Restenose

Restenose is de ontwikkeling van een recidiverende vernauwing van 50% of meer op de plaats van de percutane coronaire interventie. Restenose gaat meestal gepaard met recidiverende angina pectoris, waarvoor vaak herhaalde interventies nodig zijn. Naarmate PCI zich verder heeft ontwikkeld, is de incidentie van restenose afgenomen en is ook de aard ervan veranderd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Restenose na transluminale balloncoronaire angioplastiek (TBCA)

Na TBCA bedraagt het percentage restenose in de eerste 6 maanden 30-40%. Het belangrijkste ontwikkelingsmechanisme is lokale negatieve remodellering van het vat, wat in wezen een elastische instorting van het arteriële lumen is, verwijd door de ballon tijdens de procedure. Lokale trombusvorming en neointimale groei spelen ook een relatieve rol. Er zijn klinische (type 2 diabetes mellitus, acuut coronair syndroom (ACS), voorgeschiedenis van restenose), angiografische (LAD-laesie, kleine vaatdiameter, chronische totale occlusie (CTO), lange laesie, gedegenereerde veneuze bypass-grafts) en procedurele (grote reststenose, kleine toename van de vaatdiameter als gevolg van het opblazen van de ballon) risicofactoren voor restenose na TBCA. In geval van restenose wordt meestal een herhaalde interventie uitgevoerd. Het succes van herhaalde TBCA op de plaats van restenose is vergelijkbaar met de eerste procedure. Echter, met elke volgende TBCA voor restenose neemt het risico op recidiverende restenose aanzienlijk toe. Na de derde poging bereikt het 50-53%. Bovendien is de zich ontwikkelende restenose bij elke herhaalde TBCA meer uitgesproken dan bij de eerste. Risicofactoren voor restenose na de tweede TBCA zijn het vroegtijdig optreden van de eerste restenose (60-90 dagen na de ingreep), LAD-schade, multivatschade, diabetes mellitus type 2, arteriële hypertensie, instabiele angina pectoris en het meerdere keren opblazen van ballonnen tijdens de eerste ingreep. Gezien de hoge frequentie van restenose en het mechanisme van de ontwikkeling ervan, werden coronaire stents in de klinische praktijk geïntroduceerd, wat theoretisch negatieve vaatremodellering na TBCA zou moeten hebben geëlimineerd.

De eerste studies die de werkzaamheid van stenting aantoonden, waren de STRESS- en BENESTENT-studies die in 1993 werden gepubliceerd. BENESTENT includeerde 516 patiënten met nieuw gediagnosticeerde stenose in kransslagaders groter dan 3 mm in diameter, die gerandomiseerd werden in twee groepen: conventionele TBCA (n = 257) en TBCA met stentplaatsing (n = 259). Na 3 jaar was het percentage restenose tijdens angiografie 32% in de conventionele TBCA-groep en 22% in de stentinggroep. De relatieve afname van het percentage restenose was 31% (p < 0,01). De stentinggroep had ook een lagere behoefte aan herhaalde myocardiale revascularisatie (10 vs. 20,6% in de conventionele TBCA-groep; p < 0,01), wat geassocieerd was met een lager percentage angina-recidief in de stentinggroep.

Volgens de STRESS-studie (n = 407) was het percentage restenose ook lager in de stentinggroep (n ~ 205) dan in de conventionele PTCA-groep (n = 202) - 31,6 versus 42,1% (p < 0,01). Het voordeel van het gebruik van stents ten opzichte van conventionele angioplastiek bij restenose op de PTCA-plaats werd aangetoond in de REST-studie, waarin 383 patiënten met restenose werden gerandomiseerd naar stenting of herhaalde percutane transluminale coronaire angioplastiek. Angiografisch gedetecteerde herhaalde restenose was 18% lager in de stentinggroep (18 versus 5,32%; p < 0,03). Herhaalde myocardiale revascularisatie, een indicator voor klinisch significante restenose, was ook significant minder vaak nodig in de groep patiënten die een stenting ondergingen (10 vs. 27%; p < 0,001). Betere resultaten met stenting werden dus niet alleen aangetoond in de eigen slagaders, maar ook bij interventie voor restenose die zich ontwikkelde na TBCA.

