Pathogenese van longontsteking

De ontwikkeling van in de gemeenschap of in het ziekenhuis opgelopen pneumonie vindt plaats als gevolg van de implementatie van verschillende pathogene mechanismen, waarvan de belangrijkste zijn:

• verstoring van het complexe, meerfasige systeem ter bescherming van de ademhalingsorganen tegen het binnendringen van micro-organismen in de ademhalingsdelen van de longen;
• ontwikkelingsmechanismen van lokale ontsteking van longweefsel;
• vorming van systemische manifestaties van de ziekte;
• vorming van complicaties.

In elk specifiek geval worden de kenmerken van de pathogenese en het klinische beloop van pneumonie bepaald door de eigenschappen van de ziekteverwekker en de toestand van verschillende systemen van het macro-organisme dat bij de ontsteking betrokken is.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Paden waarlangs micro-organismen de ademhalingsdelen van de longen binnendringen

Er zijn drie belangrijke manieren waarop micro-organismen de luchtwegen van de longen binnendringen:

De bronchogene route is de meest voorkomende infectieroute van het longweefsel. In de meeste gevallen vindt bronchogene verspreiding van micro-organismen plaats als gevolg van microaspiratie van de inhoud van de orofarynx. Het is bekend dat de microflora van de orofarynx bij een gezond persoon bestaat uit een groot aantal aerobe en anaerobe bacteriën. Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobe bacteriën en zelfs gramnegatieve Escherichia coli, de bacillus van Friedlander en Proteus komen hier voor.

Microaspiratie van de orofaryngeale inhoud komt vaker voor bij gezonde mensen, bijvoorbeeld tijdens de slaap. Normaal gesproken blijven de luchtwegen distaal van de stembanden (larynx) echter altijd steriel of bevatten ze een kleine hoeveelheid bacteriële flora. Dit is het gevolg van de normale werking van het afweersysteem (mucociliaire klaring, hoestreflex, humorale en cellulaire afweersystemen).

Onder invloed van deze mechanismen wordt de orofaryngeale secretie effectief verwijderd en vindt er geen kolonisatie van micro-organismen in de onderste luchtwegen plaats.

Massalere aspiratie in de onderste luchtwegen treedt op wanneer de zelfreinigende mechanismen verstoord zijn. Dit wordt vaker waargenomen bij oudere patiënten, bij personen met een verminderd bewustzijn, waaronder personen in een staat van alcoholvergiftiging, bij een overdosis slaappillen of drugs, bij metabole dyscirculatoire encefalopathie, convulsiesyndroom, enz. In deze gevallen wordt vaak onderdrukking van de hoestreflex en de reflex die een reflexspasme van de glottis veroorzaakt waargenomen (J.V. Hirschman).

De kans op dysfagie en aspiratie van orofaryngeale inhoud neemt aanzienlijk toe bij patiënten met gastro-intestinale ziekten - achalasie van de slokdarm, gastro-oesofageale reflux, diafragmabreuk, verminderde tonus van de slokdarm en maag met hypo- en achloorhydrie.

Slikproblemen en een grote kans op aspiratie worden ook waargenomen bij patiënten met systemische bindweefselziekten: polymyositis, systemische sclerodermie, gemengde bindweefselziekte (Sharp-syndroom), enz.

Een van de belangrijkste mechanismen voor het ontstaan van nosocomiale pneumonie is het gebruik van een endotracheale tube bij patiënten die kunstmatige longbeademing (ALV) ondergaan. Het moment van intubatie zelf wordt gekenmerkt door het hoogste risico op aspiratie en is het belangrijkste pathogene mechanisme voor het ontstaan van in het ziekenhuis opgelopen beademingspneumonie in de eerste 48 uur na ALV. De endotracheale tube zelf, die de sluiting van de glottis verhindert, draagt echter bij aan het ontstaan van microaspiratie. Bij het draaien van het hoofd en het lichaam treden onvermijdelijk bewegingen van de endotracheale tube op, die bijdragen aan de penetratie van secreet in de distale delen van de luchtwegen en de verspreiding van longweefsel (RG Wunderink).

Een belangrijk mechanisme van kolonisatie van de luchtwegen door micro-organismen is de verstoring van het mucociliaire transport, dat optreedt onder invloed van roken, alcohol, virale luchtweginfecties, blootstelling aan koude of warme lucht, maar ook bij patiënten met chronische bronchitis en bij ouderen.

Er moet rekening mee worden gehouden dat pneumokokken, Haemophilus influenzae en andere micro-organismen die de distale delen van de luchtwegen koloniseren, na hechting aan het oppervlak van epitheelcellen, zelf factoren kunnen produceren die het trilhaarepitheel beschadigen en hun beweging verder vertragen. Bij patiënten met chronische bronchitis is het slijmvlies van de luchtpijp en de bronchiën altijd gekoloniseerd met micro-organismen, voornamelijk pneumokokken en Haemophilus influenzae.

Een belangrijke factor bij de kolonisatie van de luchtwegen is de disfunctie van lymfocyten, macrofagen en neutrofielen, evenals de humorale afweer, met name de productie van IgA. Deze aandoeningen kunnen ook verergeren door onderkoeling, roken, virale luchtweginfecties, hypoxie, bloedarmoede, verhongering en diverse chronische ziekten, die leiden tot onderdrukking van de cellulaire en humorale immuniteit.

Zo creëren de afname van de drainagefunctie van de bronchiën en andere beschreven verstoringen van het zelfreinigende systeem van de luchtwegen, samen met de microaspiratie van de inhoud van de orofarynx, omstandigheden voor bronchogene bezaaiing van het respiratoire deel van de longen met pathogene en opportunistische micro-organismen.

