Preventieve behandelingen tegen hoofdpijn

Preventieve medicijnen tegen hoofdpijn

De zogenaamde antiserotonine-medicijnen waren de eerste medicijnen die werden gebruikt om migraineaanvallen te voorkomen. Ze worden tot op de dag van vandaag nog steeds gebruikt. Methysergide is een ergot-derivaat met een complex effect op de serotonerge en andere neurotransmittersystemen. Andere antiserotonine-medicijnen, zoals cyproheptadine, pizotifen en lisuride, kunnen ook migraineaanvallen voorkomen. Het tricyclische antidepressivum amitriptyline is eveneens een effectief preventief middel tegen migraine. Bovendien is dit effect van het medicijn niet afhankelijk van de antidepressieve werking. Een gemeenschappelijk kenmerk van al deze medicijnen is het vermogen om 5-HT2A receptoren te blokkeren.

Het is bekend dat methysergide de contractie van vasculaire en niet-vasculaire gladde spieren kan blokkeren door in te werken op 5-HT-receptoren. Het is echter onwaarschijnlijk dat blokkade van deze receptoren het therapeutische effect van antiserotoninemiddelen verklaart, aangezien andere 5-HT-receptorantagonisten, zoals mianserine, ketanserine en ICI 169,369, geen profylactisch effect hebben op migraine. Aangenomen wordt dat de vasoconstrictieve werking van methysergide en zijn actieve metaboliet methylergometrine de therapeutische activiteit ervan verklaart. Remming van neurogene ontsteking bij langdurige toediening van methysergide zou ook het vermogen ervan om migraineaanvallen te voorkomen kunnen verklaren.

Fozard en Kalkman (1994) suggereerden dat activering van 5-HT2B- _en mogelijk 5-HT2C- _receptoren een doorslaggevende rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van een migraineaanval. Deze hypothese was gebaseerd op het vermogen van metachloorfenylpiperazine, een agonist van deze receptoren, om migraineaanvallen uit te lokken bij controlegroepen en migrainepatiënten, en op het feit dat de doses van een aantal profylactische antimigrainemiddelen correleerden met hun vermogen om 5-HT2B-receptoren te blokkeren _. Deze correlatie werd gevonden voor klassieke 5-HT2B receptorantagonisten zoals methysergide, pizotifen, Org GC 94, cyproheptadine, mianserine, evenals middelen die doorgaans niet tot deze groep behoren, zoals amitriptyline, chloorpromazine en propranolol. Een bijkomend argument was dat ketanserine en pindolol, die geen antimigraine-activiteit hebben, zwakke antagonisten van 5-HT2B receptoren zijn. Bovendien werd in alle onderzochte bloedvaten mRNA van de 5-HT _2B -receptor aangetroffen, en activering van deze receptoren veroorzaakte endotheelafhankelijke vasodilatatie, voornamelijk door de afgifte van stikstofmonoxide. Dit kan op zijn beurt trigeminovasculaire neuronen activeren en sensibiliseren en het proces van neurogene ontsteking in gang zetten dat geassocieerd wordt met migraine.

GABA-erge middelen

Valproïnezuur heeft diverse effecten op neurotransmitter-gemedieerde en niet-neurotone cellulaire processen en kan daarom therapeutische effecten hebben in diverse klinische situaties. Verbetering van de GABA-erge transmissie is waarschijnlijk de bekendste werking. Valproïnezuur verhoogt de GABA-spiegels in de hersenen door het GABA-synthetiserende enzym glutamaatdecarboxylase te stimuleren en de activiteit te remmen van enzymen die GABA metaboliseren. Daarnaast moduleert valproïnezuur diverse andere neurotransmittersystemen, waaronder systemen die exciterende en remmende aminozuren, serotonine, dopamine en enkefalines als mediatoren gebruiken. Het is echter nog onbekend of deze effecten te wijten zijn aan de directe werking van valproïnezuur of worden gemedieerd door een verbeterde GABA-erge transmissie. Bij therapeutische concentraties remt valproïnezuur langdurige, repetitieve ontladingen die worden geïnduceerd door depolarisatie van corticale en spinale neuronen bij muizen (McLean, Macdonald, 1986). Dit effect wordt kennelijk veroorzaakt door een vertraging in het herstel van spanningsafhankelijke natriumkanalen nadat ze zijn gedeactiveerd.

