Slaapstoornis - Behandeling

Behandeling van slapeloosheid

Slapeloosheid is een symptoom van slaapstoornissen, die een manifestatie kunnen zijn van verschillende ziekten. Daarom is de eerste stap in de behandeling van slapeloosheid een voortdurende zoektocht naar de oorzaak van de slaapstoornis. Alleen door de oorzaak van slapeloosheid vast te stellen, kan een effectieve behandelstrategie worden ontwikkeld. Omdat de oorzaken verschillen, kan de behandeling aanzienlijk variëren. In sommige gevallen hebben patiënten allereerst hulp nodig om met stress om te gaan - hiervoor kan een consult met een psychotherapeut of psycholoog nodig zijn. In gevallen waarin slaapstoornissen worden veroorzaakt door slechte gewoonten of onjuiste handelingen van patiënten, is het belangrijk hen te overtuigen de regels voor slaaphygiëne te volgen. Als slaapstoornissen verband houden met een somatische of neurologische aandoening, misbruik van psychoactieve stoffen of drugsgebruik, dan is het corrigeren van deze aandoeningen de meest effectieve manier om de slaap te normaliseren.

Slapeloosheid ontwikkelt zich vaak tegen de achtergrond van psychische stoornissen, voornamelijk depressie. Als bij een patiënt een ernstige depressie wordt vastgesteld, wordt hij of zij altijd zorgvuldig onderzocht op slapeloosheid. Zo zijn in de Hamilton Depression Rating Scale, die vaak wordt gebruikt om de ernst van depressie te beoordelen, 3 van de 21 items gewijd aan slaapstoornissen. Ze beoordelen moeilijkheden met inslapen, midden in de nacht wakker worden en vroeg wakker worden in de ochtend. Aan de andere kant moet depressie altijd worden uitgesloten bij een patiënt met slapeloosheid. Het is algemeen bekend dat de slaap ook verbetert met een afname van depressie. Hoewel dit patroon wordt ondersteund door klinische ervaring, zijn er zeer weinig speciale studies die veranderingen in slaap evalueren tegen de achtergrond van een afname van depressie. Een recente studie waarin patiënten met depressie werden behandeld met interpersoonlijke psychotherapie (zonder medicatie) toonde aan dat een afname van de ernst van de depressie gepaard ging met een verslechtering van sommige slaapindicatoren, bijvoorbeeld de mate van fragmentatie en delta-activiteit tijdens langzame slaap. Bovendien werd vastgesteld dat lage delta-activiteit in slow-wave slaap bij patiënten die remissie bereikten, geassocieerd was met een hoger risico op terugval. Deze gegevens wijzen erop dat bij het beoordelen van de toestand van patiënten rekening moet worden gehouden met de relatie tussen slaapfysiologie en depressie.

De afgelopen jaren is er een vrij groot aantal nieuwe antidepressiva verschenen. Hoewel hun effectiviteit vergelijkbaar is, verschillen ze aanzienlijk in een aantal farmacologische eigenschappen. Hun werkingsmechanisme hangt samen met de invloed op verschillende neurotransmittersystemen van het centrale zenuwstelsel, voornamelijk noradrenerge, serotonerge en dopaminerge. De meeste antidepressiva veranderen de activiteit van een of meer van deze systemen en blokkeren de heropname van de mediator door presynaptische uiteinden.

Een van de eigenschappen waarin antidepressiva significant van elkaar verschillen, is selectiviteit. Sommige antidepressiva (bijvoorbeeld tricyclische antidepressiva) hebben een breed farmacologisch profiel en blokkeren verschillende soorten receptoren in de hersenen: histamine (H1), muscarine cholinerge receptoren en alfa-adrenerge receptoren. Bijwerkingen van tricyclische antidepressiva worden vaak verklaard door niet-selectieve effecten op veel soorten receptoren. Geneesmiddelen zoals amitriptyline en doxepine hebben bijvoorbeeld een uitgesproken sedatief effect, wat ten minste gedeeltelijk wordt verklaard door hun vermogen om histamine H1-receptoren te blokkeren. Tricyclische antidepressiva met een sedatieve werking worden vaak aanbevolen voor patiënten die lijden aan depressie en slapeloosheid. Sommige studies hebben aangetoond dat deze geneesmiddelen de latente slaapperiode verkorten en de mate van slaapfragmentatie verminderen.

Andere antidepressiva zijn selectiever en beïnvloeden voornamelijk slechts één neurotransmittersysteem. Een voorbeeld hiervan zijn selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), zoals fluoxetine. Slapeloosheid is een van de meest voorkomende bijwerkingen van SSRI's en treedt op in 20-25% van de gevallen. Verschillende studies met PSG hebben een nadelig effect van SSRI's op de slaap aangetoond: een afname van de slaapefficiëntie en een toename van het aantal volledige of gedeeltelijke ontwakingen werden waargenomen tijdens het gebruik ervan. Aangenomen wordt dat het effect van SSRI's op de slaap wordt gemedieerd door een verhoogde stimulatie van serotonine 5-HT2-receptoren. Deze opvatting wordt ondersteund door het feit dat twee antidepressiva, nefazodon en mirtazapine, die de slaap verbeteren, volgens preklinische studies effectief 5-HT2-receptoren blokkeren. Er is relatief weinig bekend over het effect van mirtazapine op de slaap. Het effect van nefazodon op de slaap is echter voldoende gedetailleerd onderzocht - zowel bij gezonde mensen als bij patiënten met een depressie. In één onderzoek werd een vergelijkende studie uitgevoerd naar de effecten van nefazodon en fluoxetine bij patiënten met depressie en slaapstoornissen. Het effect van de geneesmiddelen op de slaap werd beoordeeld met behulp van PSG. Beide geneesmiddelen leidden tot een significante en vergelijkbare vermindering van depressieve symptomen, maar hun effecten op de slaap waren verschillend. Patiënten die fluoxetine gebruikten, vertoonden een lagere slaapefficiëntie en een hoger aantal ontwakingen dan patiënten die nefazodon gebruikten.