Er moet rekening mee worden gehouden dat de samenstelling van de orofarynxmicroflora onder invloed van sommige endogene en exogene factoren aanzienlijk kan veranderen. Zo neemt bij patiënten met diabetes, alcoholisme en andere bijkomende aandoeningen het aandeel gramnegatieve micro-organismen, met name E. coli en Proteus, aanzienlijk toe. Ook de langdurige opname van de patiënt, met name op de intensive care, heeft dit effect.

De belangrijkste factoren die bijdragen aan de bronchogene penetratie van pathogene micro-organismen in de luchtwegen van de longen zijn:

1. Microaspiratie van de inhoud van de mondkeelholte, ook bij gebruik van een endotracheale tube bij patiënten die beademd worden.
2. Stoornissen in de drainagefunctie van de luchtwegen als gevolg van chronische ontstekingsprocessen in de bronchiën bij patiënten met chronische bronchitis, herhaaldelijke virale luchtweginfecties, onder invloed van roken, overmatig alcoholgebruik, ernstige onderkoeling, blootstelling aan koude of warme lucht, chemische irriterende stoffen en bij oudere en seniele personen.
3. Schade aan niet-specifieke afweermechanismen (waaronder lokale cellulaire en humorale immuniteit).
4. Veranderingen in de samenstelling van de microflora van de bovenste luchtwegen.

De luchtweginfectie van de luchtwegen in de longen houdt verband met de verspreiding van ziekteverwekkers via ingeademde lucht. Deze penetratieroute van micro-organismen in het longweefsel heeft veel gemeen met de bronchogene infectieroute, aangezien deze grotendeels afhangt van de toestand van het bronchopulmonale afweersysteem. Het fundamentele verschil is dat het niet de opportunistische microflora in het geaspireerde mondslijmvlies (pneumokokken, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokokken, anaeroben, enz.) is die via druppeltjes in de lucht de longen binnendringt, maar ziekteverwekkers die normaal gesproken niet in de mondholte worden aangetroffen (Legionella, mycoplasma, chlamydia, virussen, enz.).

De hematogene route van penetratie van micro-organismen in het longweefsel wordt belangrijk bij aanwezigheid van septische haarden op afstand en bacteriëmie. Deze infectieroute wordt waargenomen bij sepsis, infectieuze endocarditis, septische tromboflebitis van de venae pelvis, enz.

De besmettelijke route van infectie van longweefsel houdt verband met de directe verspreiding van ziekteverwekkers vanuit geïnfecteerde organen die grenzen aan de longen, bijvoorbeeld bij mediastinitis, leverabces, als gevolg van een penetrerende wond in de borstkas, etc.

Bronchogene en via de lucht verspreide routes van microflora die de luchtwegen binnendringen, zijn van het grootste belang voor de ontwikkeling van in de gemeenschap opgelopen pneumonie en gaan bijna altijd gepaard met ernstige aantasting van de barrièrefunctie van de luchtwegen. Hematogene en besmettelijke routes komen veel minder vaak voor en worden beschouwd als aanvullende routes van longinfectie en de ontwikkeling van voornamelijk ziekenhuispneumonie (nosocomiale pneumonie).

Ontwikkelingsmechanismen van lokale ontsteking van longweefsel

Ontsteking is een universele reactie van het lichaam op invloeden die de homeostase verstoren. Het doel is om de schadelijke factor (in dit geval een micro-organisme) te neutraliseren en/of het beschadigde weefselgebied te scheiden van de aangrenzende gebieden en van het hele lichaam als geheel.

Het proces van ontstekingsvorming omvat, zoals bekend, 3 fasen:

1. verandering (weefselschade);
2. microcirculatiestoornissen met exsudatie en emigratie van bloedcellen;
3. proliferatie.

Wijziging

De eerste en belangrijkste component van ontsteking is verandering (beschadiging) van het longweefsel. Primaire verandering houdt verband met de werking van micro-organismen op alveolocyten of epitheelcellen van de luchtwegen en wordt in de eerste plaats bepaald door de biologische eigenschappen van de ziekteverwekker zelf. Bacteriën die zich hechten aan het oppervlak van type II alveolocyten scheiden endotoxinen, proteasen (hyaluronidase, metalloproteïnase), waterstofperoxide en andere stoffen uit die het longweefsel beschadigen.

Massale bacteriële besmetting en schade aan het longweefsel (primaire verandering) trekt een groot aantal neutrofielen, monocyten, lymfocyten en andere cellulaire elementen naar de ontstekingszone. Deze zijn ontworpen om de ziekteverwekker te neutraliseren en schade of dood van de cel zelf te voorkomen.

De hoofdrol in dit proces wordt gespeeld door neutrofielen, die zorgen voor de fagocytose van bacteriën en hun vernietiging door de activering van hydrolasen en lipideperoxidatie. Tijdens de fagocytose van bacteriën in neutrofielen nemen de snelheid van alle stofwisselingsprocessen en de intensiteit van de ademhaling aanzienlijk toe, en wordt zuurstof voornamelijk verbruikt voor de vorming van peroxideverbindingen - waterstofperoxide (H₂O₂), radicalen van hydroxide-ionen (HO₂), singuletzuurstof (O₂) en andere, die een uitgesproken bacteriedodende werking hebben. Bovendien creëren neutrofielen die naar de ontstekingsplaats migreren een hoge concentratie ionen (acidose), wat gunstige omstandigheden biedt voor de werking van hydrolasen die dode microbiële lichamen verwijderen.

