Medicijnen tegen hoofdpijn

Medicijnen tegen hoofdpijn

Moederkoornalkaloïden

Ergot-alkaloïden worden al meer dan een halve eeuw veelvuldig gebruikt ter verlichting en preventie van migraine- en clusterhoofdpijnaanvallen. Het gebruik van deze geneesmiddelen is voornamelijk gebaseerd op klinische ervaring op lange termijn en niet op de resultaten van gecontroleerde studies. De bijwerkingen van alle ergot-alkaloïden zijn vergelijkbaar, maar bij dihydro-ergotamine zijn ze minder frequent en minder ernstig dan bij ergotamine. De lijst met bijwerkingen omvat misselijkheid, braken, pijnlijke spierspasmen, zwakte, acrocyanose en pijn op de borst. Contra-indicaties: zwangerschap, coronaire hartziekten en andere hart- en vaatziekten, perifere vaatziekte, voorgeschiedenis van tromboflebitis, het fenomeen van Raynaud, ongecontroleerde arteriële hypertensie, ernstige lever- en nierfunctiestoornissen.

Ergotaminetartraat is een klassiek middel voor het verlichten van migraine- en clusterhoofdpijnaanvallen. Ergotamine wordt vaak geproduceerd in combinatie met andere middelen - cafeïne, fenobarbital of belladonna-alkaloïden in vormen voor orale toediening, sublinguale toediening of als zetpillen. Bij de behandeling van migraine ligt de effectieve dosis tussen 0,25 en 2 mg, afhankelijk van de toedieningsweg. De effectiviteit van ergotamine is aanzienlijk hoger wanneer het wordt ingenomen bij het begin van een migraineaanval. Bij gebruik van ergotamine bestaat er een risico op misbruik, wat kan bijdragen aan de transformatie van episodische migraineaanvallen naar chronische dagelijkse hoofdpijn. Zeer zelden leidt misbruik van ergotamine tot de ontwikkeling van ergotisme; de dosis van het geneesmiddel bedraagt meestal meer dan 10 mg per week. Ergotisme wordt gekenmerkt door perifere cyanose, claudicatio intermittens, vingernecrose en infarcten van verschillende organen.

Bij het stoppen van een aanval van clusterhoofdpijn verdient sublinguale inname (1-2 mg) de voorkeur boven orale inname vanwege de snellere werking. Ergotamine was jarenlang het enige preventieve middel tegen clusterhoofdpijn en werd gebruikt in een dosering van 2-4 mg (oraal of in zetpillen). Patiënten met clusterhoofdpijn verdragen ergotamine doorgaans goed. Zoals met alle vasoconstrictoren is ergotamine echter met voorzichtigheid voorgeschreven aan mannen ouder dan 40 jaar.

Dihydro-ergotamine (DHE) is een gereduceerde vorm van de ergotalkaloïde, verkrijgbaar als injectie, met een zwakker vaatvernauwend effect op de perifere slagaders dan ergotamine. Tot voor kort was DHE de belangrijkste niet-opioïde behandeling voor ernstige migraineaanvallen. In tegenstelling tot ergotamine kan DHE zelfs effectief zijn tijdens een gevorderde migraineaanval. Intraveneus toegediend veroorzaakt DHE minder misselijkheid dan ergotamine; het is echter aan te raden om vóór de DHE-injectie een anti-emeticum toe te dienen.

Om een migraine-aanval (geen migraine) te verlichten, wordt DHE als volgt voorgeschreven:

1. bij het begin van een aanval - 1-2 mg DHE intramusculair of subcutaan, maximaal nogmaals maximaal 3 mg binnen 24 uur;
2. tegen de achtergrond van een ernstige aanval - 5 mg prochlorperazine of 10 mg metoclopramide intraveneus, na 10-15 minuten DHE intraveneus toedienen in een dosis van 0,75-1 mg gedurende 2-3 minuten;
3. Als de aanval niet binnen 30 minuten verdwijnt, kan opnieuw 0,5 mg DHE intraveneus worden toegediend.

De meest voorkomende bijwerking van DHE is diarree, die behandeld kan worden met oraal difenoxylaat. Contra-indicaties voor intraveneuze DHE zijn onder andere: variant angina pectoris, zwangerschap, ischemische hartziekte, ongecontroleerde hypertensie, perifere vaatziekte, ernstige lever- en nieraandoeningen.

DHE wordt ook gebruikt ter verlichting van clusterhoofdpijnaanvallen (in een dosis van 0,5-1,0 mg). Volgens een dubbelblinde cross-overstudie verminderde intranasale toediening van DHE de ernst van de aanval, maar niet de duur ervan.

