognose van glomerulonefritis (functiestoornissen van de nieren, resistentie tegen pathogenetische therapie) sterker afhangt van interstitiële fibrose dan van de ernst van de morfologische veranderingen in de glomeruli.

De mechanismen van de betrokkenheid van het tubulo-interstitiële apparaat bij het pathologische proces van primaire glomerulonefritis omvatten: verminderde bloedtoevoer naar de tubuli en het stroma; migratie van ontstekingscellen en het binnendringen van ontstekingsmediatoren. Schade aan het tubulaire epitheel kan het gevolg zijn van een immunologisch proces. De tubulo-interstitiële component is mogelijk bij alle morfologische vormen van glomerulonefritis. Afhankelijk van lokalisatie en prevalentie kunnen drie typen van dergelijke veranderingen worden onderscheiden: veranderingen in het tubulaire epitheel (tubulaire dystrofie), die bij alle patiënten voorkomen; veranderingen in het tubulaire epitheel in combinatie met focale veranderingen in het interstitium; veranderingen in het tubulaire epitheel in combinatie met diffuse veranderingen in het stroma. Veranderingen in het interstitium treden niet op zonder veranderingen in het tubulaire apparaat. De bovenstaande veranderingen worden weergegeven door twee typen:

1. cellulaire infiltratie met stroma-oedeem;
2. cellulaire infiltratie met sclerose.

Meestal gaan ontstekingsinfiltratie en sclerose samen. De aard van tubulo-interstitiële veranderingen in de ontwikkeling van verschillende morfologische vormen van glomerulonefritis wordt dus gekenmerkt door tubulaire dystrofie; focale en diffuse veranderingen in het tubulo-interstitium.

In de eerste stadia van de ontwikkeling van tubulo-interstitiële nefritis bij verschillende vormen van glomerulonefritis worden dergelijke veranderingen niet specifiek opgemerkt. Naarmate de ernst van de glomerulopathie toeneemt, neemt de tubulo-interstitiële schade echter toe. Tubulo-interstitiële nefritis in de vorm van diffuse veranderingen is het meest uitgesproken bij patiënten met membraneuze glomerulonefritis, mesangioproliferatieve glomerulonefritis (MPGN), mesangiocapillaire glomerulonefritis (MCGN), focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) en de fibroplastische variant van glomerulonefritis.

Bij glomerulonefritis met tubulo-interstitiële nefritis worden selectieve stoornissen van de tubulaire functie of een gecombineerde afname van de tubulaire functie en glomerulaire filtratie vastgesteld. Naarmate tubulo-interstitiële nefritis zich verspreidt, neemt de osmotische concentratiefunctie af en nemen enzymurie en de secretie van fibronectine in de urine toe.

Niersclerose wordt bepaald door accumulatie van fibronectine en collageen type 1 en 3 in het interstitium van de nieren. Naast weefselfibronectine is deelname van plasmafibronectine aan niersclerose niet uitgesloten. Bovendien produceren mesangiale cellen van de glomeruli interstitieel collageen type 3 bij progressieve vormen van glomerulonefritis. In een gezonde nier worden collageen type 1 en 3 alleen in het interstitium aangetroffen, terwijl het bij sommige patiënten met MsPGN en MCHN met TIC ook in het mesangium wordt aangetroffen. Diffuse afzetting van interstitieel collageen type 1 en 3 in het interstitium rond de glomerulus, het glomerulaire kapsel en het mesangium leidt tot progressie van de sclerose.

Bij de overgrote meerderheid van de patiënten overtreft het aantal suppressor-cytotoxische lymfocyten (CD8+) het aantal helper-inducerende lymfocyten (CD4+). De ontwikkeling van TIC bij GN wordt voornamelijk bepaald door cellulaire immuunreacties, wat wordt bevestigd door de aanwezigheid van T-lymfocyten in het interstitium van de nieren.

TIC van wisselende ernst komt dus voor bij alle morfologische typen glomerulonefritis en heeft een aanzienlijke invloed op de prognose van glomerulonefritis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]