Monocyten kunnen zich ook snel ophopen in het ontstekingscentrum en endocytose uitvoeren in de vorm van pinocytose en fagocytose van verschillende deeltjes met een grootte van 0,1 tot 10 µm, inclusief micro-organismen en virussen, waarbij ze geleidelijk veranderen in macrofagen.

Lymfocyten en lymfoïde cellen produceren immunoglobulinen IgA en IgG. Deze immunoglobulinen hebben als doel bacteriën aan elkaar te binden en hun toxines te neutraliseren.

Neutrofielen en andere cellulaire elementen vervullen dus de belangrijkste beschermende functie, primair gericht op het elimineren van micro-organismen en hun toxines. Tegelijkertijd hebben alle beschreven factoren van antimicrobiële agressie van leukocyten, inclusief vrijkomende lysosomale enzymen, proteasen en actieve zuurstofmetabolieten, een uitgesproken schadelijk cytotoxisch effect op alveolocyten, het epitheel van de luchtwegen, microvaten en bindweefselelementen. Dergelijke schade aan het longweefsel, veroorzaakt door de eigen cellulaire en humorale afweerfactoren en "secundaire verandering" genoemd, is een natuurlijke reactie van het lichaam op de introductie van een pathogeen in het longparenchym. Het is gericht op het beperken (lokaliseren) van infectieuze agentia en het daardoor beschadigde longweefsel in het hele lichaam. Secundaire verandering is daarom een integraal onderdeel van elk ontstekingsproces.

De secundaire verandering van longweefsel die begon in de ontstekingshaard, veroorzaakt door de werking van neutrofielen en andere cellulaire elementen die naar de ontstekingshaard migreren, is niet langer afhankelijk van de infectieuze agens. Voor de ontwikkeling ervan is de verdere aanwezigheid van het micro-organisme in de ontstekingshaard niet langer nodig. Met andere woorden: secundaire verandering en de daaropvolgende fasen van ontsteking ontwikkelen zich volgens hun eigen wetten, ongeacht of de verwekker van pneumonie nog aanwezig is in het longweefsel of al geneutraliseerd is.

Uiteraard zijn de morfologische en functionele manifestaties van primaire en secundaire veranderingen van longweefsel als geheel afhankelijk van zowel de biologische eigenschappen van de pneumonieverwekker als het vermogen van de elementen van de cellulaire en humorale immuniteit van het macro-organisme om infectie te weerstaan. Deze veranderingen variëren sterk: van lichte structurele en functionele stoornissen van longweefsel tot vernietiging (necrobiose) en afsterven (necrose). De belangrijkste rol in dit proces wordt gespeeld door de status van de ontstekingsmediator.

Door primaire en secundaire veranderingen in longweefsel in de ontstekingshaard neemt de snelheid van metabolische processen sterk toe, wat, samen met weefselverval, leidt tot 1) ophoping van zure producten in de ontstekingshaard (acidose), 2) een toename van de osmotische druk aldaar (hyperosmie), 3) een toename van de colloïd-osmotische druk door de afbraak van eiwitten en aminozuren. Deze veranderingen dragen, om vergelijkbare redenen, bij aan de verplaatsing van vocht van het vaatbed naar de ontstekingshaard (exsudatie) en de ontwikkeling van ontstekingsoedeem in het longweefsel.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ontstekingsmediatoren

Tijdens het proces van primaire en secundaire verandering komen grote hoeveelheden humorale en cellulaire ontstekingsmediatoren vrij, die in wezen alle daaropvolgende gebeurtenissen in de ontstekingshaard bepalen. Humorale mediatoren worden gevormd in vloeibare media (plasma en weefselvloeistof), cellulaire mediatoren komen vrij tijdens de vernietiging van de structuren van cellulaire elementen die betrokken zijn bij ontstekingen, of worden opnieuw gevormd in cellen tijdens het ontstekingsproces.

Humorale ontstekingsmediatoren omvatten enkele complementderivaten (C5a, C3a, C3b en het C5-C9-complex), evenals kininen (bradykinine, kallidine).

Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 25 eiwitten (complementcomponenten) die in plasma en weefselvloeistof voorkomen. Sommige van deze componenten spelen een rol bij de bescherming van longweefsel tegen vreemde micro-organismen. Ze vernietigen bacteriële cellen, evenals lichaamseigen cellen die met virussen geïnfecteerd zijn. Het C3b-fragment is betrokken bij de opsopisatie van bacteriën, wat hun fagocytose door macrofagen vergemakkelijkt.

Het belangrijkste fragment van het complement is component C3, dat wordt geactiveerd via twee routes: klassiek en alternatief. De klassieke route van complementactivering wordt "gelanceerd" door de immuuncomplexen IgG en IgM, en de alternatieve route - direct door bacteriële polysacchariden en aggregaten van IgG, IgA en IgE.

Beide activeringsroutes resulteren in de splitsing van de C3-component en de vorming van het C3b-fragment, dat vele functies vervult: het activeert alle andere complementcomponenten, opsoniseert bacteriën, enz. De belangrijkste bacteriedodende werking wordt uitgeoefend door het zogenaamde membraan-aanvalscomplex, bestaande uit verschillende complementcomponenten (C5-C9), dat zich vastzet op het membraan van een vreemde cel, zich in het celmembraan nestelt en de integriteit ervan verstoort. Water en elektrolyten dringen de cel binnen via de gevormde kanalen, wat leidt tot de dood van de cel. Hetzelfde lot wacht echter beschadigde cellen van het longweefsel zelf als ze de eigenschappen van een vreemde stof verkrijgen.