De werkzaamheid van valproïnezuur als antimigrainemiddel kan mogelijk worden verklaard door de werking ervan op verschillende niveaus van de migrainecascade. Zo kan de door valproïnezuur geïnduceerde versterking van de GABA-erge transmissie pathologische processen in de cortex onderdrukken die vermoedelijk ten grondslag liggen aan migraineaura. Valproïnezuur is ook aangetoond de extravasatie van plasma-eiwitten te verminderen in een knaagdiermodel met neurogene ontsteking van de hersenvliezen. Dit effect wordt geblokkeerd door de GABA _A -receptorantagonist bicuculline, maar wordt nagebootst door geneesmiddelen die inwerken op het GABA _A -receptorcomplex, waaronder muscimol, benzodiazepinen, zolpidem en de neurosteroïde allopregnanolon. Op het niveau van de nucleus trigeminus caudale, waar de afferente hersenvliezen voornamelijk eindigen, is aangetoond dat valproïnezuur de activering van neuronen van laag I en II vermindert na intracisternale toediening van capsaïcine. Het lijkt erop dat dit effect wordt gemedieerd door GABA-receptoren, aangezien het wordt nagebootst door butalbital en allopregnanolon en wordt geblokkeerd door de GABA _A- receptorantagonist bicuculline.

Gabapentine is structureel gezien een GABA-covalent gebonden agonist aan een lipofiele cyclohexaanring. In tegenstelling tot GABA passeert gabapentine gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. Hoewel gabapentine ontwikkeld is als een centraal werkende GABA-receptoragonist, bindt het zich niet aan GABA-receptoren en bootst het de werking van GABA niet na bij iontoforetische toediening aan neuronen in primaire kweek. Gabapentine lijkt te werken door de GABA-afgifte te versterken via onbekende mechanismen. De moleculaire doelwitten kunnen dicht bij of identiek zijn aan een locatie die lijkt op het L-aminozuurtransporteiwit. Gabapentine heeft geen aanhoudend effect op langdurige, repetitieve activering van neuronen en heeft geen significant effect op de calciumkanaalfunctie. Het geneesmiddel werkt niet in op neurotransmitterreceptoren of ionkanaalbindingsplaatsen. Omdat gabapentine de synaptische GABA-niveaus lijkt te verhogen, wordt het effect waarschijnlijk gemedieerd door GABA-receptoren en kan het daarom lijken op de effecten van valproïnezuur op hoofdpijn.

Het gebruik van carbamazepine en fenytoïne voor migraineprofylaxe is gebaseerd op de onbewezen hypothese dat migraine verband houdt met epilepsie. Carbamazepine is een iminostilbeen met een structuur die doet denken aan tricyclische antidepressiva en fenytoïne. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend. Carbamazepine is effectief gebleken in verschillende experimentele modellen van epilepsie. Fenytoïne remt de voortplanting van epileptische activiteit geïnduceerd door elektroshocks door de membraanprikkelbaarheid te verminderen. Het vermogen om poëtetanische potentiatie in het ganglion stellatum en het ruggenmerg van ratten te verminderen, kan wijzen op mogelijke aanvullende mechanismen bij de behandeling van neuralgie.

Niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen

NSAID's, die een ontstekingsremmende, pijnstillende en koortsverlagende werking hebben, worden veel gebruikt om hoofdpijn te verlichten en te voorkomen. Deze medicijnen blokkeren cyclo-oxygenase, dat arachidonzuur omzet in prostaglandinen en tromboxaan, maar hebben een minimaal effect op lipoxygenase, dat zorgt voor de aanmaak van leukotriënen. De meeste moderne NSAID's remmen cyclo-oxygenase type 1 en 2. Aangenomen wordt dat remming van cyclo-oxygenase type 2, ten minste gedeeltelijk, de koortsverlagende, pijnstillende en ontstekingsremmende effecten van NSAID's bemiddelt, terwijl remming van cyclo-oxygenase type 1 ongewenste bijwerkingen veroorzaakt (voornamelijk maagzweren), die gepaard gaan met een afname van de aanmaak van prostaglandinen en tromboxaan. Hoewel aspirine, indomethacine en ibuprofen een hogere affiniteit hebben voor cyclo-oxygenase type 1 dan voor cyclo-oxygenase type 2, remmen diclofenac en naproxen beide isovormen van het enzym met gelijke intensiteit. Geneesmiddelen die cyclo-oxygenase type 2 bij voorkeur blokkeren, worden momenteel niet gebruikt voor de behandeling van hoofdpijn. Meloxicam en andere geneesmiddelen waarvan in vitro is aangetoond dat ze enige selectiviteit voor COX-2 hebben, worden wel gebruikt voor de behandeling van artrose.

NSAID's omvatten salicylzuren, waaronder aspirine, dat COX irreversibel acetyleert, en diverse andere klassen organische zuren, waaronder propionzuurderivaten (bijv. ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen), azijnzuurderivaten (bijv. indomethacine en diclofenac) en enolinezuren (bijv. piroxicam). Deze concurreren allemaal met arachidonzuur om de actieve plaatsen op COX. Hoewel paracetamol een geringe ontstekingsremmende werking heeft en effectiever is als koortsverlagend en pijnstillend middel, heeft het niet dezelfde bijwerkingen als NSAID's, zoals gastro-intestinale schade of blokkade van de bloedplaatjesaggregatie.

NSAID's worden doorgaans geclassificeerd als milde pijnstillers, maar het type en de intensiteit van de pijn zijn belangrijke factoren bij het beoordelen van de pijnstillende werking. Zo zijn NSAID's beter dan opioïden bij sommige vormen van postoperatieve pijn. Ze zijn ook bijzonder effectief wanneer ontstekingen pijnreceptoren gevoeliger maken voor mechanische en chemische stimuli die normaal gesproken pijnloos zijn. Deze sensibilisatie is waarschijnlijk te wijten aan een verlaging van de excitatiedrempel van de polymodale nociceptor op de C-vezels. Een verhoogde prikkelbaarheid van centrale neuronen in het ruggenmerg kan ook een rol spelen. Hoewel het exacte werkingsmechanisme van NSAID's op centrale structuren onbekend is, kunnen deze geneesmiddelen de prostaglandinesynthese in neuronen van de hersenen remmen, waardoor de circulatie van noradrenaline en serotonine wordt vertraagd en de afgifte van serotonine als reactie op pijnlijke stimuli wordt geblokkeerd. Aspirine en ketorolac blijken ook de nucleus caudale van de nervus trigeminus bij katten te remmen.

Bradykinine, vrijgekomen uit plasmakininogeen, en cytokinen zoals tumornecrosefactor, interleukine-1 en interleukine-8 zijn bijzonder belangrijk bij het ontstaan van ontstekingsgerelateerde pijn. Deze stoffen bevorderen de afgifte van prostaglandinen en mogelijk andere stoffen die hyperalgesie veroorzaken. Neuropeptiden, zoals substance P en CGRP, kunnen ook een rol spelen in de pathogenese van het pijnsyndroom. Van indomethacine en acetylsalicylzuur is aangetoond dat ze de neurogene ontsteking van de meningeale zenuw blokkeren na stimulatie van het ganglion trigeminus of toediening van substance P. Dit remmende effect wordt binnen 5 minuten na stimulatie van het ganglion trigeminus waargenomen, wat een significante rol van induceerbaar COX-2 in het werkingsmechanisme van NSAID's in dit model uitsluit.