Methysergide werd in de jaren 60 in de klinische praktijk geïntroduceerd. Het was een van de eerste geneesmiddelen ter voorkoming van migraine- en clusterhoofdpijnaanvallen. Het vermogen van methysergide om de frequentie, ernst en duur van migraineaanvallen te verminderen, is bewezen in dubbelblinde gecontroleerde onderzoeken. De aanbevolen dosis is 2 tot 8 mg/dag. Helaas kan methysergide ernstige complicaties veroorzaken in de vorm van retroperitoneale, pericardiale of pleurale fibrose. Omdat deze complicaties fataal kunnen zijn, wordt methysergide meestal gebruikt bij de ernstigste gevallen van migraine wanneer andere preventieve maatregelen niet effectief zijn. Fibrotische complicaties zijn in een vroeg stadium omkeerbaar, dus na elke 6 maanden behandeling met methysergide wordt aanbevolen om 6-8 weken pauze te nemen. Vroege symptomen van retroperitoneale fibrose zijn onder andere een verminderde urineproductie en pijn in de rug of onderste ledematen.

Methysergide is effectief bij ongeveer 70% van de patiënten met episodische clusterhoofdpijn. Fibrotische complicaties komen minder vaak voor bij patiënten met clusterhoofdpijn dan bij patiënten met migraine, aangezien de behandelingsduur doorgaans niet langer is dan 3 maanden.

Naast fibrose en de typische bijwerkingen van ergotamines kan methysergide depressie, slaperigheid, duizeligheid en perifeer oedeem veroorzaken.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Calciumkanaalantagonisten (calciumantagonisten)

Calciumantagonisten (calciumantagonisten) worden voornamelijk gebruikt voor de behandeling van hypertensie en vasospasmen. Ze werden aanvankelijk voorgesteld voor de behandeling van migraineaanvallen om de ontwikkeling van de vasospastische fase te remmen. Van de calciumantagonisten is flunarizine het meest effectief bij migraine, maar het is niet goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten. Verschillende klinische onderzoeken naar nimodipine bij migraine hebben gemengde resultaten opgeleverd. Van de andere calciumantagonisten is alleen verapamil effectief genoeg gebleken in dubbelblinde klinische onderzoeken en kan het worden gebruikt om hoofdpijnaanvallen te voorkomen.

Verapamil wordt gebruikt voor de profylactische behandeling van migraine en clusterhoofdpijn in een dosis van 160-480 mg/dag. In twee kleinschalige, gecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bleek het effectiever in het voorkomen van migraineaanvallen dan placebo. Een open onderzoek toonde aan dat verapamil de kans op clusterhoofdpijnaanvallen in 69% van de gevallen verminderde. In een ander dubbelblind onderzoek was verapamil even effectief als lithium bij de behandeling van clusterhoofdpijn. Bijwerkingen: arteriële hypotensie, oedeem, vermoeidheid, misselijkheid, constipatie en soms hoofdpijn. Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij bradycardie, hartgeleidingsstoornissen, sick sinussyndroom en wanneer bètablokkers nodig zijn.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Antidepressiva

Antidepressiva uit verschillende farmacologische klassen worden veel gebruikt bij de profylactische behandeling van migraine, chronische spanningshoofdpijn, posttraumatische en chronische dagelijkse hoofdpijn. Heterocyclische geneesmiddelen zoals amitriptyline, imipramine, nortriptyline, clomipramine, doxepine en trazodon worden gebruikt voor migraineprofylaxe. Het bewijs voor de effectiviteit van amitriptyline is zeer overtuigend. Hoewel er veel voorstanders zijn van het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers zoals fluoxetine, sertraline en paroxetine, is er geen overtuigend bewijs voor hun effectiviteit.

Amitriptyline is een tertiair amine waarvan de werkzaamheid bij hoofdpijn is bewezen in dubbelblinde, placebogecontroleerde studies. Bovendien is amitriptyline een van de meest effectieve behandelingen voor posttraumatische hoofdpijn en het middel bij uitstek voor chronische spanningshoofdpijn en gemengde hoofdpijn met kenmerken van migraine en spanningshoofdpijn. Bij migraine wordt amitriptyline gebruikt in een dosis van 10 tot 150 mg/dag en hoger (mits goed verdragen). Bij chronische spanningshoofdpijn en posttraumatische hoofdpijn kunnen hogere doses nodig zijn - tot 250 mg/dag. Het therapeutische effect kan 4-6 weken na aanvang van de behandeling merkbaar zijn. In sommige gevallen wordt het gebruik van amitriptyline beperkt door de anticholinerge bijwerkingen - droge mond, tachycardie, constipatie en urineretentie. Andere mogelijke bijwerkingen zijn een verlaging van de drempelwaarde voor epileptische activiteit, toegenomen eetlust, verhoogde lichtgevoeligheid van de huid en een sedatief effect, dat met name vaak voorkomt. Om het sedatieve effect te verminderen, wordt amitriptyline eenmalig voorgeschreven, 1-2 uur voor het slapengaan. De behandeling start met een lage dosis (bijv. 10 mg/dag), waarna de dosis gedurende enkele weken langzaam wordt verhoogd (bijv. met 10 mg elke 1-2 weken). Contra-indicaties zijn onder meer een recent myocardinfarct, gelijktijdig gebruik van andere tricyclische antidepressiva of MAO-remmers, nauwehoekglaucoom, urineretentie, zwangerschap, hart- en vaatziekten, nierziekten of leverziekten.

Doxepine is een ander tricyclisch antidepressivum dat de ernst van spanningshoofdpijn kan verminderen. Doxepine wordt voorgeschreven in een dosering van 10 tot 150 mg/dag. De bijwerkingen en contra-indicaties zijn dezelfde als die van amitriptyline.

