Symptomen van gecombineerde immunodeficiënties van T- en B-cellen

Bij mensen werd ernstige gecombineerde immuundeficiëntie voor het eerst beschreven in 1950 in Zwitserland bij verscheidene kinderen met lymfopenie, die tijdens het eerste levensjaar aan infecties stierven. Daarom was er gedurende vele jaren in de literatuur de uitdrukking "Zwitsers type TKIN". In de daaropvolgende jaren is gebleken dat ernstige gecombineerde immuundeficiëntie omvat meerdere syndromen met verschillende genetische aard en verschillende types van overerving (X-geketend in 46% van de gevallen autosomaal recessieve 54%). De totale frequentie van SCID is 1:50 000 pasgeborenen. Momenteel bekende genetische aard ongeveer 15 vormt SCID dat op basis van verschillen in immunologische fenotype kan worden verdeeld in 5 groepen: T-B + NK +, TB + NK T-B + NK-T + B + NK- en T -B-NK.

De belangrijkste klinische manifestaties van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie zijn vrijwel onafhankelijk van het genetische defect. Voor patiënten met SCID gekenmerkt door vroege, in de eerste weken en maanden van het leven, het begin van de klinische verschijnselen van de ziekte in de vorm van hypoplastic lymfeweefsel, aanhoudende diarree, malabsorptie, infecties van de huid en de slijmvliezen, de geleidelijke vernietiging van de luchtwegen. Infectieuze agentia zijn bacteriën, virussen, schimmels, opportunistische micro-organismen (voornamelijk Pneumocyctis carini). Cytomegalovirus-infectie vindt plaats in de vorm van interstitiële pneumonie, hepatitis, enterovirussen en adenovirus veroorzaken meningoencephalitis. Het grootste deel wordt gevonden in candidiasis van slijmvliezen en huid, onychomycose. Kenmerkend is de ontwikkeling van regionale en / of gegeneraliseerde BCG-infectie na vaccinatie. Tegen de achtergrond van ernstige infecties is er een achterstand in de fysieke en motorische ontwikkeling. Men mag niet vergeten dat zelfs in de aanwezigheid van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie bij zuigelingen niet onmiddellijk al het bovenstaande symptomen zich voordoen, en binnen 2-3 maanden ze kunnen groeien en bijna normaal te ontwikkelen, in het bijzonder wanneer BCG-vaccinatie niet werd gedaan. Transplacentale overdracht van moederlijke lymfocytreactie symptomen "graft versus host" ziekte (GVHD) veroorzaakt, hier genoemd maternale-foetale GVHD. Het manifesteert zich voornamelijk als een cutane erythemateuze of papulaire huiduitslag en leverschade.

Bij laboratoriumonderzoek, in de meeste gevallen, duidelijke lymfopenie, hypogammaglobulinemie en een afname van de proliferatieve activiteit van lymfocyten. Een in de buurt van normaal aantal lymfocyten kan het resultaat zijn van transplacentale transmissie van lymfocyten van de moeder. Zoals hierboven opgemerkt, zijn T-lymfocyten significant verminderd in alle vormen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, maar het aantal en de functie van B-lymfocyten en NK-cellen hangen af van het genetische defect dat ten grondslag ligt aan SCID. In zeldzame gevallen wordt een normale concentratie van immunoglobulinen genoteerd, maar hun ontoereikende specificiteit leidt tot volledige ineffectiviteit van de humorale verbinding. Vervolgens zullen we enkele kenmerken van de pathogenese van verschillende vormen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie bespreken.

Moleculair genetische kenmerken van verschillende vormen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie

T- B- NK-TKIN

• Reticulaire dysgenese

Reticulaire dysgenese is een zeldzame vorm van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie die wordt gekenmerkt door verminderde rijping van lymfoïde en myeloïde voorlopers in de vroege stadia van ontwikkeling van het beenmerg. Autosomaal recessieve overerving wordt verondersteld, maar vanwege de zeldzaamheid van de ziekte is het niet bewezen. Moleculair genetische basis van de ziekte is niet bekend. De ziekte wordt gekenmerkt door ernstige lymfopenie, granulocytopenie, trombocytopenie, ernstige infecties die leiden tot vroege sterfte van patiënten.

