Symptomen van gecombineerde T- en B-celimmunodeficiëntie

Bij mensen werd ernstige gecombineerde immunodeficiëntie voor het eerst beschreven in 1950 in Zwitserland bij verschillende zuigelingen met lymfopenie die in hun eerste levensjaar aan infecties overleden. Daarom werd de term "Zwitsers type SCID" jarenlang in de literatuur aangetroffen. In de daaropvolgende jaren werd onthuld dat ernstige gecombineerde immunodeficiëntie vele syndromen omvat met verschillende genetische oorsprong en verschillende overervingswijzen (X-gebonden in 46% van de gevallen en autosomaal recessief in 54%). De totale incidentie van SCID is 1:50.000 pasgeborenen. Momenteel is de genetische oorsprong van ongeveer 15 vormen van SCID bekend, die, op basis van verschillen in het immunologische fenotype, kunnen worden onderverdeeld in 5 groepen: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- en TB-NK-.

De belangrijkste klinische manifestaties van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie zijn praktisch onafhankelijk van het genetische defect. Patiënten met SCID worden gekenmerkt door een vroege aanvang, in de eerste weken en maanden van hun leven, van klinische manifestaties van de ziekte in de vorm van hypoplasie van lymfoïde weefsel, aanhoudende diarree, malabsorptie, infecties van huid en slijmvliezen, en progressieve schade aan de luchtwegen. De verwekkers van infecties zijn bacteriën, virussen, schimmels en opportunistische micro-organismen (voornamelijk Pneumocyctis carini). Cytomegalovirusinfectie treedt op in de vorm van interstitiële pneumonie; hepatitis, enterovirussen en adenovirussen veroorzaken meningo-encefalitis. Candida van de slijmvliezen en huid, en onychomycose komen zeer vaak voor. De ontwikkeling van regionale en/of gegeneraliseerde BCG-infectie na vaccinatie is typisch. Tegen de achtergrond van ernstige infecties wordt een vertraging in de fysieke en motorische ontwikkeling waargenomen. Houd er rekening mee dat baby's, zelfs bij ernstige gecombineerde immunodeficiëntie, niet direct alle bovengenoemde symptomen ontwikkelen en dat ze gedurende 2-3 maanden vrijwel normaal kunnen groeien en zich ontwikkelen, vooral als er geen BCG-vaccinatie is uitgevoerd. Transplacentale overdracht van maternale lymfocyten kan symptomen van graft-versus-hostziekte (GVHD) veroorzaken, in dit geval maternale-foetale GVHD genoemd. Dit manifesteert zich voornamelijk in de vorm van cutane erythemateuze of papulaire huiduitslag en leverschade.

Laboratoriumonderzoek toont in de meeste gevallen ernstige lymfopenie, hypogammaglobulinemie en verminderde proliferatieve activiteit van lymfocyten aan. Een vrijwel normaal aantal lymfocyten kan het gevolg zijn van transplacentale overdracht van lymfocyten van de moeder. Zoals hierboven vermeld, zijn T-lymfocyten significant verminderd bij alle vormen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, maar het aantal en de functies van B-lymfocyten en NK-cellen zijn afhankelijk van het genetische defect dat ten grondslag ligt aan SCID. In zeldzame gevallen worden normale immunoglobulineconcentraties waargenomen, maar hun onvoldoende specificiteit leidt tot volledige ineffectiviteit van de humorale link. Hieronder bespreken we enkele kenmerken van de pathogenese van verschillende vormen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie.

Moleculaire genetische kenmerken van verschillende vormen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie

T-B-NK-TKIN

• Reticulaire dysgenesie

Reticulaire dysgenesie is een zeldzame vorm van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, gekenmerkt door een verminderde rijping van lymfoïde en myeloïde voorlopercellen in de vroege stadia van ontwikkeling in het beenmerg. Autosomaal recessieve overerving wordt verondersteld, maar vanwege de zeldzaamheid van de ziekte is dit niet bewezen. De moleculair genetische basis van de ziekte is onbekend. De ziekte wordt gekenmerkt door ernstige lymfopenie, granulocytopenie, trombocytopenie en ernstige infecties, die leiden tot vroegtijdig overlijden van patiënten.