Opioïden

Opioïden verminderen de reactie op pijnprikkels door in te werken op verschillende delen van het centrale zenuwstelsel, waaronder de periaqueductale grijze stof, de rostrale-ventrale medulla oblongata, de substantia nigra en de achterhoorn van het ruggenmerg. Verschillende subklassen van de belangrijkste categorieën opioïdereceptoren bemiddelen de effecten van endogene liganden. Er zijn drie verschillende families van endogene peptiden geïdentificeerd: enkefalines, endorfines en idynorfines. Elk van deze peptiden is afgeleid van een specifieke precursor en heeft een andere distributie in de hersenen.

Hoewel morfine relatief selectief is voor mu-receptoren, kan het, vooral in hoge doses, interacteren met andere receptortypen. De meeste klinisch gebruikte opioïden, waaronder meperidine, zijn relatief selectief voor mu-receptoren, wat hun nabijheid tot morfine weerspiegelt. Codeïne heeft een zeer lage affiniteit voor opioïde receptoren en de pijnstillende effecten zijn te danken aan de omzetting ervan in morfine. Propoxyfeen bindt zich ook preferentieel aan mu-receptoren, hoewel minder selectief dan morfine, en produceert pijnstillende effecten en andere centrale effecten die vergelijkbaar zijn met morfineachtige opioïden. Hoewel er zeer selectieve mu-receptoragonisten zijn ontwikkeld, zijn antagonisten nuttiger bij het identificeren van deze receptoren. Met behulp van antagonisten hebben onderzoekers vastgesteld dat morfine pijnstilling veroorzaakt op zowel spinale (mu2) als supraspinale (mu2) niveaus. Bij systemische toediening werkt morfine voornamelijk op supraspinale mu2-receptoren. Tegelijkertijd worden ademhalingsdepressie en constipatie die gepaard gaan met een verzwakte gastro-intestinale motiliteit voornamelijk verklaard door de werking op mu2-receptoren.

In het ruggenmerg en waarschijnlijk in de nucleus trigeminus worden de effecten van opioïden gemedieerd door activering van remmende receptoren die presynaptisch gelokaliseerd zijn op primaire afferente vezels en door postsynaptische hyperpolarisatie van projectieneuronen. Morfine blokkeert het effect van exogeen toegediende substantie P door een remmende postsynaptische werking op interneuronen en projectieneuronen van de tractus spinothalamicus, die niet-iceptieve informatie naar hogere hersencentra sturen. Bovendien moduleren perifere receptoren de prikkelbaarheid van kleine afferente uiteinden die ontstoken weefsel innerveren en hyperalgesie verminderen.

In de periaqueductale grijze stof activeren opioïde agonisten indirect de bulbospinale banen en rostrale projecties naar de voorhersenen en moduleren ze de afferente stroom naar hersenstamstructuren.

Tricyclische antidepressiva

Antidepressiva worden al jaren gebruikt bij de behandeling van pijn, omdat ze de bijbehorende depressie verminderen. Het feit dat amitriptyline het enige antidepressivum is waarvan bewezen is dat het migraineaanvallen voorkomt, suggereert echter dat het antimigraine-effect niet te wijten is aan het antidepressieve effect. Oorspronkelijk werd gedacht dat tricyclische antidepressiva hun therapeutische effect uitoefenen door de concentratie noradrenaline en serotonine in de synaptische spleet te verhogen, wat adaptieve veranderingen teweegbrengt in postsynaptische receptoren, waaronder bèta-adrenerge receptoren en 5-HT₂- _receptoren. Imipramine en de selectieve serotonineheropnameremmer fluoxetine werken vergelijkbaar met amitriptyline, maar hebben slechts minimale profylactische effecten op migraine.

Er werd gesuggereerd dat het effect van amitriptyline verklaard zou kunnen worden door de blokkade van 5-HT2A receptoren. Studies hebben echter aangetoond dat de werking van antiserotoninegeneesmiddelen niet geassocieerd is met de blokkade van dit type receptoren. Blokkade van vasculaire 5-HT2B receptoren werd ook overwogen als een mogelijk werkingsmechanisme. Interessant zijn de gegevens dat amitriptyline inflammatoire hyperalgesie bij ratten verzwakt door een mechanisme dat niet geassocieerd is met de remming van monoamineheropname, mogelijk door de blokkade van NMDA-receptoren. De significantie van dit werkingsmechanisme wordt bevestigd door de gegevens dat andere tricyclische antidepressiva, zoals desipramine, evenals cyproheptadine en carbamazepine, in een bepaalde concentratie de toename van intracellulair Ca2 ⁺ in neuronale culturen verminderen, gemedieerd door de activering van NMDA-receptoren.