Deze resultaten tonen aan dat verschillende antidepressiva de slaapfysiologie verschillend beïnvloeden, ondanks dat ze ongeveer gelijke antidepressieve effecten hebben. Bij het kiezen van een medicijn om een patiënt met depressie en slapeloosheid te behandelen, moet rekening worden gehouden met het effect ervan op de slaaparchitectuur. Veel clinici geven er de voorkeur aan om een antidepressivum met een activerend effect (bijv. fluoxetine) te combineren met een hypnoticum bij patiënten met depressie en slapeloosheid. Hoewel deze praktijk wijdverbreid is en door veel experts wordt ondersteund, zijn de werkzaamheid en veiligheid ervan niet onderzocht in gecontroleerde onderzoeken met behulp van objectieve beoordelingsmethoden zoals PSG. In de praktijk wordt vaak een combinatie gebruikt van trazodon, een antidepressivum met een uitgesproken sedatief effect (meestal in zeer lage doses) met een activerend medicijn zoals fluoxetine. Ondanks de populariteit van deze combinatie en het geloof van veel clinici in de effectiviteit ervan, zijn er geen gegevens om de effectiviteit van een dergelijke strategie te bewijzen.

Medicinale behandeling van slapeloosheid

Voor veel patiënten met slapeloosheid zijn medicijnen een essentieel, zo niet verplicht, onderdeel van de behandeling. In de afgelopen decennia zijn diverse medicijnen gebruikt om slapeloosheid te behandelen. In het verleden werden barbituraten (bijvoorbeeld secobarbital) of barbituraatachtige hypnotica zoals chloraalhydraat bijzonder veel gebruikt bij de behandeling van slapeloosheid. Ze worden nu nog maar zelden gebruikt vanwege de frequente bijwerkingen, het hoge risico op afhankelijkheid en ontwenningsverschijnselen bij langdurig gebruik.

Momenteel worden sederende antidepressiva zoals amitriptyline en trazodon vaak gebruikt voor de behandeling van slapeloosheid. De effectiviteit van deze medicijnen bij de behandeling van de combinatie van depressie en slapeloosheid staat buiten kijf. Veel artsen schrijven echter sederende antidepressiva in relatief lage doses voor aan patiënten met slapeloosheid die geen depressie hebben. Deze praktijk wordt, ten minste gedeeltelijk, verklaard door de wens om langdurig gebruik van slaapmiddelen te vermijden, wat gepaard gaat met het risico op verslaving en ontwenningsverschijnselen. Zoals klinische ervaring aantoont, leiden lage doses antidepressiva bij veel patiënten met chronische slapeloosheid tot symptomatische verbetering. De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelmethode zijn niet bewezen in klinische studies. Er moet ook rekening mee worden gehouden dat deze klasse medicijnen ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, hoewel deze minder vaak voorkomen bij lage doses.

Benzodiazepinen

De meest gebruikte medicijnen voor de behandeling van slapeloosheid zijn momenteel benzodiazepinen, waaronder triazolam, temazepam, quazepam, estazolam, flurazepam en het imidazopyridinederivaat zolpidem.

Benzodiazepine hypnotica verschillen voornamelijk in de werkingssnelheid (snelheid van intredend effect), halfwaardetijd en het aantal actieve metabolieten. Van de benzodiazepine hypnotica hebben triazolam, estazolam en flurazepam een snellere werking. Temazepam werkt langzaam; quazepam neemt een tussenpositie in. In sommige gevallen is kennis van deze eigenschap van geneesmiddelen belangrijk voor de keuze van de behandeling. Als een patiënt bijvoorbeeld moeite heeft met inslapen, is een snelwerkend geneesmiddel effectiever. De patiënt moet geïnformeerd worden over de werkingssnelheid van het geneesmiddel. De patiënt moet een snelwerkend geneesmiddel kort voor het slapengaan innemen; als hij het te vroeg inneemt, loopt hij het risico op vallen of andere ongelukken.

De werkingsduur van het geneesmiddel wordt bepaald door de duur van de half-eliminatieperiode en de aanwezigheid van actieve metabolieten. Het vermogen van de geneesmiddelen om de slaap in stand te houden en de kans op bepaalde bijwerkingen hangen van deze indicatoren af. Benzodiazepinen worden gewoonlijk onderverdeeld in kortwerkende geneesmiddelen (T1/2 niet langer dan 5 uur), middellangwerkende geneesmiddelen (T1/2 van 6 tot 24 uur) en langwerkende geneesmiddelen (T1/2 langer dan 24 uur). Volgens deze classificatie wordt triazolam geclassificeerd als kortwerkend, estazolam en temazepam als middellangwerkend, en flurazepam en quazepam als langwerkend. De werkingsduur hangt echter ook af van actieve metabolieten. Zo worden quazepam en flurazepam geclassificeerd als langwerkend, rekening houdend met de half-eliminatieperiode van de primaire stoffen, en hun actieve metabolieten hebben een nog langere half-eliminatieperiode. Daardoor kunnen beide middelen zich bij herhaaldelijk gebruik in het lichaam ophopen.