Andere complementcomponenten (C3a, C5a) hebben het vermogen om de permeabiliteit van postcapillairen en capillairen te vergroten, in te werken op mestcellen en zo de afgifte van histamine te verhogen, en ook neutrofielen naar de ontstekingsplaats (C5a) te "trekken" en zo de functie van chemotaxis uit te voeren.

Kininen vormen een groep polypeptiden met een hoge biologische activiteit. Ze worden gevormd uit inactieve voorlopers die aanwezig zijn in bloedplasma en weefsels. Activering van het kallikreïne-kininesysteem vindt plaats bij elke weefselbeschadiging, bijvoorbeeld aan het capillaire endotheel. Onder invloed van geactiveerde Chagemal-factor (bloedstollingsfactor XII) worden prekallikreïnen omgezet in het enzym kallikreïne, dat op zijn beurt, door in te werken op het eiwit kininogeen, leidt tot de vorming van bradykinine, de belangrijkste effector van het kallikreïne-kininesysteem. Tegelijkertijd wordt kallidine-10 gevormd uit kininogeen, dat zich van bradykinine onderscheidt door de aanwezigheid van een extra lysineresidu in het molecuul.

Het belangrijkste biologische effect van bradykinine is een sterke verwijding van de arteriolen en een toename van de permeabiliteit van de microvaten. Daarnaast:

• remt de emigratie van neutrofielen naar de ontstekingsplaats;
• stimuleren de migratie van lymfocyten en de secretie van sommige cytokinen;
• verbetert de fibroblastproliferatie en collageensynthese;
• verlaagt de gevoeligheidsdrempel van pijnreceptoren als deze zich op de plaats van ontsteking bevinden, en draagt zo bij aan het ontstaan van pijnsyndroom;
• werkt op mestcellen, waardoor de vrijgave van histamine toeneemt;
• verbetert de synthese van prostaglandinen door verschillende soorten cellen.

De belangrijkste pro-inflammatoire effecten van bradykinine, dat in overmaat wordt geproduceerd bij weefselschade, zijn:

• vaatverwijding;
• verhoogde vasculaire permeabiliteit;
• versnelling van de migratie van lymfocyten naar de plaats van ontsteking en de vorming van bepaalde cytokinen;
• verhoogde gevoeligheid van pijnreceptoren;
• het verbeteren van de processen van fibroblastproliferatie en collageensynthese.

De werking van bradykinine wordt volledig geblokkeerd door kininasen die in verschillende weefsels gelokaliseerd zijn. Het angiotensine-converterend enzym (ACE), soms ook wel "kininase II" genoemd, bezit eveneens het vermogen om bradykinine te vernietigen.

Er zijn talrijke cellulaire mediatoren van ontsteking, zoals vasoactieve aminen, arachidonzuurmetabolieten, lysosomale enzymen, cytokinen, actieve zuurstofmetabolieten, neuropeptiden, enzovoort.

Histamine is de belangrijkste cellulaire mediator van ontsteking. Het wordt gevormd uit L-histidine door het enzym histidinedecarboxylase. De belangrijkste bronnen van histamine zijn mestcellen en, in mindere mate, basofielen en trombocyten. De effecten van histamine worden gerealiseerd via twee momenteel bekende typen membraanreceptoren: H1-H2. Stimulatie van H1-receptoren veroorzaakt contractie van de gladde spieren van de bronchiën, verhoogde vasculaire permeabiliteit en vernauwing van de venulen, terwijl stimulatie van H2-receptoren de secretie door de bronchiale klieren verhoogt, de vasculaire permeabiliteit verhoogt en de arteriolen verwijdt.

Bij het ontstaan van ontstekingen zijn de vasculaire effecten van histamine het meest significant. Omdat de piek van de werking binnen 1-2 minuten na afgifte uit mestcellen optreedt en de werkingsduur niet langer is dan 10 minuten, worden histamine en de neurotransmitter serotonine beschouwd als de belangrijkste mediatoren van beginnende microcirculatiestoornissen in de ontstekingshaard en een snelle toename van de vasculaire permeabiliteit. Interessant is dat histamine, door in te werken op de receptoren van de vaatwand, verwijding van arteriolen en, via H1-receptoren, vernauwing van venulen veroorzaakt, wat gepaard gaat met een toename van de intracapillaire druk en een toename van de vasculaire permeabiliteit.

Bovendien beperkt histamine, door in te werken op de H2-receptoren van neutrofielen, tot op zekere hoogte hun functionele activiteit (ontstekingsremmende werking). Door in te werken op de H1-receptoren van monocyten stimuleert histamine daarentegen hun pro-inflammatoire activiteit.

De belangrijkste effecten van histamine dat vrijkomt uit mestcelkorrels bij activering zijn:

• bronchiale vernauwing;
• verwijding van arteriolen;
• verhoogde vasculaire permeabiliteit;
• stimulatie van de secretoire activiteit van de bronchiale klieren;
• stimulatie van de functionele activiteit van monocyten tijdens ontstekingen en remming van de neutrofielenfunctie.

Ook moet men rekening houden met de systemische effecten van verhoogde histaminewaarden: hypotensie, tachycardie, vaatverwijding, blozen in het gezicht, hoofdpijn, jeuk aan de huid, etc.