T-B+ NK-TKIN

• X-gebonden ernstige gecombineerde immunodeficiëntie

X-gebonden SCID, of g-ketendeficiëntie, is de meest voorkomende vorm (meer dan 50% van alle vormen van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie). Het ontwikkelt zich als gevolg van een mutatie in het gen van de gemeenschappelijke g-keten (CD132) van de receptoren van interleukinen 2, 4, 7, 9, 15. De mutatie in de keten leidt tot blokkade van de receptoren, waardoor de doelcellen niet kunnen reageren op de werking van de corresponderende interleukinen. Immunologische aandoeningen die zich bij deze patiënten ontwikkelen, worden gekenmerkt door de afwezigheid van T-cellen en NK-cellen en een toename van het aantal B-cellen. Door het ontbreken van T-celregulatie is de productie van immunoglobulinen door B-cellen sterk verminderd.

• Jak3-deficiëntie

De Janus-familie tyrosinekinase Jak3 is nodig om het activeringssignaal van de gemeenschappelijke keten van IL2, 4, 7, 9 en 15 naar de celkern over te brengen. Een tekort aan Jak3 veroorzaakt dezelfde ernstige verstoring van de T- en NK-celdifferentiatie als een tekort aan de gemeenschappelijke keten. Immunologische afwijkingen en klinische manifestaties bij patiënten met Jak3-deficiëntie zijn vergelijkbaar met die bij X-gebonden SCID.

• CD45-deficiëntie

De transmembraanproteïnetyrosinekinase CD45, specifiek voor hematopoëtische cellen, is noodzakelijk voor signaaltransductie van de antigeenreceptor van T- en B-cellen. Mutaties in het CD45-gen leiden tot de ontwikkeling van SCID, gekenmerkt door een scherpe afname van het aantal T-cellen, normale B-cellen en een progressieve daling van de serumimmunoglobulineconcentraties. Het aantal NK-lymfocyten neemt af, maar niet volledig.

T-B-NK+ TKIN

• Volledige RAG1/RAG2-deficiëntie

Eiwitproducten van recombinatie-activerende genen (RAG1 en RAG2) initiëren de vorming van immunoglobulinen en T-celreceptoren die nodig zijn voor de differentiatie van B- en T-cellen. Mutaties van RAG-genen leiden dus tot de vorming van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie. Bij deze vorm van immunodeficiëntie zijn T- en B-cellen afwezig, terwijl het aantal NK-cellen normaal is. De hoeveelheid serumimmunoglobulinen is sterk verminderd.

• Radiosensitieve SCID (Artemis-deficiëntie)

In 1998 werden patiënten met ernstige gecombineerde TB-NK+ immunodeficiëntie zonder RAG1/RAG-genmutaties, zeer gevoelig voor ioniserende straling en een verstoord herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken geïdentificeerd. T- en B-lymfocyten herkennen antigenen met behulp van T-celreceptor (TCR)-moleculen en immunoglobulinose. De antigeenspecifieke regio's van deze receptoren bestaan uit drie segmenten: V (variabel), D (diversiteit) en J (unificatie). Polymorfisme van de antigeenspecifieke regio's van TCR en immunoglobulinen wordt veroorzaakt door somatische herschikking en V(D)J-recombinatie. Tijdens de recombinatie van immunoglobulinegenen en TCR induceren RAG-eiwitten dubbelstrengs DNA-breuken. Herstel van door straling geïnduceerde en spontane DNA-breuken vereist een aantal proteïnekinasen en een recent ontdekte factor genaamd Artemis. Artemis is vereist voor celcyclusarrest in geval van DNA-schade.

Mutaties in het Artemis-gen leiden tot de ontwikkeling van autosomaal recessieve ernstige gecombineerde immunodeficiëntie met verhoogde radiosensitiviteit, gekenmerkt door de afwezigheid van T- en B-lymfocyten en chromosomale instabiliteit. Een onderscheidend kenmerk van de klinische manifestaties, naast die welke kenmerkend zijn voor scex SCID, is de aanwezigheid van nomo-achtige laesies van het mondslijmvlies en andere lokalisaties.