Kortwerkende en langwerkende benzodiazepinen hebben een aantal eigenschappen waarmee rekening moet worden gehouden bij de behandeling van slapeloosheid. Zo worden kortwerkende benzodiazepinen niet gekenmerkt door bijwerkingen, zoals slaperigheid overdag, vertraging van psychomotorische reacties, geheugenverlies en andere cognitieve functies. Bovendien hebben ze bij herhaald gebruik vrijwel geen neiging tot accumulatie. Nadelen van kortwerkende geneesmiddelen zijn onder andere een lage werkzaamheid bij slaaponderhoudsstoornissen (frequent wakker worden 's nachts, vroeg wakker worden 's ochtends), evenals de kans op tolerantie en rebound-slapeloosheid. Langwerkende geneesmiddelen zijn effectief bij slaaponderhoudsstoornissen en hebben overdag een anxiolytisch effect. Bij gebruik ervan is er een lager risico op tolerantie en rebound-slapeloosheid. Nadelen van langwerkende geneesmiddelen zijn allereerst de kans op slaperigheid overdag, geheugenverlies en andere cognitieve en psychomotorische functies, evenals het risico op cumulatie bij herhaald gebruik.

De werkzaamheid en veiligheid van benzodiazepinen die zijn goedgekeurd voor gebruik bij slapeloosheid, zijn uitgebreid onderzocht in prospectieve, gecontroleerde klinische studies met PSG. Klinische studies hebben aangetoond dat benzodiazepinen de slaapkwaliteit verbeteren, wat zich uit in een verkorting van de latente slaapperiode en een afname van het aantal keren dat de patiënt 's nachts wakker wordt. Hierdoor voelt de patiënt zich uitgeruster en alerter. Bijwerkingen zijn voornamelijk slaperigheid overdag, geheugenverlies, andere cognitieve en psychomotorische functies, duizeligheid en rebound-slapeloosheid. De kans op bijwerkingen was afhankelijk van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel, met name de halfeliminatieperiode en het vermogen om actieve metabolieten te vormen.

Volgens de PSG verkortten benzodiazepinen de inslaaplatentie, verminderden ze de mate van slaapfragmentatie, verminderden ze het aantal volledige of gedeeltelijke ontwakingen en de duur van de waakzaamheid na het inslapen, en verhoogden ze de slaapefficiëntie. Verschillende veranderingen in de fysiologie en architectuur van de slaap werden opgemerkt tegen de achtergrond van de behandeling met benzodiazepinen. Zo toonde het EEG in stadium II een significante toename in de representatie van slaapspindels, maar de klinische betekenis van dit effect is onbekend. Bij langdurig gebruik van benzodiazepinen werd onderdrukking van de slow-wave slaap en de REM-slaap opgemerkt, maar het is onbekend of dit nadelige effecten heeft.

Rebound-slapeloosheid treedt met wisselende frequentie op nadat chronisch benzodiazepinegebruik plotseling is gestopt. Dit fenomeen is uitgebreid onderzocht met behulp van PSG. Rebound-slapeloosheid treedt veel vaker op na het stoppen met kortwerkende benzodiazepines dan na het stoppen met langwerkende middelen. Deze complicatie heeft belangrijke klinische implicaties. Een patiënt die aan ernstige slapeloosheid lijdt, zal dus waarschijnlijk een verbetering merken bij het gebruik van een benzodiazepine. Bij langdurig gebruik zal na verloop van tijd enige tolerantie voor het medicijn ontstaan, maar de algehele slaapkwaliteit zal nog steeds beter zijn dan vóór de behandeling. Als de patiënt plotseling stopt met het gebruik van het medicijn of afwezig een dosis mist, zal rebound-slapeloosheid optreden (vooral als de patiënt een kortwerkende benzodiazepine gebruikte). Hoewel dit een farmacologisch geïnduceerde reactie is, denkt de patiënt dat dit een verergering van de ziekte zelf is, vanwege het ontbreken van behandeling. Wanneer de benzodiazepine opnieuw wordt geïntroduceerd, ervaart de patiënt vrijwel onmiddellijk verbetering. Hoewel de slapeloosheid slechts een reactie was op het stoppen met het medicijn, komt de patiënt tot de conclusie dat hij het medicijn continu moet gebruiken om goed te kunnen slapen. Een dergelijke ontwikkeling versterkt de overtuiging van de patiënt dat langdurig gebruik van slaapmiddelen noodzakelijk is. Patiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van rebound-slapeloosheid als een dosis wordt gemist en geadviseerd om het medicijn geleidelijk af te bouwen over een periode van 3-4 weken. Ook moeten bepaalde psychologische technieken worden gebruikt om ongemak te verminderen als er rebound-slapeloosheid optreedt.

Patiënten moeten ook gewaarschuwd worden voor het gevaar van het combineren van benzodiazepinen met alcohol, wat kan leiden tot ernstige ademhalingsdepressie en mogelijk fataal kan zijn. Benzodiazepinen moeten vermeden of met extreme voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met obstructief slaapapneu, omdat deze geneesmiddelen het ademhalingscentrum onderdrukken en de spieratonie tijdens de slaap verhogen, waardoor de mate van luchtwegobstructie toeneemt. Benzodiazepinen moeten ook met voorzichtigheid gebruikt worden bij ouderen, die 's nachts vaak last hebben van een verstoorde slaap. Als ze een benzodiazepine voor het slapengaan innemen, kunnen ze 's nachts, wanneer ze wakker worden om naar het toilet te gaan, vallen, omdat het middel verwardheid, desoriëntatie en duizeligheid veroorzaakt. Bovendien gebruiken ouderen vaak meerdere geneesmiddelen, waardoor er interacties tussen benzodiazepinen en andere geneesmiddelen mogelijk zijn. Allereerst moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van interactie van benzodiazepinen met histamine H1- en H2-receptorblokkers en andere psychotrope geneesmiddelen. Zo kan het antidepressivum nefazodon, dat wordt gemetaboliseerd door het levermicrosomale enzym CYPII D-4, een wisselwerking hebben met triazolobenzodiazepinen (waaronder triazolam, dat door hetzelfde enzym wordt gemetaboliseerd).