T- B + NK- SCID-

• X-gebonden ernstige gecombineerde immuundeficiëntie

X-gebonden TKIN, of g-deficiëntie is de meest voorkomende vorm (meer dan 50% van alle vormen van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie). Het ontwikkelt zich als een resultaat van mutatie van het gen dat gebruikelijk is in de keten (CD132) van de interleukinereceptoren 2, 4, 7, 9, 15. De mutatie in de keten leidt tot blokkering van de receptoren, waardoor de doelcellen niet in staat zijn te reageren op de werking van de overeenkomstige interleukinen. Immunologische aandoeningen die zich bij deze patiënten ontwikkelen, worden gekenmerkt door de afwezigheid van T-cellen en NK-cellen en een toename van het aantal B-cellen. Als gevolg van het ontbreken van T-cel regulatie, is de productie van immunoglobulinen door B-cellen sterk verminderd.

• Deficiency of Jak3

De tyrosinekinase van de Janus-Jak3-familie is vereist om het activeringssignaal over te dragen van het totale ligament van IL2, 4, 7, 9, 15 naar de kern van de cel. Een tekort aan jak3 veroorzaakt dezelfde diepe schendingen van T- en NK-celdifferentiatie als een algemene cohosh-deficiëntie. Immunologische afwijkingen en klinische manifestaties bij patiënten met Jak3-deficiëntie zijn vergelijkbaar met die in X-gebonden SCID.

• Deficiency CD45

Transmembrane proteïnetyrosinekinase CD45, specifiek voor hematopoëtische cellen, is vereist voor signaaloverdracht van de antigene T- en B-celreceptor. Mutaties van het CD45-gen leidden tot de ontwikkeling van SCID, gekenmerkt door een sterke afname van het aantal T-cellen, een normaal B-celgehalte en een voortschrijdende afname van serumimmunoglobulineconcentraties. Het aantal NK-lymfocyten is verminderd, maar niet volledig.

T- B- NK + TKIN

• Totaal tekort van RAG1 / RAG2

De eiwitproducten van recombinatie activerende genen (RAG1 en RAG2) initiëren de vorming van immunoglobulinen en T-celreceptoren die nodig zijn voor de differentiatie van B- en T-cellen. Mutaties van RAG-genen leiden dus tot de vorming van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie. Met deze vorm van immunodeficiëntie zijn er geen T- en B-cellen, terwijl het aantal NK-cellen normaal is. De hoeveelheid serumimmunoglobulinen is sterk verminderd.

• Radiosensitieve TKIN (Artemis-deficiëntie)

In 1998 GODU patiënten met T-B-NK + ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, zonder mutatiegen RAG1 / RAG, gekenmerkt door een hoge gevoeligheid voor ioniserende straling en met aandoeningen herstel van dubbelstrengs DNA-breuken (DNA dubbele streng breuk herstel) geïdentificeerd, T- en B lymfocyten herkennen antigenen met behulp van T-celreceptormoleculen (TCR's) en immunoglobulinen. De antigeen-specifieke regio's van deze receptoren bestaan uit drie segmenten: V- (variabel), D (variëteit) en J (pooling). Polymorfisme van antigenspecifieke TCR en immunoglobuline gedeelten wordt een werkwijze verschaft voor somatische rearranzhirovki en V (D) J recombinatie. In het proces van recombinatie van immunoglobuline- en TCR RAG-genen induceren eiwitten dubbelstrengs DNA-breuken. Herstel van door straling geïnduceerde en spontane DNA-breuken vereist de deelname van een aantal proteïnekinasen en een nieuw geïdentificeerde factor genaamd Artemis. Artemis is vereist om de celcyclus te stoppen in het geval van DNA-schade.