T-B+ NK+ TKИH

• IL-7R-deficiëntie

T- en B-celprecursoren brengen een functionele IL7R tot expressie, bestaande uit een a-keten en een gemeenschappelijke y-keten. Expressie van deze receptor is cruciaal voor de rijping van T-lymfocyten, maar niet voor de ontwikkeling van B-lymfocyten. Mutaties in het IL-7R alfa-ketengen resulteren in SCID, met een TB-NK+-fenotype en aanzienlijk verlaagde serumimmunoglobulineconcentraties.

T+ B+ NK- TKIN

In 2001 beschreven Gilmour KC et al. voor het eerst een patiënt met een laag absoluut aantal T-lymfocyten, een normaal aantal B-cellen en een volledige afwezigheid van NK-cellen. Hoewel er geen mutaties werden gevonden in de gemeenschappelijke Y-keten of JAK3-genen, toonden functionele studies een verminderde fosforylering van JAK3 via het IL2R-complex. Daaropvolgende flowcytometrie toonde een significante afname van de expressie van de bètaketen van de IL15-receptor (IL15Rbeta). Er werden echter geen mutaties in het IL15Rbeta-gen gedetecteerd, wat wijst op de aanwezigheid van transcriptionele defecten die verantwoordelijk waren voor het gebrek aan expressie van de IL15Rbeta-keten.

• Purinemetabolisme-enzymdeficiëntie

Een tekort aan twee enzymen die het purinemetabolisme katalyseren – adenosinedeaminase (ADA) en purinenucleosidefosforylase (PNP) – wordt geassocieerd met de ontwikkeling van gecombineerde immuundeficiëntie. Door de afwezigheid van deze enzymen hopen zich toxische producten op voor cellen – deoxyadenosine en deoxyguanosine – die gedeeltelijk gefosforyleerd worden in lymfoïde cellen en vervolgens worden omgezet in de corresponderende deoxynucleosidetrifosfaten. De toxiciteit van deze producten is vooral belangrijk in snel delende cellen en bestaat uit remming van de DNA-synthese, inductie van apoptose, verstoring van methylering, enz. Beide aandoeningen vertonen heterogene klinische manifestaties, afhankelijk van de lokalisatie van de mutatie langs de genen en de mate waarin de functie van het corresponderende enzym hierdoor wordt aangetast.

• Adenosinedeaminasedeficiëntie (ADA)

Adenosinedeaminasedeficiëntie is een van de eerste geïdentificeerde vormen van SCID. Het adenosinedeaminasegen bevindt zich op 20ql3.ll. Er zijn meer dan 50 mutaties van het ADA-gen bekend. Er bestaat een verband tussen genetisch bepaalde resterende adenosinedeaminaseactiviteit en het metabole en klinische fenotype. ADA komt tot expressie in verschillende weefsels, met name in onvolgroeide thymocyten en B-lymfocyten, waarbij de ADA-expressie afneemt naarmate de cellen rijper worden. Bij adenosinedeaminasedeficiëntie hopen deoxyadenosinetrifosfaat en S-adenosylhomocysteïne zich op in de cellen. Deze metabolieten remmen de proliferatie van TT- en B-lymfocyten.

De meeste patiënten met adenosinedeaminasedeficiëntie vertonen al op jonge leeftijd alle kenmerken van SCID. Dit zijn meestal de patiënten met het laagste aantal lymfocyten en de vroegste en ernstigste manifestaties. Bij deze patiënten is er geen inplanting van maternale lymfocyten. Naast immunologische aandoeningen kunnen ook stoornissen in het purinemetabolisme skeletafwijkingen veroorzaken. Zo worden bij röntgenonderzoek vergrote costochondrale gewrichten (zoals bij rachitis), verbrede ribuiteinden en bekkendysplasie gezien. De volgende neurologische veranderingen zijn ook bij patiënten beschreven: nystagmus, sensorische doofheid, spastische stoornissen en een verstoorde psychomotorische ontwikkeling (onafhankelijk van infecties). Een veelvoorkomend teken van adenosinedeaminasedeficiëntie is een stijging van transaminasen, wat waarschijnlijk wijst op de aanwezigheid van toxische hepatitis.