Maprotiline is een tetracyclisch antidepressivum dat mogelijk nuttig is bij chronische spanningshoofdpijn. In een kleinschalige, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie verminderde maprotiline 75 mg/dag de ernst van de hoofdpijn met 25% en verhoogde het aantal hoofdpijnvrije dagen met 40%. In een dosis van 25-150 mg/dag wordt het medicijn gebruikt voor de behandeling van depressie. Bij patiënten met hoofdpijn dient maprotiline in een lage dosis te worden geprobeerd. Bijwerkingen zijn onder andere slaperigheid, tachycardie en een verlaging van de drempel voor epileptische activiteit. Contra-indicaties zijn onder meer een recent myocardinfarct, de noodzaak van gelijktijdig gebruik van MAO-remmers en epilepsie.

Fluoxetine is een selectieve serotonineheropnameremmer waarvan is gemeld dat het de ernst van migraine vermindert bij een dosering van 20-40 mg/dag. In een grootschalig placebogecontroleerd onderzoek had 20 mg/dag echter geen effect op migraine, maar zorgde wel voor een significante verbetering bij patiënten met chronische dagelijkse hoofdpijn. Fluoxetine wordt soms empirisch gebruikt bij chronische spanningshoofdpijn. Bijwerkingen zijn onder andere slapeloosheid, buikpijn en tremor. Contra-indicaties zijn onder andere overgevoeligheid voor het geneesmiddel, de noodzaak van MAO-remmers en leveraandoeningen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anticonvulsiva

Anticonvulsiva zoals fenytoïne en carbamazepine worden al jaren empirisch gebruikt bij migraine en aangezichtspijn. Overtuigend bewijs voor de werkzaamheid bestaat er slechts voor één anticonvulsivum, valproïnezuur. Voorlopige gegevens suggereren dat gabapentine en topiramaat effectief kunnen zijn bij migraine.

Valproïnezuur is een geneesmiddel dat relatief recent is geïntroduceerd voor de profylaxe van migraine. Het vermogen van valproïnezuur of divalproexnatrium om de frequentie van migraineaanvallen te verminderen, is bewezen in verschillende dubbelblinde gecontroleerde klinische onderzoeken. Kleine open onderzoeken hebben de effectiviteit van deze geneesmiddelen aangetoond bij clusterhoofdpijn en chronische dagelijkse hoofdpijn. De behandeling met divalproexnatrium begint met een dosis van 125-250 mg/dag, waarna de dosis elke 1-2 weken met 125 mg wordt verhoogd totdat een significante afname van de hoofdpijnfrequentie is bereikt. De effectieve dosis varieert van 750 tot 2000 mg/dag, verdeeld over 3 doses. Het doel is om een maximaal therapeutisch effect te bereiken met minimale verdraagbare bijwerkingen. Bijwerkingen van valproïnezuur zijn onder andere misselijkheid, slaperigheid, tremor, tijdelijk haarverlies, gewichtstoename, remming van de bloedplaatjesaggregatie en minimale veranderingen in leverfunctietesten. Bij kinderen kan valproïnezuur symptomen veroorzaken die lijken op het syndroom van Reye. Net als andere anti-epileptica heeft valproïnezuur een teratogeen effect. Bij gebruik van dit geneesmiddel in het eerste trimester van de zwangerschap wordt 1-2% van de kinderen geboren met een neuralebuisdefect. Contra-indicaties voor het voorschrijven van valproïnezuur: leveraandoening, geplande operatie, zwangerschap, bloedstollingsstoornissen.

Gabapentine is een anticonvulsivum dat migraineaanvallen kan voorkomen in een kleinschalige, dubbelblinde, open-label studie. Bijwerkingen omvatten slechts voorbijgaande slaperigheid en lichte duizeligheid. De relatief onschuldige bijwerkingen van gabapentine maken het een veelbelovend medicijn, maar de antimigrainewerking ervan moet grondiger worden onderzocht.

Acetazolamide is een koolzuuranhydraseremmer die in een dosering van 500-1000 mg tweemaal daags wordt voorgeschreven voor de behandeling van benigne intracraniële hypertensie. Het geneesmiddel remt de productie van cerebrospinaal vocht. Acetazolamide wordt soms ook in een dosering van 250 mg tweemaal daags gebruikt ter voorkoming van acute hoogteziekte, waarvan hoofdpijn een van de belangrijkste symptomen is. Bijwerkingen zijn onder andere paresthesie, nefrolithiasis, anorexia, maag-darmklachten, voorbijgaande myopie, slaperigheid en vermoeidheid. Er zijn incidentele meldingen van nierfunctiestoornissen die lijken op sulfanilamide-nefropathie. Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij patiënten met nefrolithiasis, leverfalen of nierfalen.

