Primaire immunodeficiëntie

Primaire immunodeficiëntie - aangeboren aandoeningen van het immuunsysteem die gepaard gaan met genetische defecten van een of meer componenten van het immuunsysteem, namelijk de cellulaire en humorale immuniteit, fagocytose en het complementsysteem. Primaire immunodeficiëntie (IDS) omvat alleen gevallen van aanhoudende aantasting van de uiteindelijke effectorfunctie van de beschadigde schakel, gekenmerkt door stabiliteit en reproduceerbare laboratoriumgegevens.

Wat is primaire immuundeficiëntie?

Het klinische beeld van primaire immunodeficiëntie wordt gekenmerkt door terugkerende en chronische infectieziekten, waarbij sommige vormen een verhoogde incidentie van allergieën, auto-immuunziekten en de ontwikkeling van sommige kwaadaardige tumoren met zich meebrengen. Soms kan primaire immunodeficiëntie lange tijd asymptomatisch zijn.

Epidemiologie

Genetische defecten van het immuunsysteem zijn zeldzaam, volgens de meest voorkomende schattingen van ongeveer 1 op de 10.000 geboorten. Tegelijkertijd is de prevalentie van verschillende vormen van PIDS niet hetzelfde. Een idee van de frequentie van verschillende vormen van PIDS kan worden verkregen door het bestuderen van talloze registers van primaire immunodeficiënties die in verschillende landen en zelfs regio's worden bijgehouden. Humorale primaire immunodeficiëntie komt het meest voor, wat gepaard gaat met zowel het gemak van de diagnose als de betere overleving van dergelijke patiënten. Daarentegen overlijden de meeste patiënten in de groep met ernstige gecombineerde immuundeficiëntie in de eerste levensmaanden, vaak zonder een levenslange diagnose te krijgen. Primaire immunodeficiëntie met andere ernstige defecten heeft vaak duidelijke extra-immuun klinische en laboratoriummarkers die de diagnose vergemakkelijken, gecombineerde immuundeficiëntie met ataxia-telangiectasie, Wiskott-Aldrich-syndroom en chronische mucocutane candidiasis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oorzaken primaire immunodeficiëntie

Momenteel zijn meer dan 140 precieze moleculair genetische defecten die leiden tot aanhoudende immuunstoornissen ontrafeld. Defecte genen zijn in kaart gebracht, de bijbehorende abnormale producten zijn in kaart gebracht en de aangetaste cellen van verschillende vormen van primaire immuundeficiëntie zijn geïdentificeerd.

Vanwege de beperkte beschikbaarheid van moleculair genetische diagnostiek van primaire immunodeficiëntie, prevaleert in de dagelijkse klinische praktijk de fenotypische benadering op basis van externe immunologische en klinische parameters van verschillende vormen van IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Symptomen primaire immunodeficiëntie

Ondanks de grote heterogeniteit van zowel de klinische als de immunologische verschijnselen, is het mogelijk om gemeenschappelijke kenmerken te identificeren die kenmerkend zijn voor alle vormen van primaire immuundeficiëntie.

Bij primaire immuundeficiëntie is er sprake van een onvoldoende gevoeligheid voor infecties. Andere uitingen van immuundeficiëntie, zoals een verhoogde frequentie van allergieën en auto-immuunziekten en een neiging tot neoplasie, zijn daarentegen relatief klein en zeer ongelijkmatig.

Allergische laesies zijn een verplicht kenmerk voor het Wiskott-Aldrich-syndroom en het hyper-IgE-syndroom en komen vaker voor bij selectieve deficiëntie (atopische dermatitis, bronchiale astma) - ze komen voor bij 40% en hebben een normaal beloop. Gemiddeld komen allergische verschijnselen voor bij 17% van de patiënten. Voor het begrijpen van de aard van allergische reacties is het van groot belang om te weten dat allergische laesies bij de meeste van de ernstigste vormen van primaire immuundeficiëntie (ID) afwezig zijn, samen met het verlies van het vermogen om IgE te produceren en vertraagde overgevoeligheidsreacties te ontwikkelen; pseudoallergische (parallergische) reacties (toxicodermie, exantheem bij geneesmiddelen- en voedselintolerantie) zijn mogelijk bij alle vormen van ID, inclusief de diepste.