Benzodiazepinen werken in op een aantal plaatsen die benzodiazepinereceptoren worden genoemd. De benzodiazepinereceptor is een onderdeel van de GABA-receptor. GABA is een macromoleculair receptorcomplex met bindingsplaatsen voor andere neuroactieve stoffen, waaronder ethanol, barbituraten en het convulsieve picrotoxine. Stimulatie van de GABA-receptor verhoogt de instroom van chloride-ionen in de cel, wat leidt tot hyperpolarisatie van het celmembraan - dit mechanisme bemiddelt het remmende effect van GABA. Stimulatie van de benzodiazepinebindingsplaats verhoogt de reactie op GABA, wat leidt tot een grotere hyperpolarisatie in aanwezigheid van een vaste hoeveelheid GABA. Bij afwezigheid van GABA of bij inactivering van de GABA-receptor zal stimulatie van de benzodiazepinereceptor geen fysiologische reactie veroorzaken.

De GABA-A-receptor bestaat uit vijf afzonderlijke subeenheden. Ze kunnen op verschillende manieren worden gecombineerd, wat de variabiliteit van de GABA-A-receptorpopulatie en daarmee van benzodiazepinereceptoren bepaalt. Vanuit farmacologisch oogpunt bestaan er verschillende typen benzodiazepinereceptoren. Zo zijn benzodiazepinereceptoren van het eerste type voornamelijk in de hersenen gelokaliseerd en lijken ze de anxiolytische en hypnotische effecten van benzodiazepines te mediëren. Benzodiazepinereceptoren van het tweede type zijn geconcentreerd in het ruggenmerg en zorgen voor een spierontspannend effect. Benzodiazepinereceptoren van het derde type (perifere receptortype) worden zowel in de hersenen als in perifere weefsels aangetroffen; of ze een rol spelen in de psychotrope werking van benzodiazepines blijft onduidelijk.

Benzodiazepinen kunnen een reeks gedragseffecten veroorzaken bij vertegenwoordigers van verschillende biologische soorten, waaronder een dosisafhankelijk sedatief effect, waardoor ze als slaapmiddel gebruikt kunnen worden. Benzodiazepinen worden al jaren ook gebruikt als angstremmend middel – dit effect werd voorspeld in een laboratoriummodel voor stress, dat de anticonflictwerking van deze middelen aantoonde. Daarnaast hebben benzodiazepinen anticonvulsieve en spierverslappende effecten, die ook in de klinische praktijk worden gebruikt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Niet-benzodiazepine hypnotica

Hoewel sommige nieuwe hypnotica structureel verschillen van benzodiazepinen, werken ze ook via benzodiazepinereceptoren. Tegelijkertijd zijn er enkele verschillen in het werkingsmechanisme van benzodiazepine- en niet-benzodiazepinehypnotica. Terwijl benzodiazepinen zich binden aan vrijwel alle typen benzodiazepinereceptoren in de hersenen, interacteren niet-benzodiazepinehypnotica selectief alleen met type 1-receptoren. Dit is van groot fysiologisch en klinisch belang. Terwijl benzodiazepinen vergelijkbare sedatieve en spierontspannende effecten veroorzaken met minimale spierontspanning, hebben niet-benzodiazepinereceptoren (bijv. zolpidem) een sedatief effect dat het spierontspannende effect aanzienlijk overtreft. Bovendien veroorzaken niet-benzodiazepinereceptoren minder bijwerkingen dan benzodiazepinen. De selectiviteit van de werking van zolpidem, zoals aangetoond door experimentele studies, manifesteert zich echter alleen bij lage doses en verdwijnt bij hoge doses.

Klinische studies met zolpidem, zaleplon en zopiclon hebben aangetoond dat ze de latente slaapperiode verkorten en, in mindere mate, de mate van fragmentatie verminderen. Ze worden gekenmerkt door een snelle werking, een relatief korte halfwaardetijd (voor zolpidem ongeveer 2,5 uur) en de afwezigheid van actieve metabolieten. In tegenstelling tot benzodiazepinen onderdrukken zolpidem en zaleplon de slow-wave- en REM-slaap minimaal, hoewel de gegevens hierover enigszins tegenstrijdig zijn.

Het risico op rebound-slapeloosheid bij het stoppen met zolpidem en zaleplon is zeer laag. In één onderzoek werden patiënten met slapeloosheid gedurende 4 weken behandeld met triazolam of zolpidem en vervolgens overgeschakeld op placebo. Patiënten die triazolam gebruikten, hadden meer rebound-slapeloosheid bij overschakeling op placebo dan patiënten die zolpidem gebruikten. Verdere gecontroleerde studies zijn nodig om het vermogen van niet-benzodiazepine slaapmiddelen om rebound-slapeloosheid te verminderen te evalueren.

Hoewel niet-benzodiazepine slaapmiddelen de inslaaptijd aanzienlijk verbeteren, zijn ze minder effectief dan benzodiazepines bij het in slaap houden en het vroeg wakker worden. Ze veroorzaken minder vaak nawerkingen dan benzodiazepines, deels vanwege hun kortere halfwaardetijd. Ze interacteren minder met alcohol en onderdrukken de ademhaling bij patiënten met obstructief slaapapneu. Er is echter meer onderzoek nodig om deze veelbelovende voorlopige resultaten te bevestigen.

Kennis van de farmacologische eigenschappen van verschillende slaapmiddelen helpt bij het kiezen van het meest effectieve en veilige medicijn.