Paracetamol is een pijnstillend en koortsverlagend middel dat in een dosis van 650-1000 mg vaak zeer effectief is bij de behandeling van lichte migraine en spanningshoofdpijn. Bij ernstige hoofdpijn is paracetamol vaak niet effectief, maar de effectiviteit kan aanzienlijk toenemen in combinatie met barbituraten, cafeïne of opioïden. Lichte tot matige hoofdpijn tijdens de zwangerschap moet met paracetamol worden behandeld. Maagklachten bij gebruik van paracetamol zijn veel minder ernstig dan bij NSAID's. Over het algemeen zijn bijwerkingen zeldzaam bij gebruik van het geneesmiddel in therapeutische doses. Toxische doses van het geneesmiddel kunnen levernecrose veroorzaken.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Bètablokkers

Bètablokkers worden veel gebruikt als bloeddrukverlagende middelen. In klinische studies werd een antimigraine-effect aangetoond bij vijf geneesmiddelen, waaronder de niet-selectieve bètablokkers propranolol in een dosis van 40-200 mg/dag, nadolol in een dosis van 20-80 mg/dag, timolol in een dosis van 20-60 mg/dag, en de bètablokkers atenolol (25-150 mg/dag) en metoprolol (50-250 mg/dag). Bijwerkingen van deze geneesmiddelen zijn onder meer een verminderd vermogen van de bronchiën om te verwijden, arteriële hypotensie, bradycardie, vermoeidheid, duizeligheid, gastro-intestinale stoornissen (misselijkheid, diarree, constipatie), depressie, slaapstoornissen en geheugenverlies. Contra-indicaties: bronchiale astma, chronische obstructieve longziekten (COPD), hartfalen, hartgeleidingsstoornissen, perifere vaatziekte en diabetes mellitus met een onstabiele bloedsuikerspiegel.

Busperone is een anxiolyticum van azapiron, een partiële agonist van 5-HT1A receptoren. Er is gemeld dat het bij een dosis van 30 mg/dag even effectief is bij de profylactische behandeling van chronische spanningshoofdpijn als amitriptyline bij een dosis van 50 mg/dag. Bijwerkingen: duizeligheid, misselijkheid, hoofdpijn, prikkelbaarheid, agitatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het geneesmiddel, gebruik van MAO-remmers.

Butalbital is een barbituraat (50 mg), samen met cafeïne (50 mg), aspirine (325 mg) of paracetamol (325-500 mg), dat deel uitmaakt van verschillende combinatie-analgetica die veel gebruikt worden voor de behandeling van migraine en spanningshoofdpijn. Sommige geneesmiddelen bevatten ook codeïne. De aanbevolen dosering is 2 tabletten om de 4 uur, maar niet meer dan 6 tabletten per dag. Deze combinaties zijn geschikt voor zeldzame episodes van matige tot ernstige hoofdpijn. Als deze geneesmiddelen echter vaker dan eenmaal per week worden gebruikt, bestaat er een risico op misbruik en reboundhoofdpijn. Bij gebruik van butalbital dienen zowel artsen als patiënten zich bewust te zijn van het risico op misbruik. Bijwerkingen: slaperigheid, duizeligheid, kortademigheid, maag-darmklachten. Gecombineerde analgetica zijn gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid voor een van de bestanddelen, een voorgeschiedenis van geneesmiddelafhankelijkheid, en nier- en leveraandoeningen.

Isometepteenmucaat is een milde vasoconstrictor (65 mg per capsule) die gebruikt wordt in combinatie met paracetamol (325 mg) en het milde sedatieve dichlooralfenazon (100 mg). Het wordt gebruikt ter verlichting van matige spanningshoofdpijn en migraine. Neem bij hoofdpijn 2 capsules in en herhaal de dosis met 1 capsule per uur, maar niet meer dan 5 capsules per 12 uur. Bijwerkingen: duizeligheid, tachycardie, soms huiduitslag. De ervaring leert dat dit geneesmiddel minder snel reboundhoofdpijn veroorzaakt dan andere combinatie-analgetica, maar net als bij andere pijnstillers wordt dagelijks gebruik afgeraden. Contra-indicaties: glaucoom, ernstige lever-, nier- of hartaandoeningen, arteriële hypertensie, de noodzaak om MAO-remmers te gebruiken.

Corticosteroïden worden vaak intraveneus toegediend bij de behandeling van status migrainosus en therapieresistente clusterhoofdpijn. In deze gevallen wordt dexamethason het meest gebruikt, toegediend in een dosis van 12-20 mg intraveneus. Bij chronische en episodische vormen van clusterhoofdpijn, evenals bij status migrainosus, wordt prednisolon ook oraal voorgeschreven in een geleidelijk afbouwende dosis na intraveneuze toediening van dexamethason of vanaf het begin van de behandeling. De effectiviteit van corticosteroïden bij clusterhoofdpijn is echter niet bewezen in gecontroleerde klinische studies. Prednisolon wordt meestal voorgeschreven in een dosis van 60-80 mg per dag gedurende een week, waarna het medicijn geleidelijk wordt afgebouwd gedurende 2-4 weken. De dosering moet individueel worden gekozen. Bijwerkingen: hypernatriëmie, hypokaliëmie, osteoporose, aseptische heupnecrose, maagzweer, gastro-intestinale bloedingen, hyperglykemie, hypertensie, psychische stoornissen, gewichtstoename. Corticosteroïden zijn gecontra-indiceerd bij mycobacteriële of systemische schimmelinfecties, oculaire herpes en indien er een voorgeschiedenis is van overgevoeligheid voor deze geneesmiddelen.