Auto-immuunletsels worden bij 6% van de patiënten aangetroffen, wat veel vaker voorkomt dan bij de normale pediatrische populatie, maar de frequentie is zeer ongelijk. Reumatoïde artritis, sclerodermieachtig syndroom, hemolytische anemie en auto-immuun endocrinopathieën worden vaker aangetroffen bij sommige primaire immuundeficiënties, zoals chronische mucocutane candidiasis, variabel immuundeficiëntiesyndroom (CVID) en selectieve IgA-deficiëntie. Pseudo-auto-immuunletsels (reactieve artritis, infectieuze cytopenie, virale hepatitis) kunnen bij elke vorm van primaire immuundeficiëntie worden waargenomen.

Hetzelfde geldt voor kwaadaardige aandoeningen, die alleen in verhoogde frequentie voorkomen bij sommige vormen van primaire immunodeficiëntie. Bijna alle gevallen van maligne neoplasie zijn ataxia-telangiectasie, het Wiskott-Aldrich-syndroom en de gewone variabele immunodeficiëntie.

Infecties die gepaard gaan met primaire immunodeficiëntie hebben een aantal kenmerkende eigenschappen. Ze worden gekenmerkt door:

• chronisch of recidiverend beloop, neiging tot progressie;
• polytopiciteit (meerdere letsels van verschillende organen en weefsels);
• polyetiologie (gevoeligheid voor veel pathogenen tegelijkertijd);
• onvolledige reiniging van het lichaam van ziekteverwekkers of onvolledig effect van de behandeling (gebrek aan normale gezondheids-ziekte-gezondheidscyclus).

Vormen

Fenotypische classificatie van primaire immunodeficiëntie:

• antilichaamdeficiëntiesyndromen (humorale primaire immunodeficiëntie):
• overwegend cellulaire (lymfoïde) immuundefecten;
• ernstige gecombineerde immunodeficiëntiesyndromen (SCID),
• fagocytose defecten;
• complement tekort;
• primaire immuundeficiëntiestoornis (PID) geassocieerd met andere ernstige defecten (andere goed gedefinieerde PID).

[ 14 ]

Diagnostics primaire immunodeficiëntie

Bij primaire immuundeficiëntie is er sprake van een karakteristieke reeks klinische en anamnestische tekenen die het vermoeden van een bepaalde vorm van primaire immuundeficiëntie doen vermoeden.

T-cel dominante primaire immuundeficiëntie

• Vroegtijdige aanvang, vertraagde fysieke ontwikkeling.
• Orale candidiasis.
• Huiduitslag, dunner wordend haar.
• Langdurige diarree.
• Opportunistische infecties: Pneurnocystis carinii, CMV, Epstein-Barr-virusinfectie (lymfoproliferatief syndroom), systemische BCG-infectie na vaccinatie, ernstige candidiasis.
• Graft-versus-hostziekte (GVHD).
• Botafwijkingen: adenosinedeaminasedeficiëntie, dwerggroei als gevolg van korte ledematen.
• Hepatosplenomegalie (Omenn-syndroom)
• Kwaadaardige neoplasmata