Barbituraten

Sommige barbituraten, met name die met een middellange en lange werkingsduur (bijvoorbeeld secobarbital en amobarbital), worden nog steeds gebruikt bij slapeloosheid. Door hun sederende werking verkorten ze de slaaplatentie en verminderen ze de slaapfragmentatie. De meeste somnologen raden echter aan om ze in zeer zeldzame gevallen voor te schrijven vanwege het hoge risico op bijwerkingen. Belangrijke nadelen van barbituraten zijn: een grote kans op gewenning en fysieke afhankelijkheid, een ernstig ontwenningssyndroom bij plotseling stoppen met het middel, de kans op diepe depressie van het ademhalingscentrum in combinatie met alcohol, en overlijden bij overdosering.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Antihistaminica

Difenhydramine en andere antihistaminica worden veel gebruikt bij slapeloosheid. Veel vrij verkrijgbare slaappillen bevatten een antihistaminicum als belangrijkste werkzame stof. Sederende antihistaminica kunnen inderdaad helpen bij slapeloosheid, maar slechts enkele klinische studies hebben aangetoond dat ze matig effectief zijn bij deze aandoening. Er ontwikkelt zich echter vaak tolerantie voor de hypnotische effecten van antihistaminica, soms binnen een paar dagen. Bovendien kunnen ze ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder paradoxale opwinding en anticholinerge effecten. Dit is met name een probleem voor oudere patiënten die vaak andere anticholinergica gebruiken.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Neuroleptica

Een aantal neuroleptica (bijvoorbeeld chloorpromazine) hebben een uitgesproken sedatieve werking. Neuroleptica met een sedatieve werking zijn vooral geïndiceerd voor slaapstoornissen bij patiënten met een actieve psychose en ernstige agitatie. Gezien het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder tardieve dyskinesie, wordt het gebruik ervan in de dagelijkse praktijk echter afgeraden voor de behandeling van slapeloosheid.

Tryptofaan

Tryptofaan is een essentieel aminozuur, een voorloper van serotonine. Omdat serotonine betrokken is bij de slaapregulatie, inclusief het inslapen, wordt gesuggereerd dat tryptofaan nuttig kan zijn als slaapmiddel. De belangstelling voor tryptofaan is toegenomen, vooral nadat experimentele studies aantoonden dat toediening van grote doses tryptofaan de serotonineconcentratie in de hersenen verhoogt. Zo zou de inname van tryptofaan de activiteit van serotonerge systemen in de hersenen kunnen verhogen en een hypnotisch effect kunnen veroorzaken. Verschillende klinische onderzoeken hebben een matig hypnotisch effect van tryptofaan bevestigd, voornamelijk uitgedrukt in het verkorten van de slaaplatentie. Enkele jaren geleden werden studies in de Verenigde Staten echter stopgezet na meldingen van de ontwikkeling van enkele ernstige bijwerkingen tegen de achtergrond van tryptofaaninname, waaronder eosinofilie en myalgie, en er waren ook gevallen met een fatale afloop. Later werd ontdekt dat deze bijwerkingen werden veroorzaakt door een onzuiverheid in het geneesmiddel, en niet door het aminozuur zelf. Na dit verhaal wordt tryptofaan in de Verenigde Staten echter praktisch niet meer gebruikt, hoewel het in sommige Europese landen nog op beperkte schaal wordt gebruikt om slapeloosheid te behandelen.

Melatonine

Melatonine heeft dankzij mediareclame aan populariteit gewonnen als nieuwe en effectieve behandeling voor slapeloosheid. Tot op heden hebben echter slechts een klein aantal studies de werkzaamheid en veiligheid ervan geëvalueerd. De meest indrukwekkende resultaten zijn misschien wel behaald met melatonine voor de behandeling van slapeloosheid bij ouderen. Omdat melatonine een voedingssupplement is, wordt het vaak gebruikt door patiënten die niet voldoende zijn getest. De werkzaamheid en veiligheid van melatonine moeten nog worden aangetoond in meer uitgebreide klinische studies. Omdat het medicijn zonder recept verkrijgbaar is, nemen sommige patiënten mogelijk hogere doses dan die welke in gecontroleerde studies zijn getest.

Behandeling van chronische slapeloosheid

Hoewel experts over het algemeen aanraden om slaappillen slechts een beperkte tijd te gebruiken, meestal niet langer dan 3-4 weken, is slapeloosheid vaak chronisch. Daarom keren de slapeloosheidsklachten bij veel patiënten onvermijdelijk terug na het stoppen met de slaappil, zelfs als er naast de behandeling ook niet-farmacologische behandelingen worden gebruikt.

Als de patiënt de slaappil blijft gebruiken, neemt de effectiviteit ervan na verloop van tijd af en manifesteert het effect ervan op de fysiologische mechanismen van de slaap zich, wat leidt tot een afname van de slaapkwaliteit. Deze bezorgdheid ontstond naar aanleiding van de resultaten van het onderzoek naar benzodiazepinen: sommige patiënten ontwikkelden tolerantie of fysieke afhankelijkheid voor deze middelen, kregen last van terugkerende slapeloosheid en andere verschijnselen van ontwenningsverschijnselen.

Natuurlijk brengt langdurig gebruik van slaappillen een zeker risico met zich mee. De arts staat echter voor een reëel probleem: hoe kan een patiënt met chronische slapeloosheid worden geholpen, die door slaapstoornissen ernstige emotionele stoornissen ervaart, zijn werkvermogen vermindert, enz.? Bovendien gaan chronische slaapstoornissen gepaard met een verhoogde mortaliteit. In dit verband is het noodzakelijk om de voor- en nadelen van een specifieke behandelmethode voor elke patiënt af te wegen om het meest optimale behandelplan te ontwikkelen. Het is noodzakelijk om de patiënt uitgebreid te informeren over de gevaren die gepaard gaan met het gebruik van slaappillen en hoe deze te vermijden. Allereerst is het belangrijk om te waarschuwen dat men niet plotseling kan stoppen met het gebruik van het medicijn. Niet-farmacologische behandelmethoden moeten zoveel mogelijk worden gebruikt.

Er zijn slechts beperkte gegevens over de veiligheid en effectiviteit van slaapmiddelen bij langdurig gebruik, maar sommige gegevens zijn bemoedigend.