Calciumkanaalantagonisten

Calciumantagonisten (calciumantagonisten), ook wel bekend als langzame kanaalremmers of Ca2 ⁺ -instroomblokkers, vormen een heterogene groep geneesmiddelen die verschillende klassen geneesmiddelen omvat die verschillende soorten Ca2 ⁺ -kanalen blokkeren. De reden voor het gebruik van calciumantagonisten als profylactisch middel bij migraineaanvallen was hun vermogen om cerebrale vasospasmen te voorkomen en zenuwcellen te beschermen tegen hypoxie, waarvan men dacht dat deze tijdens migraineaanvallen optraden. Deze verschijnselen worden echter nu als van ondergeschikt belang beschouwd bij migraine. Nimodipine is effectiever dan flunarizine in het voorkomen van calciumgeïnduceerde cerebrale en temporale arteriële spasmen bij mensen. Dit staat echter in contrast met gegevens waaruit blijkt dat flunarizine de meest effectieve calciumantagonist is bij het voorkomen van migraineaanvallen, terwijl de werkzaamheid van nimodipine op zijn best minimaal is. Dit geeft aanleiding om aan te nemen dat het effect van flunarizine verband houdt met zijn directe werking op het centrale zenuwstelsel.

Calciumkanaalblokkade is niet het enige werkingsmechanisme van flunarizine; het interageert ook met centrale histaminerge, dopaminerge en serotonerge receptoren. Aangenomen wordt dat calciumkanaalantagonisten migraineaanvallen voorkomen door corticale verspreidingsdepressie (CSD) te remmen, een mogelijke oorzaak van migraineaanvallen. Alleen hoge doses flunarizine konden de CSD-drempel echter verhogen, en andere studies konden deze gegevens niet reproduceren. Intraventriculaire toediening van calciumkanaalantagonisten aan muizen veroorzaakte analgesie, maar nimodipine was in dit model effectiever dan flunarizine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Bètablokkers

Het vermogen van bètablokkers om migraineaanvallen te voorkomen, werd bij toeval ontdekt door wetenschappers die een afname van de ernst van migraine rapporteerden bij een patiënt met angina pectoris die propranolol gebruikte. Talrijke klinische onderzoeken hebben de effectiviteit van propranolol en andere bètablokkers, waaronder nadolol, metoprolol en timolol, bevestigd. Daarentegen zijn een aantal andere geneesmiddelen, waaronder acetabutolol, oxprenolol, alprenolol en pindolol, ineffectief gebleken bij migraine. In dit verband wordt aangenomen dat alleen geneesmiddelen zonder intrinsieke sympathicomimetische activiteit een antimigraine-effect hebben.

Sommige bètablokkers interageren met 5-HT1A receptoren in de hersenen van zowel dieren als mensen. Stimulatie van deze receptoren op serotonerge neuronen van de raphekernen remt hun afgifte. Het remmende effect van 5-HT1A receptoragonisten kan worden geblokkeerd door propranolol. Bètablokkers variëren echter sterk in hun affiniteit voor 5-HT1A receptoren. Pindolol bijvoorbeeld, een geneesmiddel met een bijzonder uitgesproken eigenschap op dit gebied, heeft geen antimigraine-activiteit. Daarentegen hebben een aantal bètablokkers met antimigraine-activiteit, waaronder propranolol en timolol, slechts een matige affiniteit voor 5-HT1A receptoren. Bijgevolg is er geen correlatie tussen affiniteit voor dit type receptor en antimigraine-activiteit. Bovendien interageert atenolol helemaal niet met alle 5-HT-receptorsubtypen, maar, zoals aangetoond door twee onafhankelijke klinische onderzoeken, is het een effectief antimigrainemiddel. Daarom kan het antimigraine-effect van sommige bètablokkers niet alleen verklaard worden door hun vermogen om 5-HT-receptoren te blokkeren.