Mutaties van het Artemis-gen leiden tot de ontwikkeling van autosomaal recessieve ernstige gecombineerde immuundeficiëntie met verhoogde radiosensitiviteit, gekenmerkt door de afwezigheid van T- en B-lymfocyten en chromosomale instabiliteit. Een onderscheidend kenmerk van klinische manifestaties, naast die kenmerkend voor SCSI van scex, is de aanwezigheid van nome-achtige laesies van de orale mucosa en andere lokalisaties.

T- B + NK + TKИH

• Deficiëntie van IL-7R

De T- en B-cel-voorlopers brengen functionele IL7R tot expressie die bestaat uit een keten en een gemeenschappelijke keten. Expressie van deze receptor is van cruciaal belang voor de rijping van T-lymfocyten, maar niet kritisch voor de ontwikkeling van B-lymfocyten. Mutaties van het alfa-IL-7R-gen leidden tot de ontwikkeling van SCID, met het fenotype van TB-NK + en een duidelijke afname in serumconcentraties; immunoglobulinen.

T + B + NK- SCID

In 2001, voor het eerst, Gilmour KC et al. Beschreef een patiënt met een laag absoluut aantal T-lymfocyten, een normaal aantal B-cellen en een volledige afwezigheid van NK-cellen. Hoewel er geen mutaties werden gevonden in de genen die de keten of JAK3 gemeen hadden, toonden functionele studies een verstoring van de fosforylering van JAK3 via het IL2R-complex. Daaropvolgende cytometrische analyse toonde een significante afname van de expressie van de beta-keten van de IL15-receptor (IL15Rbeta). Er konden echter geen mutaties van het IL15Rbeta-gen worden gedetecteerd, wat suggereert dat er transcriptiedefecten aanwezig waren die verantwoordelijk waren voor de afwezigheid van IL15Rbeta-ketenexpressie.

• Tekort aan purine-uitwisselings-enzymen

Een tekort aan twee enzymen die purinemetabolisme katalyseren - adenosine deaminase (ADA) en purinnukleozidfosfarilazy (PNP), geassocieerd met de ontwikkeling van gecombineerde immuundeficiëntie. Vanwege de afwezigheid van deze enzymen voor toxische producten accumuleren cellen - deeoksiadenozin en deoxyguanosine gedeeltelijk gefosforyleerd in lymfoïde cellen, getransformeerd in de overeenkomstige deoxynucleoside trifosfaten. De toxiciteit van deze producten is bijzonder belangrijk in snel delende cellen en bestaat bij de remming van DNA-synthese, inductie van apoptose en andere pakken methylering. Beide aandoeningen zijn heterogene klinische manifestaties afhankelijk van de plaats van de mutatie van genen voor totale tengevolge lijdt de functie van het betreffende enzym.

• Deficiëntie van adenosine-deaminase (ADA)

Tekort aan adenosine-deaminase is een van de eerste geïdentificeerde vormen van SCID. Het gen adenosine-deaminase bevindt zich op 20ql3.ll. Er zijn meer dan 50 varianten van mutaties van het ADA-gen. Er is een verband tussen de genetisch bepaalde restactiviteit van adenosinedeaminase en het metabole en klinische fenotype. ADA komt tot expressie in verschillende weefsels, in het bijzonder de expressie ervan in onrijpe thymocyten en in lymfocyten, naarmate de cellen rijper worden, neemt de expressie van ADA af. Met adenosinedeaminase-deficiëntie hopen deoxyadenosinetrifosfaat en S-adenosylhomocysteïne zich op in de cellen. Deze metabolieten remmen de proliferatie van TT- en B-lymfocyten.

Bij de meeste patiënten met adenosinedeaminase-deficiëntie verschijnen alle tekenen van SCID op jonge leeftijd. Dit is meestal een patiënt met het laagste aantal lymfocyten en de vroegste en meest ernstige verschijnselen. Deze patiënten hebben geen transplantatie van maternale lymfocyten. Naast immunologisch kan schending van het purinemetabolisme skeletaandoeningen veroorzaken. Dus met röntgenonderzoek worden vergrote bot-chondrale gewrichten (zoals bij rachitis), verwijding van de ribben, bekkendysplasie onthuld. Patiënten beschreven ook de volgende neurologische veranderingen: nystagmus, sensorische doofheid, spastische aandoeningen, verminderde psychomotorische ontwikkeling (ongeacht infecties). Een frequent teken van adenosinedeaminase-deficiëntie is een toename van transaminasen, waarschijnlijk indicatief voor de aanwezigheid van toxische hepatitis.