In de afgelopen jaren zijn er ‘laat optredende’ varianten van ADA-deficiëntie beschreven, en zelfs gezonde individuen met een gedeeltelijke enzymdeficiëntie zijn geïdentificeerd.

De behandeling van patiënten met ernstige manifestaties van ADA-deficiëntie verschilt praktisch niet van de behandeling van andere SCID-patiënten. Een experimentele methode is echter de toediening van substitutietherapie met het enzym PEG-ADA intramusculair in een dosis van 15-30 mg/kg/week. Correctie van defecten vereist langdurige en continue behandeling. Het aantal en de functie van T-lymfocyten verbeteren gewoonlijk na 6-12 weken therapie, maar zelfs na langdurige behandeling (10 jaar) blijven lymfopenie en een verminderde mitogene respons bij de meeste patiënten bestaan.

• Purinenucleotidefosforylase (PNP)-deficiëntie

Het PNP-gen bevindt zich op 14ql3. In tegenstelling tot ADA neemt de activiteit van purinenucleosefosforylase toe naarmate T-lymfocyten rijpen. Bij PNP-deficiëntie hoopt deoxyguanosinetrifosfaat zich op in cellen, waardoor de proliferatie van T-lymfocyten wordt geremd.

Net als bij adenosinedeaminasedeficiëntie ontwikkelen de meeste patiënten met purinenucleosefosforylase-deficiëntie klinische verschijnselen van SCID in de zuigelingentijd, hoewel in sommige gevallen een later begin is beschreven. Geassocieerde syndromen met PNP-deficiëntie zijn urikemie en uricurie. Patiënten met purinenucleosefosforylase-deficiëntie hebben vaak auto-immuun (hemolytische anemie, trombocytopenie, neutrolenie, systemische lupus erythematodes) en neurologische (plegie, parese, ataxie, tremor, mentale retardatie) verschijnselen. Patiënten hebben een verhoogde kans op kanker. Laboratoriumtests tonen een scherpe daling van het aantal T-lymfocyten en, in de regel, een normaal aantal B-lymfocyten. Uitingen van dysregulatie van B-lymfocyten zijn onder meer verhoogde immunoglobulinenspiegels, gammopathie en de aanwezigheid van auto-antilichamen.

• MHC II-deficiëntie

Naaktlymfocytsyndroom is een aangeboren immuundeficiëntie die ontstaat door de afwezigheid van expressie van klasse II-moleculen van het major histocompatibility complex (MHC II) op het celoppervlak. Bij deze ziekte is er, door defecten in de genen die MHC II controleren, geen expressie van de moleculen die nodig zijn voor de differentiatie en activering van CD4+-cellen. De T-celselectie in de thymus is verstoord en er ontwikkelt zich een ernstige immuundeficiëntie. Beschadigde genen coderen voor vier zeer specifieke transcriptiefactoren (RFXANK, RFX5, RFXAP en CITA) die de MHC II-expressie reguleren. De eerste drie zijn subeenheden van RFX (Regulatory Factor X), een trimeer DNA-bindend complex dat alle MHC II-promotoren reguleert. CIITA (Class II Trans Activator) is een niet-DNA-bindende co-activator die de MHC II-expressie reguleert.

De ziekte wordt gekenmerkt door de typische klinische verschijnselen van SCID, die echter milder zijn. Zo bedroeg de gemiddelde levensverwachting in een groep van 9 niet-getransplanteerde patiënten met deze ziekte 7 jaar.

Laboratoriumonderzoek toont een significante afname van CD4+-lymfocyten, met een over het algemeen normaal aantal CD8+-lymfocyten. Bij sommige patiënten is er een gebrek aan expressie van niet alleen MHC II-moleculen, maar ook van MHC I. Over het algemeen is er een duidelijke deficiëntie van de T-celrespons en is de immunoglobulineproductie eveneens sterk verminderd.