Overheersende primaire B-celimmunodeficiëntie

• De ziekte begint pas nadat de maternale antistoffen uit de bloedsomloop zijn verdwenen.
• Terugkerende luchtweginfecties: veroorzaakt door grampositieve of gramnegatieve bacteriën, mycoplasma; otitis media, mastoïditis, chronische sinusitis, bronchopneumonie en lobaire pneumonie, bronchiëctasieën, longontstekingen, granulomen (gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie); pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis carinii (X-gebonden hyper-IgM-syndroom).
• Letsels van het spijsverteringsstelsel: malabsorptiesyndromen, ziekten veroorzaakt door Giardia Cryptosporidia (X-gebonden hyper-IgM-syndroom), Campylobacter; cholangitis (X-gebonden hyper-IgM-syndroom), splenomegalie (CVID, X-gebonden hyper-IgM-syndroom); nodulaire lymfoïde hyperplasie, ileïtis, colitis (CVID).
• Musculoskeletale aandoeningen: artritis (bacterieel, mycoplasma, niet-infectieus), dermatomyositis of fasciitis veroorzaakt door enterovirussen (X-gebonden agammaglobulinemie).
• CZS-letsels: enterovirus-geïnduceerde moningoencephalitis.
• Andere symptomen: lymfeklierzwelling van de abdominale en thoracale lymfeklieren (CVID); neutropenie.

Defecten van fagocytose

• Vroegtijdig begin van de ziekte.
• Ziekten veroorzaakt door grampositieve en gramnegatieve bacteriën, catalase-positieve organismen (chronische granulomateuze ziekte).
• Stafylokokken, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Huidletsels (seborroïsch eczeem, impetigo), ontsteking van loszittend weefsel zonder pus (leukocytenadhesiedeficiëntie).
• Late navelstrengloslating (leukocytenadhesiedefect).
• Lymfeklieren (purulente lymfadenitis) (hyper-IgE-sicrom)
• Ziekten van de luchtwegen: longontsteking, abcessen, pneumatocele (hyper-IgE-syndroom).
• Mondlaesies (parodontitis, zweren, abcessen)
• Maag-darmziekten: ziekte van Crohn, obstructie van de maagantriale tractus, leverabcessen.
• Botletsel: osteomyelitis.
• Ziekten van de urinewegen: blaasobstructie.

Complementdefecten

• De ziekte kan op elke leeftijd beginnen.
• Verhoogde vatbaarheid voor infecties in verband met een tekort aan C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokken-, Neisseria-infectieziekten); C5-C9 (Neisseria-infectieziekten), factor D (terugkerende infectieziekten); factor B, factor I, properdine (Neisseria-infectieziekten).
• Reumatoïde aandoeningen (meestal met een tekort aan vroege componenten.
• Systemische lupus erythematodes, discoïde lupus, dermatomyositis, sclerodermie, vasculitis, membranoproliferatieve glomerulonefritis geassocieerd met een tekort aan: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 en C7 (zeldzaam) (systemische lupus erythematodes); C3, factor F (glomerulonefritis).
• C1-esteraseremmer-deficiëntie (angio-oedeem, systemische lupus erythematodes).

Laboratoriumonderzoek

Laboratoriumdiagnostiek van primaire immunodeficiëntie vereist een gecombineerd gebruik van zowel veelgebruikte methoden voor het beoordelen van immuniteit als complexe, dure onderzoeken die over het algemeen alleen beschikbaar zijn voor gespecialiseerde medische onderzoekscentra.

Begin jaren 80 van de vorige eeuw identificeerden L.V. Kovalchuk en A.N. Cheredeev screeningtests voor het beoordelen van het immuunsysteem en stelden voor om deze level 1-tests te noemen. Deze omvatten:

• klinische bloedtest:
• onderzoek naar de serumconcentratie van immunoglobulinen M, G, A; HIV-infectietest (later toegevoegd in verband met de ontwikkeling van de HIV-pandemie).

De rol van het bepalen van de serumconcentratie van IgM, IgG en IgA (totaal) bij het diagnosticeren van een aandoening zoals primaire immunodeficiëntie is moeilijk te overschatten. Deze studies vertegenwoordigen tot 70% van de gevallen waarin ze bepalend bleken voor het stellen van een diagnose. Tegelijkertijd is de informatie-inhoud van het bepalen van IgG-subklassen relatief laag. Volledig verlies van individuele subklassen wordt bijna nooit aangetroffen, maar een relatieve afname van hun aandeel werd gevonden bij een verscheidenheid aan klinische aandoeningen, waaronder aandoeningen die ver verwijderd zijn van het symptoomcomplex van immunodeficiëntie. Een diepgaande beoordeling van de B-celimmuniteit kan het bepalen van de antilichaamrespons op vaccinatie (difterie-tetanus- of pneumokokkenvaccin) vereisen, het bepalen van de IgG-synthese in vitro in een kweek van perifere lymfocyten na stimulatie met mitogenen en de aanwezigheid van anti-CD40 en lymfokinen, en het bestuderen van de proliferatieve respons van B-cellen in vitro op anti-CD40 en interleukine-4.