Eicosanoïden zijn de centrale mediator in de ontstekingsreactie. Ze worden gevormd tijdens het metabolisme van arohidonzuur door bijna alle soorten kerncellen (mestcellen, monocyten, basofielen, neutrofielen, trombocyten, eosinofielen, lymfocyten, epitheel- en endotheelcellen) na stimulatie.

Arachidonzuur wordt gevormd uit fosfolipiden van celmembranen onder invloed van fosfolipase A2. Verder metabolisme van arachidonzuur vindt op twee manieren plaats: via cyclo-oxygenase en lipoxygenase. De cyclo-oxygenase leidt tot de vorming van prostaglandinen (PG) en tromboxaan A2g (TXA2), de lipoxygenase leidt tot de vorming van leukotriënen (LT). De belangrijkste bronnen van prostaglandinen en leukotriënen zijn mestcellen, monocyten, neutrofielen en lymfocyten die naar de ontstekingsplaats zijn gemigreerd. Basofielen nemen alleen deel aan de vorming van leukotriënen.

Onder invloed van de prostaglandinen PGD2, PGE2 en de leukotriënen LTC4, LTD4 en LTE4 treedt een significante verwijding van de arteriolen op en een toename van de vasculaire permeabiliteit, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van inflammatoire hyperemie en oedeem. Daarnaast veroorzaken PGD2, PGE2, PGF2b, tromboxaan A2 en de leukotriënen LTQ, LTD4 en LTE4, samen met histamine en acetylcholine, samentrekking van de gladde spieren van de bronchiën en bronchospasme, en de leukotriënen LTC4, LTD4 en LTE4 een toename van de slijmproductie. Prostaglandine PGE2 verhoogt de gevoeligheid van pijnreceptoren voor bradykinine en histamine.

De belangrijkste effecten van prostaglandinen en leukotriënen op de ontstekingsfocus

Arachidonzuurmetabolieten	Belangrijkste effecten op de ontstekingsfocus
Prostaglandinen en tromboxaan A2
PGD 2	Bronchospasme Vasodilatatie Verhoogde vasculaire permeabiliteit Onderdrukking van de secretoire en proliferatieve activiteit van lymfocyten
PGE 2	Bronchospasme Vasodilatatie Verhoogde vasculaire permeabiliteit Verhoogde lichaamstemperatuur Verhoogde gevoeligheid van pijnreceptoren voor bradykinine en histamine
PGF -2a	Bronchospasme Vernauwing van de longvaten
BGA	Vernauwing van de longvaten Onderdrukking van de secretoire en proliferatieve activiteit van lymfocyten
TXA 2	Samentrekking van glad spierweefsel, bronchospasme Vernauwing van de longvaten Chemotaxis en adhesie van leukocyten Verhoogde bloedplaatjesaggregatie en -activering
Leukotriënen
LTB 4	Chemotaxis en adhesie van leukocyten Onderdrukking van de secretoire en proliferatieve activiteit van lymfocyten
LTC 4	Bronchospasme Vasodilatatie Verhoogde vasculaire permeabiliteit Verhoogde slijmafscheiding in de bronchiën
BV 4	Bronchospasme Vasodilatatie Verhoogde vasculaire permeabiliteit Verhoogde slijmafscheiding in de bronchiën
LTE 4	Bronchospasme Vasodilatatie Verhoogde vasculaire permeabiliteit Verhoogde slijmafscheiding in de bronchiën Bronchiale hyperactiviteit

Interessant is dat prostaglandinen PGF2a, PGI en tromboxaan A2 niet vaatverwijding veroorzaken, maar juist vernauwing en daarmee de ontwikkeling van inflammatoir oedeem voorkomen. Dit wijst erop dat eicosanoïden de belangrijkste pathofysiologische processen die kenmerkend zijn voor ontstekingen kunnen moduleren. Zo stimuleren sommige metabolieten van arachidonzuur de chemotaxis van leukocyten, waardoor hun migratie naar de ontstekingsplaats wordt bevorderd (LTB4, TXA2, PGE2), terwijl andere juist de activiteit van neutrofielen en lymfocyten onderdrukken (PGF2b).

De belangrijkste pathologische effecten van de meeste arachidonzuurmetabolieten (prostaglandinen en leukotriënen) op de plaats van ontsteking zijn:

• vaatverwijding;
• verhoogde vasculaire permeabiliteit;
• verhoogde slijmafscheiding;
• samentrekking van de gladde spieren van de bronchiën;
• verhoogde gevoeligheid van pijnreceptoren;
• toegenomen migratie van leukocyten naar de plaats van ontsteking.

Sommige eicosanoïden hebben een tegengesteld effect, wat de belangrijke regulerende rol van prostaglandinen en leukotriënen in het ontstekingsproces aantoont.

Cytokinen zijn een groep polypeptiden die gevormd worden tijdens de stimulatie van leukocyten, endotheelcellen en andere cellen. Ze bepalen niet alleen veel lokale pathofysiologische veranderingen in de ontstekingshaard, maar ook een aantal algemene (systemische) manifestaties van ontsteking. Momenteel zijn er ongeveer 20 cytokinen bekend, waarvan de belangrijkste interleukine 1-8 (IL 1-8), tumornecrosefactor (TNFa) en interferonen zijn. De belangrijkste bronnen van cytokinen zijn macrofagen, T-lymfocyten, monocyten en enkele andere cellen.