• TAP-deficiëntie

TAP (Transporter Associated Protein) is nodig voor het transport van antigeenpeptiden naar het endoplasmatisch reticulum en hun binding aan klasse I MHC-moleculen. Defecten van TAP-subeenheden 1 en 2 (TAP1 en TAP2) zijn vastgesteld. Karakteristieke laboratoriumverschijnselen bij patiënten met TAP-deficiëntie zijn: gebrek aan klasse I MHC-expressie, vrijwel normale immunoglobulinewaarden (selectieve IgM-deficiëntie werd bij sommige patiënten opgemerkt) en gebrek aan antilichaamrespons tegen polysaccharideantigenen. Verschillende patiënten hadden een normaal of progressief afnemend aantal CD8 T-lymfocyten, terwijl andere lymfocytensubpopulaties doorgaans normaal waren. Deze vorm van CIN gaat gepaard met een hoge vatbaarheid voor bacteriële infecties van het slijmvlies van de luchtwegen, en granulomateuze huidlaesies zijn kenmerkend. Virale infecties en infecties veroorzaakt door intracellulaire pathogenen zijn zeldzaam. Een asymptomatisch beloop en een laat begin van klinische verschijnselen van immunodeficiëntie zijn bij sommige patiënten beschreven.

• CD25-deficiëntie

Mutaties in het IL-2-receptor-alfaketengen (IL2Rct) {CD25) resulteren in de ontwikkeling van CIN met een afname van het aantal en een verstoorde proliferatie van perifere T-cellen en een normale ontwikkeling van B-cellen. De thymocytendifferentiatie is niet verstoord, maar ondanks de normale expressie van CD2, CD3, CD4 en CD8, CD25, produceren corticale thymocyten geen CD1. Patiënten hebben een verhoogde gevoeligheid voor virale infecties (CMV, enz.) en lijden al op jonge leeftijd aan herhaalde bacteriële en schimmelinfecties en chronische diarree. Patiënten hebben ook een lymfoproliferatie die vergelijkbaar is met die bij ALPS. Aangenomen wordt dat dit gebaseerd is op een verstoorde regulatie van apoptose in de thymus, wat leidt tot de uitbreiding van autoreactieve klonen in verschillende weefsels.

• Tekort aan SVZ en CD3e

Het antigeen-herkennende receptorcomplex van T-cellen bestaat uit de T-celreceptor (TCR) zelf en het CD3-molecuul. Er zijn twee typen TCR's, elk bestaande uit twee peptideketens: ab en yv. De belangrijkste functie van TCR is het binden van een antigeenpeptide geassocieerd met de producten van het major histocompatibility complex, en CD3 is het doorgeven van een antigeensignaal aan de cel. CD3 omvat moleculen van 4-5 typen. Alle ketens van het CD3-complex (y, v, e, £, t) zijn transmembraaneiwitten. Mutaties in de genen van de y-, v- of £-ketens leiden tot een afname van het aantal volwassen T-cellen met een lage TCR-expressie. Mutaties in het e-ketengen leiden tot een verstoring van de thymocytdifferentiatie op CD4-CD8-niveau. Bij mensen resulteert CD3-deficiëntie in een afname van CD8+ T-lymfocyten en CD4+CD45RA+, het gehalte aan CD4+CD45R0+, B- en NK-cellen en de serumimmunoglobulineconcentraties zijn normaal. Het klinische fenotype van CD3y- en CD3e-deficiëntie varieert, zelfs tussen leden van dezelfde familie, van manifestaties tot een vrij mild beloop van de ziekte.

• ZAP70-tekort

Proteïnetyrosinekinasen van de ZAP70/Syk-familie spelen een belangrijke rol bij de signaaltransductie van de antigeenherkennende receptor en zijn noodzakelijk voor een normale ontwikkeling van T-lymfocyten. ZAP70 is noodzakelijk voor de differentiatie van ab-T-lymfocyten. ZAP70-deficiëntie resulteert in een selectieve deficiëntie van CD8+-cellen. Het aantal circulerende CD4+-cellen is normaal, maar ze hebben significante functionele beperkingen in de vorm van een gebrek aan IL-2-productie en proliferatieve activiteit. De serumimmunoglobulineconcentraties zijn verlaagd.