Lithiumcarbonaat wordt gebruikt voor de profylactische behandeling van episodische en chronische clusterhoofdpijn. De werkzaamheid ervan is aangetoond in meer dan 20 open klinische onderzoeken. Omdat het geneesmiddel een smal therapeutisch venster heeft, wordt aanbevolen om het serumlithiumgehalte 12 uur na toediening tijdens de behandeling te testen. De therapeutische concentratie in het bloed bedraagt 0,3 tot 0,8 mmol/l. Bij clusterhoofdpijn heeft lithium al een therapeutisch effect bij een lage concentratie in het bloed. Bij gelijktijdig gebruik van NSAID's en thiazidediuretica kan de lithiumconcentratie in het serum stijgen. De gemiddelde dagelijkse dosis lithium varieert van 600 tot 900 mg, maar deze moet worden aangepast rekening houdend met de serumconcentratie van het geneesmiddel. Bijwerkingen: handtremor, polyurie, dorst, misselijkheid, diarree, spierzwakte, ataxie, accommodatiestoornis, duizeligheid. Contra-indicaties: ernstige uitputting, nier- en hartziekten, uitdroging, ginatriëmie, noodzaak tot het nemen van diuretica of ACE-remmers.

Metoclopramide is een benzamidederivaat dat vaak wordt gecombineerd met NSAID's of DHE voor de verlichting van ernstige migraineaanvallen. In een dubbelblind onderzoek bleek metoclopramide (10 mg intraveneus) beter te werken dan placebo bij de verlichting van ernstige migraineaanvallen op de spoedeisende hulp, wanneer het alleen werd gebruikt. Dit is enigszins verrassend, aangezien andere onderzoeken geen extra verlichting van misselijkheid of versterking van het pijnstillende effect hebben aangetoond wanneer metoclopramide aan ergotamine werd toegevoegd. Aanbevolen dosering: 5-10 mg intraveneus. Bijwerkingen: acathisie, slaperigheid, dystonische reactie. Contra-indicaties: noodzaak tot gebruik van neuroleptica, zwangerschap, borstvoeding, feochromocytoom.

Neuroleptica worden op de spoedeisende hulp gebruikt als alternatief voor opioïde pijnstillers of vasoconstrictoren om ernstige migraineaanvallen te verlichten. De gunstige effecten van de medicijnen worden geassocieerd met een anti-emetische, prokinetische en sedatieve werking.

Chloorpromazine is een neurolepticum afgeleid van fenothiazine dat soms wordt gebruikt bij ernstige migraineaanvallen wanneer vasoactieve geneesmiddelen of opioïden gecontra-indiceerd of niet effectief zijn. In een kleine, dubbelblinde, parallelle studie was pijnverlichting met chloorpromazine niet statistisch significant. In een grotere, geblindeerde, vergelijkende studie was chloorpromazine significant effectiever dan intraveneus meperidine of dihydro-ergotamine. De noodzaak van intraveneuze toediening en de mogelijkheid van arteriële hypotensie, slaperigheid en acathisie beperken het gebruik van chloorpromazine. Voordat chloorpromazine wordt toegediend, is het noodzakelijk een intraveneus infuussysteem aan te leggen en 500 ml isotone natriumchloride-oplossing toe te dienen. Pas daarna wordt 10 mg chloorpromazine toegediend, waarna dezelfde dosis na 1 uur kan worden herhaald. Na toediening van het geneesmiddel is het noodzakelijk de bloeddruk regelmatig te meten en de patiënt dient een uur in bed te blijven. In plaats van chloorpromazine kan prochloorperazine intraveneus worden toegediend, 10 mg, zonder voorafgaande infusie van een isotone oplossing. Indien nodig kan het geneesmiddel na 30 minuten opnieuw worden toegediend. Bijwerkingen: orthostatische hypotensie, slaperigheid, droge mond, dystonische reactie, maligne neuroleptisch syndroom. Neuroleptica zijn gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid voor deze middelen, evenals bij het gebruik van andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) hebben een pijnstillende, ontstekingsremmende en koortsverlagende werking door de activiteit van cyclo-oxygenase te remmen. Remming van cyclo-oxygenase blokkeert de vorming van pro-inflammatoire prostaglandinen en de bloedplaatjesaggregatie. Deze geneesmiddelen kunnen zowel worden gebruikt voor de verlichting van migraine- en spanningshoofdpijnaanvallen als voor kortdurende preventieve therapie bij migraine en sommige andere vormen van hoofdpijn. In dit opzicht is het moeilijk om de profylactische werkzaamheid van geneesmiddelen te correleren met hun vermogen om de bloedplaatjesfunctie te remmen. Er zijn geen gegevens over de vergelijkende werkzaamheid van verschillende NSAID's die in adequate klinische studies zouden worden verkregen.

NSAID's worden het meest gebruikt om primaire hoofdpijnen te behandelen, zoals migraine of spanningshoofdpijn.