In recente jaren zijn varianten beschreven met het "late begin" van ADA-deficiëntie en zelfs gezonde individuen met gedeeltelijke deficiëntie van het enzym worden gedetecteerd.

Het beheer van patiënten met ernstige manifestaties van ADA-deficiëntie is praktisch hetzelfde als dat van andere SCID's. De experimentele methode is echter de benoeming van een substitutie intramusculaire therapie met PEG-ADA-enzym in een dosis van 15-30 mg / kg / week. Correctie van defecten vereist een lange en constante behandeling. Het aantal en de functie van T-lymfocyten verbetert in het algemeen tot 6-12 weken therapie, maar zelfs na langdurige behandeling (10 jaar) behouden de meeste patiënten lymfopenie en een mitogene respons.

• Purine-Nucleosond Phosphorylase Deficiency (PNP)

Het PNP-gen bevindt zich op 14ql3. In tegenstelling tot ADA neemt de activiteit van purinenucleosynfosforylase toe met de rijping van T-lymfocyten. Met een tekort aan PNP in de cellen accumuleert de-oxyguanosine-trifosfaat, die de proliferatie van T-lymfocyten remt.

Net als bij adenosinedeaminasedeficiëntie, de meerderheid van de patiënten met een tekort aan purine-nukleozndfosforilazy klinische verschijnselen van SCID ontwikkelen in de kinderschoenen, maar in sommige gevallen later beschreven starten. Concomitante syndromen met een tekort aan PNP zijn uricemie en uricurie. Vaak bij patiënten met een tekort aan purine-nukleozndfosforilazy waargenomen auto-immune (hemolytische anemie, trombocytopenie, neytroleniya, systemische lupus erythematosus) en neurologische (plegia, parese, ataxie, tremor, mentale retardatie) symptomen. Patiënten met een verhoogde neiging tot kanker. In een laboratoriumstudie is er een sterke afname van T-lymfocyten en, in de regel, een normale B-lymfocytentelling. Manifestatie van ontregeling van B-lymfocyten zijn het verhogen van het niveau van immunoglobulinen, gammopathie, de aanwezigheid van auto-antilichamen.

• Deficiëntie van MHC II

Syndrome "kale lymfocyt" is een aangeboren immunodeficiëntie, het ontwikkelen als gevolg van een gebrek aan oppervlakte-expressie van klasse II moleculen van het major histocompatibility complex cellen (MHC II). In deze ziekte als gevolg van defecten in de genen die bepalen MHC II, treedt geen expressie van de moleculen die nodig zijn voor differentiatie en activatie van CD4 + cellen, verbroken selectie van T-cellen in de thymus en middelen ernstige immunodeficiëntie. Beschadigde genen coderen voor vier zeer specifieke transcriptiefactoren (RFXANK, RFX5, RFXAP en SITA) die de expressie van MHC II reguleren. De eerste drie zijn subeenheden van RFX (Regulatory Factor X), een trimeer, DNA-bindend complex dat alle MHC II-promoters reguleert. CIITA {Klasse II Trans-activator) is een niet-bindende DNA-co-activator die de expressie van MHC II controleert.

De ziekte wordt gekenmerkt door typische klinische symptomen van SCID, die echter gemakkelijker verlopen. Dus, in de groep van 9 niet-getransplanteerde patiënten met deze ziekte, was de gemiddelde levensverwachting 7 jaar.

In een laboratoriumstudie was er een significante afname van CD4 + -lymfocyten, met een normale normale CD8 + lymfocyttelling. Bij sommige patiënten is er geen expressie van niet alleen MHC II-moleculen, maar ook MHC I. Over het algemeen is er een uitgesproken insufficiëntie van de T-celrespons, de productie van immunoglobulinen is ook sterk verminderd.