Volgens sommige gegevens kan het antimigraine-effect van bètablokkers worden verklaard door hun effect op het centrale catecholaminerge systeem. In de studie van de contingente negatieve deviatie (CND) - het langzaam negatieve cerebrale potentieel geassocieerd met gebeurtenissen, geregistreerd met behulp van oppervlakte-elektroden tijdens het uitvoeren van een taak op een eenvoudige psychomotorische reactie met een waarschuwingsprikkel - werd aangetoond dat bij onbehandelde migrainepatiënten, vergeleken met gezonde personen en personen met spanningshoofdpijn, dit potentieel aanzienlijk verhoogd is en de uitdoving ervan verzwakt. Tegen de achtergrond van behandeling met bètablokkers is de CND echter genormaliseerd. Dit wijst erop dat het vermogen van deze geneesmiddelen om migraineaanvallen te voorkomen kan worden verklaard door hun effect op het centrale zenuwstelsel. Opgemerkt moet echter worden dat, hoewel atenolol de bloed-hersenbarrière slecht passeert, het een redelijk effectief antimigrainemiddel is. Het werkingsmechanisme van bètablokkers bij migraine blijft dus onduidelijk.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dopamine-receptorantagonisten

Fenothiazines, zoals chloorpromazine of prochloorperazine, hebben een drieringstructuur waarin twee benzeenringen verbonden zijn door zwavel- en stikstofatomen, en een koolstofzijketen zich uitstrekt vanaf het stikstofatoom. De steeds groeiende groep heterocyclische neuroleptica omvat ook entatiomere gesubstitueerde benzamiden, waaronder metoclopramide, dat veel gebruikt wordt bij gastro-intestinale aandoeningen. Fenothiazines en benzamiden zijn dopaminereceptorantagonisten met een breed spectrum aan farmacologische activiteit. Ze hebben ook een blokkerend effect van wisselende intensiteit op serotonine- en histaminereceptoren, adrenerge en cholinerge receptoren.

Fenothiazines en benzamiden blokkeren misselijkheid en braken veroorzaakt door apomorfine en sommige ergotalkaloïden, die interageren met centrale dopaminereceptoren in de chemoreceptortriggerzone van de medulla oblongata. De anti-emetische werking van de meeste neuroleptica treedt op bij lage doses. Het effect van geneesmiddelen of andere factoren die braken veroorzaken door hun werking op het ganglion nodosa of lokaal op het maag-darmkanaal, wordt niet geblokkeerd door neuroleptica, hoewel zeer actieve piperazinen en butyrofenonen soms misselijkheid verlichten die wordt veroorzaakt door vestibulaire stimulatie.

Hoewel het werkingsmechanisme van fenothiazines bij migraine onbekend is, wordt gesuggereerd dat chloorpromazine de serotonerge transmissie kan beïnvloeden. Een andere mogelijke verklaring is dat het antipsychotische effect ongevoeligheid voor pijn veroorzaakt, wat leidt tot verzwakking van de pijn.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Andere stoffen

Lithium. Het lichtste van de alkalimetalen, het deelt eigenschappen met natrium- en kaliumionen. Hoewel sporen van lithium worden gevonden in dierlijke weefsels, blijft de fysiologische rol ervan onbekend. Twee lithiumzouten, lithiumcarbonaat en lithiumcitraat, worden momenteel gebruikt als therapeutische middelen. Bij therapeutische concentraties hebben lithiumionen (Li ⁺ ) geen significant psychotroop effect op gezonde individuen, wat hen onderscheidt van andere psychotrope middelen. Lithiumzouten werden in 1949 in de psychiatrie geïntroduceerd voor de behandeling van manie. Hoewel hun exacte werkingsmechanisme onbekend is, zijn veel aspecten van hun cellulaire werking onderzocht. Een belangrijk kenmerk van Li ⁺, dat het onderscheidt van natrium- en kaliumionen, is de kleine gradiënt in verdeling over biologische membranen. Hoewel lithium natrium kan vervangen bij het genereren van het actiepotentiaal in een zenuwcel, kan het niet worden beschouwd als een adequaat substraat voor de Na ⁺ -pomp en kan het daarom het membraanpotentiaal niet handhaven. Het blijft onduidelijk of er een interactie is tussen Li ⁺ en het transport van andere monovalente of divalente kationen in zenuwcellen.