Voorbereidingen	Initiële dosis (mg)	Herhaalde dosis (mg)
Aspirine	900-1000	975
Ibuprofen	600-800	600
Ketoprofen	50-75	50
Naprosine	500-825	500
Naproxen	550	275
Ketorolac (oraal)	20	10
Indomethacine (zetpillen)	50	-

Bovendien zijn sommige NSAID's effectief in het voorkomen van migraine. Deze omvatten aspirine 675 mg tweemaal daags, naprosyn 250 mg tweemaal daags, naproxen 550 mg tweemaal daags, ketoprofen 50 mg driemaal daags en mefenaminezuur 500 mg driemaal daags. Naproxen is in gecontroleerde studies effectief gebleken bij de behandeling van menstruatiemigraine, die bijzonder moeilijk te behandelen is.

Bijwerkingen van NSAID's worden voornamelijk geassocieerd met een negatief effect op het maag-darmkanaal. Deze omvatten dyspepsie, diarree, gastritis en toegenomen bloedingen. Bij langdurig gebruik van hoge doseringen is nierfunctiestoornis mogelijk. Bij toxische concentraties van geneesmiddelen in het bloed kan tinnitus optreden. Contra-indicaties: maagzweer, overgevoeligheid voor andere NSAID's, chronische anticoagulantia, lever- of nieraandoeningen, leeftijd jonger dan 12 jaar.

Indomethacine is een gemethyleerd indoolderivaat. Het medicijn is uniek effectief bij verschillende relatief zeldzame vormen van hoofdpijn, waaronder chronische paroxysmale hemicranie, goedaardige hoesthoofdpijn, hoofdpijn veroorzaakt door fysieke inspanning en seksuele activiteit, en idiopathische, stekende hoofdpijn.

De behandeling van deze vormen van hoofdpijn begint met een dosis van 25 mg tweemaal daags, die vervolgens om de paar dagen wordt verhoogd tot de aanvallen stoppen. Soms is het nodig de dosis te verhogen tot 150 mg/dag. Zodra de aandoening is gestabiliseerd, wordt de dosis geleidelijk verlaagd tot de minimale effectieve waarde (meestal van 25 tot 100 mg/dag). Er zijn aanzienlijke individuele verschillen in de effectieve dosis. Hoewel de hoofdpijn vaak terugkeert na het staken van de onderhoudsdosis, zijn langdurige remissies mogelijk.

Indomethacine kan bij langdurig gebruik ernstige gastro-intestinale complicaties veroorzaken, waaronder dyspepsie, maagzweren en gastro-intestinale bloedingen. Andere bijwerkingen zijn mogelijk: duizeligheid, misselijkheid en een bloederige uitslag. Het is belangrijk om de minimale effectieve dosis te vinden, die de kans op deze bijwerkingen verkleint. In de vorm van een elixer of zetpil wordt indomethacine beter verdragen dan in tabletvorm. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het geneesmiddel, bronchiale astma, urticaria en rhinitis bij gebruik van NSAID's, maagzweer.

Ketorolac tremethamine is een krachtig niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat verkrijgbaar is in tabletvorm en als injectievloeistof. Het geneesmiddel kan intramusculair worden toegediend (60-90 mg) voor de behandeling van ernstige migraineaanvallen als alternatief voor narcotische analgetica, met name bij misselijkheid en braken. Uit één onderzoek bleek echter dat deze dure behandelmethode minder effectief was dan een combinatie van DHE en metoclopramide. Bij sommige patiënten heeft ketorolac echter een goed effect en kan het vooral nuttig zijn in situaties waarin intraveneuze toediening moeilijk is of als vasoactieve middelen zoals DHE of sumatriptan gecontra-indiceerd zijn. Bijwerkingen: gastro-intestinale stoornissen, arteriële hypotensie, huiduitslag, bronchospasme, verhoogde bloedingen - zijn mogelijk, zelfs bij kortdurend gebruik. Net als andere NSAID's kan ketorolac bij langdurig gebruik nefropathie veroorzaken. De contra-indicaties zijn dezelfde als voor andere NSAID's.

Opioïde (narcotische) pijnstillers

Opioïde (narcotische) analgetica worden veel gebruikt in combinatiepreparaten voor orale toediening bij matige tot ernstige aanvallen van migraine, spanningshoofdpijn en clusterhoofdpijn. Daarnaast worden intramusculaire of intraveneuze opioïden (bijv. meperidine) vaak gebruikt om ernstige migraineaanvallen op de spoedeisende hulp te verlichten. Bijwerkingen zijn onder andere slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid, braken, constipatie, ataxie en afhankelijkheid. Contra-indicaties voor het gebruik van narcotische analgetica zijn onder andere overgevoeligheid, geneesmiddelafhankelijkheid of de noodzaak van MAO-remmers. Orale of intranasale opioïden dienen te worden vermeden bij de behandeling van chronische spanningshoofdpijn totdat alle andere alternatieven zijn uitgeput. In bepaalde situaties, zoals zwangerschap of ernstige vaatziekten, kunnen opioïde analgetica echter de enige beschikbare behandeling zijn. De groep opioïde analgetica omvat codeïne (15-60 mg), hydrocodon (2,5-10 mg), oxycodon (5-10 mg), propoxyfeen (65-200 mg) en meperidine (50-100 mg). Ondanks de eerder geuite mening over het lage risico op misbruik bij intranasaal gebruik van butorfanol, hebben migrainepatiënten vaak de neiging om zelfstandig de dosis van het medicijn te verhogen.