Restenose na kale stent-implantatie (BSI)

Hoewel onbedekte coronaire stents de incidentie van restenose met 30-40% hebben verminderd in vergelijking met TBCA, ontwikkelt 17-32% van de patiënten in-stent restenose, zelfs na stenting, waardoor herhaalde revascularisatie nodig is. Het mechanisme van in-stent stenose (ISS) verschilt van dat bij TBCA. Na stenting is de belangrijkste bijdrage aan restenose de vorming van neointima, in plaats van negatieve remodellering, zoals bij TBCA, die vrijwel afwezig is op de plaats van stentimplantatie. Neointima wordt gevormd door migratie en proliferatie van gladde spiercellen die extracellulaire matrix produceren, die samen met cellen de neointima vormt. Daarnaast is het persistent blijven van trombi op de stentplaats ook belangrijk bij patiënten met diabetes.

De belangrijkste classificatie van in-stent stenose (ISS) is de classificatie voorgesteld door Mehran, die vier typen omvat, afhankelijk van de omvang en ernst van de laesie: type I ISS - lokaal (< 10 mm lang), type II - diffuus (> 10 mm lang), type III - proliferatief (> 10 mm en zich uitstrekkend voorbij de stent) en type IV - ISS leidend tot occlusie. Het eerste type wordt onderverdeeld in subtypen, afhankelijk van de locatie in de stent: 1a - in de bocht of tussen stents, 1b - marginaal, 1c - in de stent, 1d - multifocaal.

Risicofactoren voor het ontstaan van VRS zijn interventies aan veneuze bypasses, chronische occlusies, ostiale laesies, een kleine vaatdiameter, aanwezigheid van reststenose, stenting voor VRS, een kleine vaatdiameter na de procedure, LAD-laesie, een lange stentlengte, aanwezigheid van diabetes, implantatie van meerdere stents in één laesie. Er zijn aanwijzingen voor de invloed van genetische factoren, met name polymorfisme van het glycoproteïne IIIa-gen en mutaties van het methyleentetrahydrofolaatreductasegen - het gen dat codeert voor interleukine-1. Bij het ontstaan van marginale stentrestenose is de belangrijkste risicofactor een uitgesproken atherosclerotische laesie in het gestente segment.

Restenose treedt voornamelijk op gedurende de eerste 6-8 maanden na percutane coronaire interventie. De meeste patiënten ontwikkelen ongeveer tegelijkertijd klinische symptomen. VRS manifesteert zich meestal door recidiverende angina pectoris. Instabiele angina pectoris komt minder vaak voor (11-41% van de gevallen). AMI ontwikkelt zich bij 1-6% van de patiënten. De meest voorkomende oorzaak van angina pectoris gedurende de periode van 1-6 maanden na stenting is dus de ontwikkeling van VRS, waarvoor in de regel herhaalde revascularisatie nodig is. Er zijn verschillende methoden voor de behandeling van VRS. Conventionele TBCA kan worden uitgevoerd, wat leidt tot verdere stentexpansie (56% bijdrage aan de uiteindelijke toename van de vaatdiameter) en de neointima door de stentcellen duwt (44% bijdrage aan de uiteindelijke toename van de diameter). Echter, restenose wordt in de meeste gevallen waargenomen op de plaats van de interventie (gemiddeld 18%). Bovendien is na TBCA in 11% van de gevallen een herhaalde revascularisatie nodig, vaker bij patiënten met multivatlijden, een lage LVEF, in geval van interventies op veneuze bypasses of een vroegtijdig optreden van de eerste VRS. Het risico op het ontwikkelen van een herhaalde VRS na TBCA is ook afhankelijk van het type laesie en varieert van 10% bij lokale restenose tot 80% bij een intra-stentocclusie. Implantatie van de LES op de plaats van VRS verlaagt het risico op recidief niet in vergelijking met TBCA alleen.

De tweede behandelmethode voor VRS is brachytherapie. Hierbij wordt een radioactieve bron in het lumen van de kransslagader ingebracht, waardoor de proliferatie van gladde spiercellen wordt voorkomen en het risico op restenose afneemt. De hoge kosten van de apparatuur, de technische complexiteit van de procedure en de verhoogde incidentie van late stenttrombose (LT) hebben brachytherapie echter vrijwel volledig uitgesloten van klinische toepassing.