Het momenteel gebruikte uitgebreide programma voor immuunbeoordeling omvat cytofluorometrische bepaling van CD-antigenen van perifere bloedlymfocyten bij patiënten met primaire immunodeficiëntie:

• T-cellen (CD3)
• T-helpers (CD4)
• T-killers (CD8)
• NK-cellen (CD16/CD56)
• B-lymfocyten (CD19,20);
• Geheugen T-cellen (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Behandeling primaire immunodeficiëntie

Primaire immunodeficiëntie wordt het vaakst vastgesteld bij kinderen, meestal in de vroege kinderjaren. Sommige vormen van primaire immunodeficiëntie (bijvoorbeeld selectieve IgA-deficiëntie) worden bij een aanzienlijk deel van de patiënten goed gecompenseerd, waardoor ze voor het eerst bij volwassenen kunnen worden vastgesteld, zowel tegen de achtergrond van klinische manifestaties als bij een toevallige bevinding. Helaas is primaire immunodeficiëntie uiterst gevaarlijk, moeilijk te behandelen en daarom een significante aandoening. In sommige nosologieën overleeft het overgrote deel van dergelijke patiënten de volwassen leeftijd niet en blijft het voornamelijk bekend bij kinderartsen (ernstige gecombineerde immunodeficiëntie, ataxia-telangiectasie, Wiskott-Aldrich-syndroom, hyper-IgE-syndroom, enz.). Niettemin leiden de behaalde behandelsuccessen, en in sommige gevallen andere individuele factoren, ertoe dat een toenemend aantal patiënten, zelfs met ernstige vormen van primaire immunodeficiëntie, de volwassen leeftijd overleeft.

Primaire immunodeficiëntie wordt behandeld met behulp van isolatiemethoden (separatie) van patiënten van infectiebronnen. De vereiste mate van separatie varieert van een abacteriële (gnotobiologische) blokkade tot een algemene behandeling, afhankelijk van de vorm van primaire immunodeficiëntie. Tijdens de periode van compensatie van het immuundefect en buiten de verergering van infectieuze manifestaties, zijn voor de meeste vormen van primaire immunodeficiëntie geen strikte beperkende maatregelen nodig: kinderen moeten naar school gaan en met hun leeftijdsgenoten deelnemen aan spelletjes, waaronder sport. Tegelijkertijd is het erg belangrijk om hen op te voeden als niet-rokers en hen niet bloot te stellen aan passief roken, en vooral niet aan drugsgebruik. Hygiëne van huid en slijmvliezen en het wijdverbreide gebruik van fysieke methoden om infecties te onderdrukken, zijn uiterst belangrijk.