In het ontstekingscentrum reguleren cytokinen de interactie tussen macrofagen, neutrofielen, lymfocyten en andere cellulaire elementen en bepalen ze, samen met andere mediatoren, de aard van de ontstekingsreactie als geheel. Cytokinen verhogen de vasculaire permeabiliteit, bevorderen de migratie van leukocyten naar het ontstekingscentrum en hun adhesie, versterken de fagocytose van micro-organismen en herstellende processen in het ontstekingscentrum. Cytokinen stimuleren de proliferatie van T- en B-lymfocyten, evenals de synthese van antilichamen van verschillende klassen.

Een dergelijke stimulatie van B-lymfocyten vindt plaats met de verplichte deelname van interleukinen IL-4, IL-5 en IL-6, die vrijkomen bij T-lymfocyten. Onder invloed van cytokinen vindt proliferatie van B-lymfocyten plaats, met als resultaat: Deze laatste hechten zich aan de membranen van mestcellen, die hierop worden "voorbereid" door de werking van interleukine IL-3.

Zodra de met IgG omhulde mestcel het overeenkomstige antigeen tegenkomt en dit antigeen zich bindt aan het antilichaam dat zich op zijn oppervlak bevindt, vindt degranulatie van de mestcel plaats. Hierbij komen een groot aantal ontstekingsmediatoren vrij (histamine, prostaglandinen, leukotriënen, proteasen, cytokinen, plaatjesactiverende factor, enz.), die het ontstekingsproces op gang brengen.

Naast lokale effecten die direct op de plaats van de ontsteking worden waargenomen, spelen cytokinen een rol bij algemene systemische manifestaties van ontsteking. Ze stimuleren hepatocyten tot de productie van eiwitten uit de acute fase van ontsteking (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, enz.), beïnvloeden het beenmerg en stimuleren alle hematopoëtische processen (IL-3, IL-11), activeren het bloedstollingssysteem (TNFa), dragen bij aan het ontstaan van koorts, enz.

In het ontstekingscentrum verhogen cytokinen de vasculaire permeabiliteit, bevorderen ze de migratie van leukocyten naar het ontstekingscentrum, versterken ze de fagocytose van micro-organismen, voeren ze herstelprocessen uit in het beschadigde centrum, stimuleren ze de synthese van antilichamen en nemen ze deel aan algemene systemische manifestaties van ontsteking.

Platelet-activating factor (PAF) wordt geproduceerd in mestcellen, neutrofielen, monocyten, macrofagen, eosinofielen en trombocyten. Het stimuleert de bloedplaatjesaggregatie en de daaropvolgende activering van bloedstollingsfactor XII (Hageman-factor), wat op zijn beurt de vorming van kininen stimuleert. Bovendien veroorzaakt PAF een sterke cellulaire infiltratie van het ademhalingsslijmvlies en bronchiale hyperreactiviteit, wat gepaard gaat met een neiging tot bronchospasme.

Kationische eiwitten die vrijkomen uit specifieke neutrofielengranules hebben een sterk bacteriedodend effect. Door elektrostatische interactie worden ze geadsorbeerd aan het negatief geladen membraan van de bacteriële cel, waardoor de structuur ervan wordt verstoord en de bacteriële cel sterft. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat kationische eiwitten, naast hun beschermende functie, ook hun eigen endotheelcellen kunnen beschadigen, wat de vasculaire permeabiliteit aanzienlijk verhoogt.

Lysosomale enzymen zorgen voornamelijk voor de vernietiging (lysis) van bacteriële celresten, evenals beschadigde en dode cellen van het longweefsel zelf. De belangrijkste bronnen van lysosomale proteasen (elastase, cathepsine G en collagenasen) zijn neutrofielen, monocyten en macrofagen. Op de plaats van ontsteking veroorzaken proteasen een aantal effecten: ze beschadigen de vasculaire basaalmembraan, verhogen de vasculaire permeabiliteit en vernietigen celresten.

In sommige gevallen leidt beschadiging van de bindweefselmatrix van het vasculaire endotheel door proteasen tot ernstige fragmentatie van de endotheelcel, wat kan leiden tot bloedingen en trombose. Daarnaast activeren lysosomale enzymen het complementsysteem, het kallikreïne-kininesysteem, het stollingssysteem en de fibrinolyse, en maken ze cytokinen vrij uit cellen, wat de ontsteking in stand houdt.

Actieve zuurstofmetabolieten

Een toename van de intensiteit van alle metabolische processen op de ontstekingsplaats, de “ademhalingsexplosie” van fagocyten tijdens hun stimulatie, de activering van het arachidonzuurmetabolisme en andere enzymatische processen in de cel gaan gepaard met een overmatige vorming van vrije radicalen van zuurstof:

• superoxide-anion (O');
• hydroxide radicaal (HO');
• singuletzuurstof (O'3);.
• waterstofperoxide (H2O2), enz.

Doordat de buitenste atomaire of moleculaire orbitalen van actieve zuurstofmetabolieten één of meer ongepaarde elektronen bevatten, vertonen ze een verhoogde reactiviteit om te interageren met andere moleculen, wat leidt tot de zogenaamde vrije-radicalen- (of peroxide-)oxidatie van biomoleculen. Van bijzonder belang is de vrije-radicalenoxidatie van lipiden, zoals fosfolipiden, die deel uitmaken van celmembranen. Door vrije-radicalenoxidatie worden onverzadigde lipiden snel afgebroken, worden de structuur en functie van het celmembraan verstoord en sterft de cel uiteindelijk af.

Het is duidelijk dat het hoge destructieve potentieel van vrije radicalen in de zuurstofmetabolieten zich manifesteert in zowel bacteriële cellen als in lichaamseigen longweefselcellen en fagocyten. Deze laatste omstandigheid wijst op de deelname van vrije radicalen aan het ontstekingsproces.