In één onderzoek kregen patiënten met slapeloosheid 360 dagen lang zolpidem. De effectiviteit van het medicijn nam tijdens de studie niet af en eventuele bijwerkingen waren over het algemeen mild. Meer onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van langdurige therapie is nodig om optimale aanbevelingen te ontwikkelen voor het gebruik van slaapmedicatie bij patiënten met chronische slapeloosheid.

Behandeling van andere slaapstoornissen

Behandeling voor overmatige slaperigheid overdag

Overmatige slaperigheid overdag kan een uiting zijn van obstructief slaapapneu, narcolepsie, idiopathische hypersomnie of een gevolg van verstoorde nachtrust of slaapgebrek (ongeacht de oorzaak).

Obstructief slaapapneu

Obstructief slaapapneu is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid, maar farmacologische behandeling heeft weinig effect gehad. Acetazolamide, nicotine, strychnine, medroxyprogesteron en sommige antidepressiva, met name protriptyline, zijn op verschillende momenten voorgesteld voor de behandeling van obstructief slaapapneu. Medroxyprogesteron zou effectief zijn vanwege het stimulerende effect op het ademhalingscentrum. Antidepressiva (zoals protriptyline) kunnen nuttig zijn vanwege hun onderdrukkende effect op de REM-slaap, waarin de meeste apnoe-episodes optreden.

Helaas zijn de resultaten van klinische studies met deze middelen bij obstructief slaapapneu teleurstellend. De meest gebruikte methoden om deze aandoening te behandelen zijn tegenwoordig positietherapie (de patiënt wordt geleerd om tijdens het slapen niet op zijn rug te liggen), intraorale hulpmiddelen (waaronder hulpmiddelen die voorkomen dat de tong naar achteren valt), chirurgische ingrepen (bijv. tonsillectomie, adenoïdectomie, tracheostomie, uveopalatopharyngoplastiek) en hulpmiddelen om continue positieve druk in de bovenste luchtwegen te creëren. Deze laatste methode wordt bijzonder veel gebruikt en wordt vaak beschouwd als de voorkeursmethode bij obstructief slaapapneu.

Fundamenteel onderzoek naar de pathofysiologie van slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen heeft zich gericht op de rol van verschillende neurotransmittersystemen bij het reguleren van de spieractiviteit in de bovenste luchtwegen. Serotonerge neuronen in de nucleus raphe caudale blijken te projecteren naar motorneuronen die de spieractiviteit in de bovenste luchtwegen reguleren. Farmacologische middelen die op deze serotonerge routes zijn gericht, zouden de effectiviteit van de behandeling van slaapapneu kunnen verbeteren.

Narcolepsie

Narcolepsie is een ziekte die gekenmerkt wordt door verhoogde slaperigheid overdag, gepaard gaande met kataplexie en andere kenmerkende symptomen. De behandeling bestaat voornamelijk uit het gebruik van psychostimulantia in combinatie met medicijnen die de nachtrust verbeteren, die bij narcolepsie vaak verstoord is. In sommige gevallen wordt patiënten geadviseerd om overdag korte slaappauzes te nemen. Het is belangrijk om met patiënten te praten over problemen met betrekking tot het autorijden, evenals over problemen die verband houden met de ziekte op het werk of op school.

Bij narcolepsie worden met name psychostimulantia zoals dextroamfetamine, methylfenidaat, pemoline of antidepressiva met een activerende werking, zoals protriptyline en fluoxetine, vaak gebruikt. Psychostimulantia corrigeren voornamelijk slaperigheid overdag en slaapaanvallen, maar hebben weinig effect op kataplexie. Antidepressiva verminderen de verschijnselen van kataplexie, maar zijn veel minder effectief bij slaperigheid overdag.

Hoewel psychostimulantia een significant therapeutisch effect hebben bij narcolepsie, en in veel gevallen het leven van patiënten vergemakkelijken en hun kwaliteit van leven verbeteren, kent het gebruik van deze middelen een aantal belangrijke beperkingen. Ze kunnen het cardiovasculaire systeem negatief beïnvloeden, bijdragen aan een versnelling van de hartslag en een verhoging van de bloeddruk, en kunnen slapeloosheid, angst, agitatie, rusteloosheid en, minder vaak, andere psychische stoornissen veroorzaken. Bovendien bestaat bij langdurig gebruik het risico op tolerantie en afhankelijkheid, en bij plotseling stoppen met het gebruik is een uitgesproken ontwenningssyndroom mogelijk. Om tolerantie te voorkomen, is het raadzaam om regelmatig (bijvoorbeeld elke 2-3 maanden) de dosis van het psychostimulantium te verlagen of het gebruik ervan volledig te staken, door een drugsvakantie in te plannen.

Problemen die gepaard gaan met langdurig gebruik van psychostimulantia dwingen ons om te zoeken naar nieuwe behandelmethoden voor narcolepsie. Modafinil wordt de laatste jaren steeds vaker gebruikt voor de behandeling van narcolepsie. Gecontroleerde studies hebben aangetoond dat modafinil slaperigheid overdag effectief vermindert, maar geen significant effect heeft op kataplexie. Modafinil kan daarom de eerste keuze zijn bij patiënten met ernstige slaperigheid overdag, maar relatief milde kataplexie. In gevallen waarbij patiënten ook ernstige manifestaties van kataplexie hebben, lijkt een combinatie van modafinil en protriptyline, die effectief is bij kataplexie, veelbelovend. Klinische studies zijn echter nodig om de werkzaamheid en veiligheid van een dergelijke combinatie te beoordelen.

Modafinil heeft duidelijke voordelen ten opzichte van andere psychostimulantia vanwege het gunstigere bijwerkingenprofiel. Bij gebruik worden hoofdpijn en misselijkheid het vaakst gemeld; tegelijkertijd komen bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem en agitatie veel minder vaak voor; bovendien is het risico op het ontwikkelen van tolerantie, afhankelijkheid en ontwenningsverschijnselen lager.