Patiënten met primaire immunodeficiëntie met alle vormen van ernstige totale antilichaamdeficiëntie en ernstige cellulaire immunodeficiëntie kunnen niet worden gevaccineerd met levende vaccins tegen polio, mazelen, bof, rubella, waterpokken en tuberculose vanwege het risico op het ontwikkelen van vaccingeïnduceerde infecties. Paralytische poliomyelitis, chronische encefalitis en verlengde uitscheiding van poliovirus zijn herhaaldelijk beschreven bij accidentele toediening van levende vaccins aan dergelijke patiënten. In de thuissituatie van dergelijke patiënten mag ook alleen geïnactiveerd poliovaccin worden gebruikt. Observaties bij hiv-geïnfecteerde kinderen hebben aangetoond dat bij een CD4-celniveau boven de 200 per µl het gebruik van levende vaccins veilig is. Kinderen met primaire immunodeficiëntie zijn echter niet in staat om een antilichaamrespons op te wekken, waardoor pogingen om hen te vaccineren niet effectief zijn. Het gebruik van levende vaccins is veilig bij selectieve IgA-deficiëntie en mucocutane candidiasis bij patiënten met primaire immunodeficiëntie met behouden cellulaire immuniteit tegen andere antigenen, met defecten in fagocytose (behalve voor het BCG-vaccin) en complement. Patiënten met een voldoende antilichaamrespons (bijvoorbeeld bij insufficiëntie van IgG-subklassen, ataxia-telangiectasie) kunnen geïnactiveerde vaccins voorgeschreven krijgen.

De algemene principes van antimicrobiële therapie bij patiënten met primaire immunodeficiëntie zijn als volgt: vroegtijdig voorschrijven van breedspectrumantibiotica of gecombineerde sulfonamiden indien er een risico op infectie bestaat; vroegtijdige verandering van medicatie indien deze niet effectief is, maar langdurig gebruik (tot 3-4 weken of langer) indien een specifiek medicijn een positief effect heeft; brede parenterale, intraveneuze en intralesionale toediening van geneesmiddelen; gelijktijdig voorschrijven van antischimmelmiddelen en, indien geïndiceerd, antimycobacteriële, antivirale en antiprotozoaire middelen. De duur van antimicrobiële therapie bij patiënten met primaire immunodeficiëntie kan, afhankelijk van de klinische manifestaties en de verdraagbaarheid van de behandeling, langdurig, levenslang, periodiek anti-recidief of episodisch zijn. Antivirale therapie wordt met succes gebruikt bij veel immunodeficiënties. Voor influenza worden amantadine, rimantadine of neuraminidaseremmers, zanamivir en oseltamivir gebruikt. Bij ernstige episodes van herpes simplex, waterpokken en gordelroos wordt aciclovir voorgeschreven; bij para-influenza en respiratoir syncytieel syndroom wordt ribavirine voorgeschreven. Lokale toediening van cidofovir kan worden gebruikt om een ernstige episode van molluscum contagiosum-infectie te behandelen. Preventieve toediening van antibiotica wordt ook aanbevolen vóór tandheelkundige en chirurgische ingrepen. Langdurige profylactische toediening van antibiotica wordt gebruikt bij immunodeficiëntiesyndromen met snelle ontwikkeling van infectieuze complicaties bij complementdeficiënties, bij splenectomiepatiënten met het syndroom van Wiskott-Aldrich, ernstige fagocytaire defecten en bij patiënten met antilichaamdeficiëntie tegen zich ontwikkelende infecties ondanks immunoglobulinevervangingstherapie. Het meest voorgeschreven regime is amoxicilline of dicloxacilline in een dosering van 0,5-1,0 g per dag; een ander redelijk effectief regime is gebaseerd op het innemen van azitromycine in een dagelijkse dosis van 5 mg/kg, maar niet meer dan 250 mg, in één dosis, de eerste drie opeenvolgende dagen om de twee weken. Bij ernstige primaire of secundaire T-celimmunodeficiënties wordt profylaxe van Pneumocystis-pneumonie (veroorzaakt door Pneumocystis carinii of jiraveci) aanbevolen als het CD4-lymfocytenaantal daalt tot onder de 200 cellen/μl bij kinderen ouder dan 5 jaar, tot onder de 500 cellen/μl van 2 tot 5 jaar, tot onder de 750 cellen/μl van 1 tot 2 jaar en tot onder de 1500 cellen/μl bij kinderen jonger dan 1 jaar. Preventie wordt uitgevoerd met trimethoprimsulfamethoxazol in een dosering van 160 mg/m² lichaamsoppervlak voor trimethoprim of 750 mg/m² voor sulfamethoxazol per dag. De dagelijkse dosis wordt verdeeld in 2 doses en gegeven op de eerste drie dagen van elke week.