Houd er ook rekening mee dat de intensiteit van de oxidatie van lipiden, koolhydraten en eiwitten door vrije radicalen normaal gesproken wordt gereguleerd door het antioxidantenafweersysteem, dat de vorming van vrije radicalen remt of peroxidatieproducten inactiveert. De belangrijkste antioxidanten zijn: superoxidedismutase; glutathionperoxidase; tocoferolen (vitamine E); ascorbinezuur (vitamine C).

Een afname van de antioxidantenbescherming, bijvoorbeeld bij patiënten die misbruik maken van tabak of die te weinig tocoferol, ascorbinezuur en selenium binnenkrijgen, draagt bij aan verdere progressie en aanhoudende ontstekingen.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Microcirculatiestoornissen met exsudatie en emigratie van leukocyten

Verschillende vaataandoeningen die zich ontwikkelen in de ontstekingshaard na blootstelling aan een infectieus agens, zijn van doorslaggevende betekenis voor het ontstaan van inflammatoire hyperemie, oedeem en exsudatie en bepalen grotendeels het klinische beeld van de ziekte. Vasculaire ontstekingsreacties omvatten:

1. Een kortdurende spasme van de bloedvaten die reflexmatig ontstaat, meteen na de schadelijke werking van een infectieus agens op het longweefsel.
2. Arteriële hyperemie die verband houdt met de inwerking van talrijke ontstekingsmediatoren op de tonus van de arteriolen en die twee karakteristieke tekenen van ontsteking veroorzaakt: roodheid en lokale stijging van de weefseltemperatuur.
3. Veneuze hyperemie, die het gehele verloop van het ontstekingsproces begeleidt en de belangrijkste pathologische verstoringen van de microcirculatie op de ontstekingsplaats bepaalt.

Onvolledige of echte inflammatoire hyperemie wordt gekenmerkt door een significante toename van de bloedvulling van het ontstoken longgebied en, gelijktijdig, door uitgesproken microcirculatiestoornissen als gevolg van een verhoogde viscositeit van het bloed, aggregatie van erytrocyten en bloedplaatjes, een neiging tot trombose, een vertraagde bloedstroom en zelfs bloedstasis in sommige takken van de microvaten. Als gevolg hiervan treedt zwelling van het vasculaire endotheel en een toename van de adhesie ervan op. Dit creëert de voorwaarden voor de adhesie van neutrofielen, monocyten en andere cellulaire elementen aan het endotheel. Endotheelcellen zwellen op en worden rond, wat gepaard gaat met een toename van interendotheliale openingen waardoor exsudatie en massale migratie van leukocyten naar het ontstoken weefsel plaatsvindt.

Exsudatie is de uitscheiding van een eiwithoudend vloeibaar deel van het bloed (exsudaat) door de vaatwand in het ontstoken weefsel. Drie hoofdmechanismen bepalen het proces van exsudatie.

1. Verhoogde permeabiliteit van de vaatwand (vooral venulen en capillairen), voornamelijk veroorzaakt door de impact van de pneumoniepathogeen zelf, talrijke ontstekingsmediatoren en microcirculatiestoornissen
2. Een verhoogde bloedfiltratiedruk in de bloedvaten die zich op de plaats van de ontsteking bevinden, wat een direct gevolg is van inflammatoire hyperemie.
3. Verhoogde osmotische en oncotische druk in het ontstoken weefsel, veroorzaakt door de vernietiging van cellulaire elementen van het ontstoken weefsel en de vernietiging van hoogmoleculaire componenten die uit de cel vrijkomen. Dit verhoogt de waterstroom naar de ontstekingsplek en vergroot het weefseloedeem.

Alle drie mechanismen zorgen ervoor dat het vloeibare deel van het bloed uit het bloedvat stroomt en in de ontstekingshaard blijft. Exsudatie vindt niet alleen plaats via de verbrede interendotheliale openingen, maar ook actief door de endotheelcellen zelf. Deze vangen plasmamicrobellen op, transporteren deze naar de basale membraan en stoten ze vervolgens in het weefsel af.

Er moet rekening mee worden gehouden dat het inflammatoire exsudaat qua samenstelling aanzienlijk verschilt van het transsudaat van niet-inflammatoire oorsprong. Dit komt voornamelijk doordat tijdens een ontsteking de verstoring van de vaatpermeabiliteit wordt veroorzaakt door de werking van talrijke leukocytenfactoren die de vaatwand beschadigen. Bij niet-inflammatoir oedeem (bijvoorbeeld bij hemodynamisch of toxisch longoedeem) hebben leukocytenfactoren vrijwel geen effect op de vaatwand en komt de verstoring van de vaatpermeabiliteit in mindere mate tot uiting.

Een significante vermindering van de vaatpermeabiliteit tijdens ontsteking wordt verklaard doordat het exsudaat zich allereerst onderscheidt door een zeer hoog eiwitgehalte (> 30 g/l). Bovendien overheersen bij een geringe mate van vermindering van de permeabiliteit albumines in het exsudaat, en bij een grotere schade aan de vaatwand globulinen en zelfs fibrinogeen.

Het tweede verschil tussen exsudaat en transsudaat is de cellulaire samenstelling van de pathologische effusie. Exsudaat wordt gekenmerkt door een significant gehalte aan leukocyten, voornamelijk neutrofielen, monocyten, macrofagen en, in geval van langdurige ontsteking, T-lymfocyten. Transsudaat wordt niet gekenmerkt door een hoog gehalte aan cellulaire elementen.