Lithium kan de neuronale transmissie verstoren door neurotransmitters, receptoren en het systeem van tweede boodschappers te beïnvloeden. Zo wordt bijvoorbeeld aangenomen dat de antidepressieve, antimanische en profylactische antimigraine-effecten van lithium verband houden met het effect ervan op de serotonerge transmissie. Ook is aangetoond dat lithium de concentratie van peptiden in verschillende delen van de rattenhersenen kan beïnvloeden. Langdurige toediening van lithium verhoogt dus de substance P-achtige immunoreactiviteit in het striatum, de nucleus accumbens en de frontale cortex, maar niet in de hypothalamus, hippocampus of hersenstam. Ook is vastgesteld dat lithium de verwijding van de geïsoleerde oogslagader van een varken, veroorzaakt door substance P en vasoactief intensinaal peptide, blokkeert, maar niet door CGRP.

Fenelzine. De eerste monoamineoxidase (MAO)-remmers die werden gebruikt bij de behandeling van depressie waren derivaten van hydrazine, een stof met uitgesproken hepatotoxiciteit. Fenelzine is een hydrazine-analoog van fenethylamine, een substraat van MAO. Hydrazineverbindingen zijn irreversibele MAO-remmers die op een specifieke plaats op het molecuul inwerken: ze vallen de prothetische flavinegroep aan en inactiveren deze na oxidatie van het MAO-medicijn om actieve tussenproducten te vormen. MAO-remmers zijn gebruikt voor migraineprofylaxe op basis van de aanname dat ze de endogene serotoninespiegel kunnen verhogen. Een open studie met fenelzine vond echter geen correlatie tussen het profylactische effect bij migraine en een verhoging van de 5-HT-spiegel in bloedplaatjes. Modulatie van de monoaminerge transmissie in het centrale zenuwstelsel verklaart waarschijnlijk beter het therapeutische effect van fenelzine bij migraine. Net als andere antidepressiva veroorzaken MAO-remmers een geleidelijke afname van de gevoeligheid van 5-HT ₂ -receptoren en bèta-adrenerge receptoren in de hersenen.

Glucocorticoïden

Ze kunnen ontstekingen voorkomen of onderdrukken als reactie op verschillende factoren, waaronder straling, mechanische, chemische, infectieuze en immunologische factoren. Onderdrukking van ontsteking is, ten minste gedeeltelijk, geassocieerd met remming van de activiteit van fosfolipase A2, wat leidt tot een afname van de synthese van prostaglandinen en leukotriënen en mogelijk het antimigraine-effect van deze geneesmiddelen verklaart. Verschillende mechanismen zijn betrokken bij de onderdrukking van ontstekingen door glucocorticoïden. Het is momenteel bekend dat glucocorticoïden de productie remmen van factoren die cruciaal zijn bij het ontstaan van een ontstekingsreactie. Als gevolg hiervan neemt de afgifte van vasoactieve en chemotoxische factoren af, neemt de secretie van lipolytische en proteolytische enzymen af en wordt de extravasatie van leukocyten verzwakt. Glucocorticoïden remmen ook de productie van interleukinen (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) en tumornecrosefactor-alfa (TNFa).

Van dexamethason is aangetoond dat het de expressie van cyclo-oxygenase-2 selectief remt. Dit enzym zou dus een extra doelwit kunnen zijn voor glucocorticoïden. Bovendien hebben dexamethason en andere glucocorticoïden een anti-emetisch effect, hoewel het werkingsmechanisme hiervan onbekend is.