Men vermoedt dat het effect van psychostimulantia (zoals amfetamine en methylfenidaat) wordt verklaard door een verhoogde afgifte van noradrenaline en dopamine in die hersengebieden die betrokken zijn bij het in stand houden van de waakzaamheid, de zogenaamde "ontwaakcentra". Het risico op het ontwikkelen van drugsverslaving kan verband houden met een verhoogde dopaminerge activiteit. Preklinische studies hebben aangetoond dat modafinil "ontwaakcentra" activeert zonder de catecholaminerge neurotransmittersystemen significant te beïnvloeden. Dit zou het lage risico op het ontwikkelen van drugsverslaving kunnen verklaren. Het onderliggende werkingsmechanisme van modafinil is nog onbekend.

Periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap. De prevalentie van periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap neemt aanzienlijk toe met de leeftijd en is het hoogst bij ouderen. Deze aandoening wordt vaak geassocieerd met het rustelozebenensyndroom.

Regelmatige bewegingen van de ledematen kunnen leiden tot slaapfragmentatie, wat zich doorgaans uit in klachten van de patiënt over slapeloosheid, rusteloze slaap en slaperigheid overdag.

Verschillende medicijnen zijn gebruikt om periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap te verminderen, met wisselend succes. Het meest gebruikte medicijn is een langwerkende benzodiazepine, zoals clonazepam. Klinische studies naar de effectiviteit van benzodiazepinen bij periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap hebben gemengde resultaten opgeleverd. Clonazepam is echter aangetoond dat het het aantal keren dat u wakker wordt vermindert, de slaapkwaliteit verbetert (op basis van subjectieve waarnemingen) en slaperigheid overdag vermindert. Omdat benzodiazepinen zelf slaperigheid overdag kunnen veroorzaken, is het belangrijk om ervoor te zorgen dat de bijwerkingen niet opwegen tegen de mogelijke voordelen van de behandeling.

Een andere richting in de farmacologische behandeling van periodieke ledemaatbewegingen is het gebruik van dopaminerge geneesmiddelen, zoals L-DOPA of dopamine-receptoragonisten (bromocriptine, pramipexol, ropinirol). Een aantal studies heeft aangetoond dat deze geneesmiddelen de periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap verminderen en de symptomen van het rustelozebenensyndroom verlichten. Bij gebruik ervan kunnen echter de volgende dag na inname reboundsymptomen optreden in de vorm van angst, agitatie en slapeloosheid. In zeldzame gevallen ontwikkelen patiënten psychotische symptomen tijdens het gebruik van L-DOPA.

Opioïden worden ook gebruikt om periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap te behandelen. Er is gemeld dat opioïden periodieke ledemaatbewegingen tijdens de slaap en het rustelozebenensyndroom verminderen. Omdat ze echter een risico op misbruik en afhankelijkheid met zich meebrengen, dienen ze met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen wanneer benzodiazepinen, L-DOPA of dopamine-receptoragonisten niet hebben gewerkt.

Slaapgedragsstoornissen

Een aantal autonome of gedragsveranderingen kunnen tijdens de slaap optreden of episodisch verergeren. De term 'parasomnieën' wordt gebruikt om psychomotorische verschijnselen te beschrijven die specifiek verband houden met verschillende slaapfasen. Parasomnieën die optreden tijdens de slow-wave slaapfase omvatten slaapwandelen (somnambulisme) en nachtmerries. REM-slaapgedragsstoornis omvat, zoals de naam al doet vermoeden, bepaalde handelingen, soms gewelddadig en agressief, die plaatsvinden tijdens de REM-slaap en vaak de inhoud van dromen weerspiegelen. Deze aandoeningen moeten worden onderscheiden van nachtelijke epileptische aanvallen. Differentiële diagnose is vaak onmogelijk zonder PSG, dat epileptische activiteit bij patiënten met aanvallen kan aantonen.

Net als bij andere slaapstoornissen is de behandeling van slaapgedragsstoornissen effectiever als de oorzaak bekend is. Bij patiënten met nachtelijke epileptische aanvallen dient een behandelregime te worden gekozen dat het meest effectief is voor de vastgestelde vorm van epilepsie. Clonazepam is effectief bij REM-slaapgedragsstoornissen. Deze patiënten dienen aanvullend onderzoek te ondergaan om focale laesies in de middenhersenen of andere delen van de hersenstam uit te sluiten. Als de oorzaak is vastgesteld, dient de onderliggende stoornis te worden behandeld. Bij parasomnieën is de effectiviteit van medicamenteuze therapie beperkt. Psychologische begeleiding en technieken voor gedragsmodificatie zijn in deze gevallen het meest effectief.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Circadiaanse ritme slaapstoornissen

Tot deze groep slaapstoornissen behoren endogene circadiane ritmestoornissen, zoals het vervroegde slaapfasesyndroom, het vertraagde slaapfasesyndroom, onregelmatige slaap-waakcycli (met een duur anders dan 24 uur) en slaapstoornissen die worden veroorzaakt door ploegendiensten of jetlag.

De behandeling van deze stoornissen bestaat voornamelijk uit psychologische begeleiding en correctie van gedragspatronen, gericht op aanpassing aan het veranderde circadiane ritme. Lichttherapie wordt ook gebruikt bij slaapstoornissen die gepaard gaan met circadiane ritmestoornissen. Blootstelling aan licht wordt op bepaalde momenten in de 24-uurscyclus toegepast om het in de gewenste richting te verschuiven. Blootstelling aan licht in de avond zorgt er bijvoorbeeld voor dat het endogene ritme verschuift, zodat de slaap later intreedt, en blootstelling aan licht in de vroege ochtend zorgt ervoor dat het ritme verschuift, zodat de slaap eerder intreedt. Blijkbaar wordt het effect van lichtblootstelling op het endogene circadiane ritme gemedieerd door veranderingen in de melatonine-secretie.