Voordat opioïden worden voorgeschreven voor chronische hoofdpijn, moeten het doel, de dosering en de duur van de behandeling duidelijk worden gedefinieerd. De mogelijkheid van reboundhoofdpijn en afhankelijkheid moet uitgebreid met de patiënt worden besproken.

Meperidine in combinatie met een anti-emeticum wordt op de spoedeisende hulp veel gebruikt voor de behandeling van ernstige migraineaanvallen, ondanks het ontbreken van dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies die de werkzaamheid ervan ondersteunen. Eén vergelijkende studie vond het minder effectief dan DHE. Meperidine dient primair te worden gebruikt bij patiënten met zeldzame ernstige aanvallen en bij patiënten met contra-indicaties voor andere middelen (bijvoorbeeld patiënten met ernstige perifere, cerebrale of coronaire hartziekte, of bij zwangerschap).

Sumatriptan is een serotonine-receptoragonist die vasoconstrictie van de hersenvliezen veroorzaakt en neurogene ontstekingen daarin onderdrukt. In grootschalige, dubbelblinde klinische studies verminderde subcutane toediening van 6 mg sumatriptan de hoofdpijn significant binnen 1 uur bij 80% van de patiënten, terwijl placebo slechts in 22% van de gevallen hoofdpijn verlichtte (Moskowitz, Cutrer, 1993). Na toediening van sumatriptan werd ook een afname van misselijkheid, braken, fotofobie en fonofobie waargenomen. Het middel was even effectief wanneer het binnen 4 uur na het begin van een aanval werd toegediend. In tabletvorm (25 en 50 mg) werkte het middel veel langzamer. Momenteel wordt er ook een vorm van sumatriptan voor intranasale toediening geproduceerd. Het middel wordt intranasaal toegediend in een dosis van 20 mg; het effect treedt in dit geval binnen 15-20 minuten op.

Subcutane toediening van sumatriptan zorgt voor snelle verlichting van clusterhoofdpijnaanvallen. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie verminderde sumatriptan de pijn en sclerale injectie bij driekwart van de patiënten binnen 15 minuten. Aangezien een aanzienlijk deel van de patiënten met clusterhoofdpijn mannen van middelbare leeftijd zijn, met een hoog risico op coronaire hartziekten, dienen sumatriptan en andere vasoconstrictoren bij deze categorie patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.

Bijwerkingen van sumatriptan zijn meestal van voorbijgaande aard en omvatten een drukkend gevoel in hoofd, nek en borst, een tintelend gevoel in nek en hoofdhuid, en soms duizeligheid. Contra-indicaties: gediagnosticeerde of vermoedelijke ischemische hartziekte, zwangerschap, vasospastische angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie.

Fenelzine is een MAO-remmer die soms wordt gebruikt in doses van 15 tot 60 mg/dag om migraineaanvallen te voorkomen bij patiënten die resistent zijn tegen andere behandelingen. Het enige bewijs voor de effectiviteit ervan kwam uit een open onderzoek onder 25 patiënten met ernstige migraine die niet reageerden op andere behandelingen. Deze patiënten kregen tot 2 jaar lang fenelzine in een dosis van 45 mg/dag. Twintig van hen hadden een vermindering van meer dan 50% in de hoofdpijnfrequentie. De combinatie van fenelzine met sumatriptan lijkt veilig te zijn (Diamond, 1995). De mogelijkheid van hypertensieve crises na inname van tyraminebevattende producten of toediening van sympathicomimetica beperkt het gebruik van fenelzine; het is voornamelijk geïndiceerd voor ernstige migraine die resistent is tegen andere behandelingen. Andere mogelijke bijwerkingen zijn: orthostatische hypotensie, urineretentie, gastro-intestinale aandoeningen, hepatotoxiciteit en ejaculatiestoornissen. Fenelzine mag niet worden gecombineerd met sympathicomimetica, waaronder middelen tegen neusslijmvliesontsteking, middelen tegen astma, anorexigenen, andere MAO-remmers en dibenzapine-derivaten van antidepressiva. Patiënten die fenelzine gebruiken, dienen de inname van tyraminebevattende voedingsmiddelen, zoals gefermenteerde kazen, alcoholische dranken, zuurkool, worst, lever, bonen, enz., te beperken. Contra-indicaties voor het gebruik van het geneesmiddel zijn onder andere feochromocytoom, hartfalen en leverfunctiestoornissen.

Furosemide is een lisdiureticum dat soms in een dosis van 40-160 mg/dag wordt gebruikt voor de behandeling van benigne intracraniële hypertensie als middel om de productie van cerebrospinaal vocht te onderdrukken. Patiënten die furosemide gebruiken, dienen hun kaliuminname te verhogen. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, anorexia, geelzucht, vasculitis, tinnitus, duizeligheid, accommodatiestoornis, bloedarmoede, trombocytopenie, dermatitis, orthostatische hypotensie, hypokaliëmie. Contra-indicaties: overgevoeligheid en zwangerschap.