Een revolutionair moment in de behandeling van VRS was de introductie van medicijnafgevende stents. Vergeleken met LES in natuurlijke slagaders verminderen ze het risico op VRS met 70-80%. De eerste gegevens over de effectiviteit van DES bij patiënten met reeds ontwikkelde VRS werden verkregen in het TAXUS III-patiëntenregister, waarin, bij gebruik van SPG1 bij dergelijke patiënten, de frequentie van VRS-recidief slechts 16% bedroeg na 6 maanden, wat lager is dan in de eerder genoemde studies met TBCA. In het TRUE-register, dat patiënten na SES-implantatie voor LES-restenose omvatte, was na 9 maanden herhaalde revascularisatie nodig bij minder dan 5% van de patiënten, voornamelijk met diabetes mellitus en ACS. De TROPICAL-studie vergeleek de frequentie van herhaalde restenose bij patiënten na DES-implantatie op de plaats van restenose met de gegevens van de GAMMA I- en GAMMA II-studies, waarin brachytherapie als behandelmethode werd gebruikt. Na 6 maanden was de incidentie van recidiverende restenose significant lager in de SPS-groep (9,7 versus 40,3%; p < 0,0001). Het is belangrijk om op te merken dat de incidentie van stenttrombose en myocardinfarct ook lager was in de SPS-groep (TS 0,6 versus 3,9%; p = 0,08; MI - 1,8 versus 9,4%; p = 0,004). Het voordeel van SPS ten opzichte van brachytherapie werd bevestigd in de gerandomiseerde SISR-studie, waarin 384 patiënten met ontwikkelde VRS in de NSC werden gerandomiseerd naar brachytherapie- of SPS-implantatiegroepen. Na 9 maanden was de noodzaak voor herhaalde revascularisatie hoger na brachytherapie (19,2%) dan in de SPS-implantatiegroep (8,5%), wat een frequentere recidief van restenose weerspiegelde. Na 3 jaar bleef het voordeel van SPS wat betreft het verminderen van de noodzaak tot herhaalde revascularisatie vanwege recidiverende stentrestenose bestaan (19 versus 28,4%). Er was geen significant verschil in de incidentie van trombose tussen de groepen.

De belangrijkste factoren voor het ontstaan van recidiverende VRS bij patiënten met LES na SPS-implantatie zijn een kleine vaatdiameter (< 2,5 mm), diffuse restenose en de aanwezigheid van chronisch nierfalen waarvoor hemodialyse noodzakelijk is. In de gerandomiseerde studie TAXUS V ISR toonde SPS ook een hoge efficiëntie bij de behandeling van VRS, met een verlaging van het percentage recidiverende restenose met 54% ten opzichte van brachytherapie.

Er werden ook gerandomiseerde studies uitgevoerd die de werkzaamheid van TBCA voor VRS- en DES-implantatie vergeleken. In de gerandomiseerde RIBS-II-studie kwam herhaalde restenose na 9 maanden 72% minder vaak voor na DES-implantatie dan na TBCA, wat de noodzaak voor herhaalde revascularisatie verminderde van 30 naar 11%. De ISAR DESIRE-studie vergeleek de werkzaamheid van TBCA voor VRS met SPP- of SPS-implantatie. Na 6 maanden bleek dat beide DES effectiever waren in het voorkomen van herhaalde restenose dan TBCA (de incidentie was 44,6% bij TBCA, 14,3% in de SPS-groep en 21,7% in de SPS-groep), wat de noodzaak voor herhaalde revascularisatie verminderde. Bij een directe vergelijking van SPP en SPS werd gevonden dat SPS de noodzaak voor herhaalde revascularisatie significant effectiever verminderde dan SPP (8 versus 19%). DES-implantatie vermindert dus de incidentie van recidiverende LES VRS vergeleken met zowel TBCA als brachytherapie, wat het aantal herhaalde PCI's vermindert en daarom de implantatie ervan de procedure van keuze maakt bij dergelijke patiënten.

Restenose na implantatie van een geneesmiddel-eluting stent (DES)

Ondanks de afname van 70-80% in de incidentie van in-stent stenose bij gebruik van DES in vergelijking met LES, konden ze de ontwikkeling van dit iatrogene gevolg van stenting niet volledig uitsluiten. De totale incidentie blijft gemiddeld minder dan 10%. Naast de kwantitatieve afname van de incidentie van restenose, veranderden ze ook significant het type restenose dat optreedt. Na DES-implantatie is restenose dus meestal focaal. Klinisch, zoals in het geval van LES, manifesteert het zich meestal als een recidief van stabiele angina pectoris (77%), minder vaak (8%) is het asymptomatisch. In 5% van de gevallen manifesteert het zich als instabiele angina pectoris en in 10% is het eerste symptoom een niet-Q-golf myocardinfarct. De belangrijkste factoren bij de ontwikkeling van DES-restenose zijn diabetes mellitus type 2, een kleine vaatdiameter en de omvang van de laesie. Er zijn geen duidelijke aanbevelingen voor de behandeling van dergelijke patiënten. Alternatieve opties zijn re-implantatie van een DES (van hetzelfde type of een ander type), TBCA of brachytherapie. Het gemiddelde percentage re-restenose met een tweede DES is 24%, en dit percentage is hetzelfde ongeacht of hetzelfde type DES wordt geïmplanteerd of een ander type.