Correctie van immuundeficiëntie (immunocorrectie) kan alleen worden bereikt met behulp van speciale behandelmethoden. Immunocorrectiemethoden kunnen worden onderverdeeld in 3 groepen:

1. Immunoreconstructie - dat wil zeggen het herstel van de immuniteit, meestal door transplantatie van levende pluripotente hematopoëtische stamcellen
2. Vervangende therapie - aanvullen van ontbrekende immuunfactoren.
3. Immunomodulerende therapie is een behandeling die de verzwakte immuunstatus van het lichaam beïnvloedt door middel van regulerende mechanismen met behulp van immunomodulatoren. Dit zijn medicijnen die het immuunsysteem als geheel of de afzonderlijke onderdelen ervan kunnen stimuleren of onderdrukken.

Immunoreconstructiemethoden zijn hoofdzakelijk gebaseerd op transplantatie van beenmerg of stamcellen verkregen uit navelstrengbloed.

Het doel van beenmergtransplantatie bij patiënten met primaire immuundeficiënties is om de ontvanger te voorzien van normale hematopoëtische cellen die in staat zijn het genetische defect van het immuunsysteem te corrigeren.

Sinds de eerste beenmergtransplantaties bij patiënten met primaire immunodeficiëntie in 1968 zijn er wereldwijd meer dan 800 van dergelijke transplantaties uitgevoerd bij patiënten met alleen SCID; ongeveer 80% van de ontvangers van HLA-identiek ongefractioneerd beenmerg en 55% van de ontvangers van haplo-identiek T-cel-gedepleteerd beenmerg heeft het overleefd. Naast SCID hebben 45 patiënten met het Omein-syndroom een beenmergtransplantatie ondergaan; 75% van de patiënten die HLA-identiek beenmerg van broers/zussen ontvingen, overleefde, en 41% van de patiënten die HLA-identiek beenmerg ontvingen, overleefde. Veertig van de 56 patiënten met X-gebonden hyper-IgM-syndroom (CD40-ligand-deficiëntie) die BMT ontvingen, overleefden ook.

De meest voorkomende optie voor substitutietherapie bij patiënten met primaire immunodeficiëntie is het gebruik van allogene immunoglobulinen. Aanvankelijk werden immunoglobulinen ontwikkeld voor intramusculaire toediening, maar de laatste jaren is het gebruik van immunoglobulinen voor intraveneuze toediening dominant geworden. Deze geneesmiddelen bevatten geen ballasteiwitten, zijn hooggeconcentreerd, waardoor de gewenste IgG-spiegel bij de patiënt gemakkelijk en snel kan worden bereikt, zijn relatief pijnloos, veilig voor het hemorragisch syndroom, hebben een normale IgG-halfwaardetijd en veroorzaken zelden bijwerkingen. Een belangrijk nadeel zijn de hoge kosten en de complexe technologie voor de bereiding van deze geneesmiddelen. In het buitenland zijn methoden voor langzame subcutane infusies van 10-16% immunoglobuline, oorspronkelijk ontwikkeld voor intramusculaire toediening, wijdverbreid; dergelijke geneesmiddelen mogen geen thimerosal bevatten. Primaire immunodeficiëntie, waarvoor immunoglobulinetherapie is geïndiceerd, wordt hieronder vermeld.

Primaire immuundeficiënties waarvoor immunoglobulinetherapie is geïndiceerd

• Antilichaamdeficiëntiesyndromen
• X-gebonden en autosomaal recessieve atammaglobulinemie.
• CVID, inclusief deficiëntie van ICOS, Baff-receptoren, CD19, TACI.
• Hyper IgM-syndroom (X-gebonden en autosomaal recessieve vormen).
• Voorbijgaande infantiele hypogammaglobulinemie.
• Tekort aan IgG-subklassen met of zonder tekort aan IgA.
• Antilichaamtekort bij normale immunoglobulinespiegels
• Gecombineerde primaire immunodeficiëntie