Cyproheptadine wordt vooral veel gebruikt als antihistaminicum. Daarnaast wordt het, in doses van 4 tot 24 mg/dag, gebruikt ter voorkoming van migraineaanvallen bij kinderen en volwassenen, soms met clusterhoofdpijn. In een open studie elimineerde cyproheptadine in een dosis van 12-24 mg/dag hoofdpijnaanvallen volledig bij 15 van de 100 patiënten en zorgde het voor een significante verbetering bij nog eens 31% van de patiënten. In een andere open studie was het effectief in 65% van de gevallen. Bijwerkingen: slaperigheid, droge mond, urineretentie, gewichtstoename. Contra-indicaties: glaucoom, overgevoeligheid voor het geneesmiddel, de noodzaak van MAO-remmers, maagzweer, prostaathyperplasie, pyloroduodenale obstructie.

Serotonerge middelen

Serotonine (5-HT) is de neurotransmitter die het vaakst wordt genoemd in de bespreking van de pathogenese van migraine. Het meeste bewijs voor de betrokkenheid ervan bij het ontstaan van migraine is echter indirect. Tijdens een aanval neemt de concentratie 5-HT in bloedplaatjes bijvoorbeeld met 30% af en in plasma met 60%. Reserpine, dat de reserves aan biogene aminen uitput, veroorzaakt atypische hoofdpijn bij migrainepatiënten, waarschijnlijk door de afgifte van 5-HT uit intracellulaire depots te verhogen. Evenzo kan chloorfenylpiperazine (CPP), de belangrijkste metaboliet van het antidepressivum trazodon, migraineachtige pijn veroorzaken bij mensen door de 5-HT2B- _en 5-HT2C- _receptoren te activeren. Het meest overtuigende bewijs voor de betrokkenheid van 5-HT bij de pathogenese van migraine is misschien wel het vermogen van geneesmiddelen die interacteren met 5-HT-receptoren om migraine-aanvallen te verlichten (moederkorenalkaloïden en sumatriptan) of te voorkomen (methysergide, pizotifen, cyproheptadine).

Momenteel zijn er 15 verschillende typen 5-HT-receptoren geïdentificeerd met behulp van farmacologische methoden en moleculair klonen. Omdat migraineremmende en migrainepreventieve medicijnen waarschijnlijk verschillende werkingsmechanismen hebben, worden ze afzonderlijk behandeld.

Migrainemedicijnen. De werkzaamheid van moederkorenpreparaten bij migraine werd in de jaren twintig vastgesteld, maar hun vermogen om te interageren met 5-HT-receptoren was pas in de jaren vijftig bekend. Farmacologisch gezien zijn deze geneesmiddelen zeer niet-selectief en interageren ze met vrijwel alle monoaminereceptoren. Aanvankelijk werd gedacht dat hun effect bij migraine te danken was aan een verhoogde sympathische activiteit. Graham en Wolff (1938) suggereerden dat de werkzaamheid van ergotamine te danken was aan de vasoconstrictieve werking op extracraniële vaten. Sumatriptan werd relatief recent ontwikkeld als resultaat van een systematische zoektocht naar een geneesmiddel dat vasoconstrictieve 5-HT-receptoren kan activeren. De rol van vasoconstrictie in het antimigraine-effect van sumatriptan en moederkorenalkaloïden blijft echter onduidelijk. Het is mogelijk dat de activering van receptoren van neuronen van het ganglion trigeminus of de hersenstamkern van de trigeminus minstens zo belangrijk, of misschien zelfs belangrijker is.

Neurogene ontsteking speelt vermoedelijk een belangrijke rol in de pathogenese van vasculaire hoofdpijn en het werkingsmechanisme van antimigrainemedicijnen. Dit proces gaat gepaard met vasodilatatie, extravasatie van plasma-eiwitten en wordt gemedieerd door de afgifte van vasoactieve peptiden zoals substantie P, neurokinine A en CGRP uit trigeminovasculaire sensorische vezels. Tachykininen induceren zowel endotheelafhankelijke vasodilatatie als verhoogde vasculaire permeabiliteit door in te werken op endotheelreceptoren. CGRP induceert vasodilatatie door receptoren op gladde spiercellen van de bloedvaten te activeren. Er zijn aanwijzingen voor het belang van neurogene ontsteking in de pathogenese van een migraineaanval. In het bijzonder is aangetoond dat ergotamine en sumatriptan, in doses vergelijkbaar met die gebruikt om migraineaanvallen te stoppen, het ontstekingsproces in de dura mater van ratten blokkeren, veroorzaakt door elektrische stimulatie van trigeminusneuronen. Deze geneesmiddelen remmen de ontstekingsreactie zelfs wanneer ze 45 minuten na elektrische stimulatie worden toegediend. Andere medicijnen die effectief zijn bij migraineaanvallen, zoals opioïden, valproïnezuur en aspirine, maar die geen invloed hebben op de 5-HT-receptoren, blokkeren eveneens de extravasatie van plasma-eiwitten.