Vanuit farmacologisch oogpunt is het gebruik van melatonine een veelbelovende nieuwe richting in de behandeling van slaapstoornissen die verband houden met circadiane ritmestoornissen, maar verder onderzoek is nodig om de werkzaamheid ervan te evalueren. Het vermogen van melatonine om een faseverschuiving in de slaap-waakcyclus te induceren, is aangetoond in zowel experimentele als klinische studies. Verschillende voorlopige rapporten zijn gepubliceerd over het gunstige effect van melatonine op slaapstoornissen veroorzaakt door ploegendienst of jetlag. Melatonine is aangetoond een faseverschuiving te induceren en een direct hypnotisch effect te hebben. Hoe de balans tussen het effect van melatonine op het circadiane ritme en het hypnotische effect te optimaliseren, is een kwestie die aandacht behoeft. Momenteel wordt er gezocht naar chemische analogen van melatonine voor een stof die qua selectiviteit, werkzaamheid en veiligheid superieur is aan melatonine.

Andere behandelingen voor slapeloosheid

Bij ongeveer de helft van de patiënten met slapeloosheid kan de oorzaak zelfs na zorgvuldig onderzoek niet worden vastgesteld. De behandeling in dergelijke gevallen, die als idiopathische slapeloosheid worden beschouwd, is voornamelijk symptomatisch en gericht op het voorkomen van een nieuwe fase in de verdere ontwikkeling van de slaapstoornis. De meeste experts zijn van mening dat slaapmiddelen bij de meeste patiënten met slapeloosheid met uiterste voorzichtigheid moeten worden gebruikt. Recentelijk zijn er een aantal methoden voorgesteld die kunnen dienen als alternatief voor of aanvulling op de medicamenteuze behandeling van slapeloosheid. Enkele daarvan worden hieronder beschreven.

1. Regels voor slaaphygiëne. Het bespreken van verschillende aspecten van slaaphygiëne met de patiënt helpt vaak om zijn gedragspatronen te veranderen, wat een positief effect heeft op de slaapkwaliteit. Om de meest effectieve maatregelen te ontwikkelen, wordt de patiënt aangeraden om gedurende enige tijd een gedetailleerd slaapdagboek bij te houden, waarin hij analyseert welke belangrijke patronen hij kan identificeren.
2. Stimuluscontrole. Dit is een techniek voor gedragsmodificatie die de kans op slapeloosheid kan verkleinen en de patiënt kan helpen beter om te gaan met de stress die slapeloosheid met zich meebrengt. Stimuluscontrole houdt bijvoorbeeld in dat de patiënt alleen gaat slapen als hij of zij zich erg slaperig voelt. Als hij of zij niet binnen een redelijke tijd in slaap kan vallen, wordt hem of haar geadviseerd niet te wachten tot de slaap komt, maar op te staan en naar een andere kamer te gaan. Het is ook belangrijk om overdag niet te slapen.
3. Ontspanningsmethoden. Verschillende ontspanningsmethoden, waaronder biofeedback, meditatie en diepe spierontspanningstechnieken, stellen u in staat één ding te bereiken: ontspanning, wat vooral belangrijk is in een situatie met verhoogde spanning. Het is belangrijk om de patiënt ontspanningsmethoden aan te leren, waarmee hij sneller in slaap kan vallen.
4. Cognitieve therapie. Hoewel cognitieve therapie oorspronkelijk ontwikkeld is voor de behandeling van depressie, kan het ook nuttig zijn voor patiënten met slaapstoornissen. Veel patiënten met slaapstoornissen hebben de neiging symptomen als catastrofaal te ervaren, wat kan bijdragen aan de chronische aard van slapeloosheid. Het identificeren van negatieve ideeën die met de ziekte samenhangen en het ontwikkelen van een rationelere houding ten opzichte ervan kan de toestand van patiënten aanzienlijk verbeteren.
5. Slaapbeperkingstherapie. Een recent ontwikkelde methode waarbij de tijd die 's nachts in bed wordt doorgebracht, wordt beperkt (bijvoorbeeld van 01:00 tot 06:00 uur). Nadat de patiënt om 06:00 uur 's ochtends is opgestaan, vermijdt hij of zij de slaap overdag koste wat kost, ongeacht hoeveel slaap hij of zij de vorige nacht heeft gehad, en gaat hij of zij niet eerder dan 01:00 uur naar bed. Op deze manier bouwt zich geleidelijk een slaaptekort op, waardoor de patiënt na verloop van tijd sneller in slaap valt en dieper slaapt. Nadat een stabiele verbetering is bereikt, wordt de tijd die in bed wordt doorgebracht geleidelijk opgevoerd. Deze methode, die vrij streng is voor patiënten, levert vaak goede resultaten op.
6. Psychotherapie. Veel mensen ervaren slapeloosheid als gevolg van ernstige psychosociale of persoonlijke problemen. In deze gevallen dient de patiënt te worden doorverwezen naar een specialist voor psychotherapie. Als iemand zijn of haar psychische problemen niet kan identificeren en effectief kan oplossen, is hij of zij gedoemd tot terugval van slaapstoornissen.

Het is belangrijk dat een arts inzicht heeft in de verschillende niet-medicamenteuze behandelingen voor slapeloosheid. Er zijn een aantal populaire boeken gepubliceerd die deze methoden beschrijven. In sommige gevallen is het raadzaam om patiënten door te verwijzen naar psychotherapeuten of somnologen die ervaren zijn in niet-medicamenteuze behandelingen voor slaapstoornissen.