• TAP-deficiëntie

TAP {Transporter Associated Protein) is vereist voor het transport van antigene peptiden naar het endolasomatische reticulum en hun hechting aan MHC klasse I-moleculen. Defecten van 1 en 2 subeenheden van TAP (TAP1 en TAP2) werden onthuld. Typische laboratorium manifestaties bij patiënten met tekort aan TAP zijn: het gebrek aan expressie van MHC klasse I, dicht bij de normale niveaus van immunoglobulinen (sommige patiënten hadden IgM selectieve deficiëntie), gebrek aan antilichaamrespons tegen polysaccharide antigenen. Verschillende patiënten hadden een normaal of progressief afnemend aantal CD8 T-lymfocyten, de overblijvende subpopulaties van lymfocyten waren gewoonlijk normaal. Met deze vorm van CIN is er een hoge gevoeligheid voor bacteriële infecties van de mucosale luchtwegen, granulomateuze huidlaesies zijn kenmerkend. Virale infecties en infecties veroorzaakt door intracellulaire pathogenen zijn zeldzaam. Individuele patiënten beschreven een asymptomatisch beloop en late aanvang van klinische manifestaties van immunodeficiëntie.

• Deficiency CD25

Mutaties van het gen van de alfa-keten IL-2 receptor (IL2Rct) {CD25) heeft geleid tot de ontwikkeling van CIN met een vermindering van het aantal en de schending van proliferatie van perifere T-cellen en normale ontwikkeling van B-cellen. De differentiatie van thymocyten wordt niet gebroken, maar ondanks de normale expressie van CD2, CD3, CD4 en CD8, CD25, hoeft corticale thymocyten express CD1. Patiënten een verhoogde gevoeligheid voor virale infecties (CMV et al.), En op jonge leeftijd lijden terugkerende bacteriële en schimmelinfecties, chronische diarree, patiënten geeft ook lymfoproliferatie, vergelijkbaar met die in ALPS. Er wordt aangenomen dat het is gebaseerd op een stoornis in de regulatie van apoptose in de thymus, hetgeen leidt tot de expansie van autoreactieve klonen in verschillende weefsels.

• Deficiëntie van CBZ en CD3e

Het antigeen-herkende receptorcomplex van T-cellen bestaat uit de T-celreceptor (TCR) zelf en het CD3-molecuul. Er zijn twee soorten TCR, die elk bestaan uit twee peptideketens - ab en yv. De belangrijkste functie van TCR is de binding van het antigene peptide geassocieerd met de producten van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex, en CD3 is de overdracht van het antigeensignaal naar de cel. CD3 bevat moleculen van 4-5 soorten. Alle ketens van het complexe CD3 (y, v, e, £, t) zijn transmembraaneiwitten. Mutaties in de genketens y, v of £ leiden tot een afname van het aantal rijpe T-cellen met lage TCR-expressie. Mutaties van het e-gen van de keten leiden tot een schending van thymocytdifferentiatie op het niveau van CD4-CD8-. Bij mensen tekort aan CD3 vermindert de hoeveelheid CD8 + T-lymfocyten en CD4 + CD45RA +, het gehalte aan CD4 + CD45R0 +, B- en NK-cellen en de concentratie van serum immunoglobulinen - normaal. Het klinische fenotype met deficiëntie van CD3y en CD3e varieert zelfs tussen leden van een familie van manifestaties tot een vrij mild verloop van de ziekte.

• Deficiëntie ZAP70

Eiwittyrosinekinasen van de ZAP70 / Syk-familie spelen een belangrijke rol bij signaaltransmissie van de antigeenherkennende receptor, ze zijn noodzakelijk voor de normale ontwikkeling van T-lymfocyten. ZAP70 is noodzakelijk voor differentiatie van ab T-lymfocyten. Bij een tekort aan ZAP70 ontwikkelt zich een selectief tekort aan CD8 + -cellen. Het aantal CD4 + -circulerende cellen is normaal, maar ze hebben uitgesproken stoornissen in de vorm van een gebrek aan IL-2-productie en proliferatieve activiteit. Concentraties van serumimmunoglobulinen zijn verminderd.