Afhankelijk van de eiwit- en cellulaire samenstelling worden verschillende soorten exsudaat onderscheiden:

1. sereus;
2. fibrineus;
3. etterig;
4. verrot;
5. bloederig;
6. gemengd.

Sereus exsudaat wordt gekenmerkt door een matige toename (30-50 g/l) van voornamelijk fijn verdeeld eiwit (albumine), een lichte toename van de soortelijke massa van de vloeistof (tot 1.015-1.020) en een relatief laag gehalte aan cellulaire elementen (polymorfonucleaire leukocyten).

Fibrineus exsudaat duidt op een significante verstoring van de vasculaire permeabiliteit in de ontstekingshaard. Het wordt gekenmerkt door een zeer hoog gehalte aan fibrinogeen, dat bij contact met beschadigd weefsel gemakkelijk wordt omgezet in fibrine. Fibrinedraden geven het exsudaat een uniek uiterlijk, dat doet denken aan een villusfilm die zich oppervlakkig op het slijmvlies van de luchtwegen of de wanden van de alveoli bevindt. De fibrinefilm laat zich gemakkelijk losmaken zonder het slijmvlies van de alveolocyten te verstoren. Fibrineus exsudaat is een kenmerkend teken van zogenaamde croupeuze ontsteking (waaronder croupeuze pneumonie).

Purulent exsudaat wordt gekenmerkt door een zeer hoog gehalte aan eiwitten en polymorfonucleaire leukocyten. Het is typisch voor purulente longaandoeningen (abcessen, bronchiëctasieën, enz.) en gaat vaak gepaard met door streptokokken veroorzaakte ontstekingen. Wanneer pathogene anaerobe bacteriën zich bij deze bacteriële microflora voegen, krijgt het exsudaat een rottend karakter: het heeft een vuilgroene kleur en een zeer onaangename, scherpe geur.

Hemorragisch exsudaat wordt gekenmerkt door een hoog gehalte aan erytrocyten, waardoor het exsudaat een roze of rode kleur krijgt. De aanwezigheid van erytrocyten in het exsudaat wijst op aanzienlijke schade aan de vaatwand en verminderde permeabiliteit.

Als acute ontsteking wordt veroorzaakt door pyogene microben, overheersen neutrofielen in het exsudaat. Bij chronische ontsteking bestaat het exsudaat voornamelijk uit monocyten en lymfocyten, en zijn neutrofielen hier in kleine hoeveelheden aanwezig.

De centrale gebeurtenis in de pathogenese van ontsteking is de afgifte van leukocyten in de ontstekingshaard. Dit proces wordt geïnitieerd door verschillende chemotactische stoffen die vrijkomen uit micro-organismen, fagocyten en beschadigde cellen van het longweefsel zelf: bacteriële peptiden, sommige complementfragmenten, arachidonzuurmetabolieten, cytokinen, afbraakproducten van granulocyten, enz.

Door de interactie van chemotactische agentia met fagocytreceptoren worden deze geactiveerd en worden alle metabolische processen in de fagocyten geïntensiveerd. Er ontstaat een zogenaamde "ademhalingsexplosie", gekenmerkt door een zeldzame toename van het zuurstofverbruik en de vorming van de actieve metabolieten.

Dit draagt bij aan de toename van de adhesiviteit van leukocyten en hun hechting aan het endotheel – het fenomeen van marginale positie van leukocyten ontwikkelt zich. Leukocyten geven pseudopodia af, die doordringen in de interendotheliale openingen. Wanneer ze de ruimte tussen de endotheellaag en de basale membraan bereiken, scheiden leukocyten lysosomale proteïnasen uit, die de basale membraan oplossen. Hierdoor komen leukocyten terecht op de ontstekingsplaats en verplaatsen ze zich, net als "amoebe", naar het centrum.

In de eerste 4-6 uur na het begin van de ontsteking dringen neutrofielen vanuit het vaatbed de ontstekingsplek binnen, na 16-24 uur monocyten, die zich hier eerst tot macrofagen en daarna tot lymfocyten ontwikkelen.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Proliferatie

Inflammatoire proliferatie wordt opgevat als de vermenigvuldiging van specifieke cellulaire weefselelementen die verloren zijn gegaan als gevolg van een ontsteking. Proliferatieve processen beginnen pas in latere stadia van de ontsteking, wanneer er in de brandhaard voldoende weefsel is "gereinigd" van de micro-organismen die longontsteking veroorzaken, evenals van dode leukocyten en producten van de afbraak van het longweefsel zelf. De taak van het "reinigen" van de brandhaard wordt uitgevoerd door neutrofielen, monocyten en alveolaire macrofagen, met behulp van vrijkomende lysosomale enzymen (proteïnasen) en cytokinen.

Proliferatie van longweefsel vindt plaats door mesenchymale elementen van het stroma en elementen van het longparenchym. Een belangrijke rol in dit proces wordt gespeeld door fibroblasten, die collageen en elastine synthetiseren en de belangrijkste intercellulaire stof - glycosaminoglycanen - afscheiden. Daarnaast vindt onder invloed van macrofagen proliferatie van endotheelcellen en gladde spiercellen en neoplasma van microvaten plaats in de ontstekingshaard.

Bij aanzienlijke weefselschade worden de defecten vervangen door woekerend bindweefsel. Dit proces ligt ten grondslag aan de vorming van pneumosclerose, een van de mogelijke gevolgen van longontsteking.