Chromosomale breuk syndromen

Immunodeficiëntie en chromosomale instabiliteit zijn markers van ataxia-telangiectasia (AT) en het Nijmegen breuksyndroom (NBS), die samen met het Bloom-syndroom en xeroderma pigmentosum behoren tot de groep syndromen met chromosomale instabiliteit. De genen waarvan de mutaties de ontwikkeling van AT en NBS veroorzaken, zijn respectievelijk ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) en NBSl. ATM codeert voor de synthese van de gelijknamige kinase en NBSl voor nibrine. Beide eiwitten zijn betrokken bij het herstel van breuken in dubbelstrengs DNA en de regulatie van de celcyclus. Cellen van patiënten met AT en NBS hebben een vergelijkbaar fenotype en worden gekenmerkt door verhoogde gevoeligheid voor straling en defecten in de celcyclus, maar klinische manifestaties en immunologische aandoeningen vertonen significante verschillen, hoewel beide ziekten worden gekenmerkt door een verhoogde incidentie van maligne tumoren en spontane chromosomale instabiliteit en chromosomale breuken, voornamelijk met betrekking tot chromosoom 7 en 14.

Het is bekend dat de celcyclus is verdeeld in 4 fasen: mitose (M) en DNA-synthese (S), gescheiden door twee breuken G1 en G2. De celcyclusvolgorde is als volgt G1-S-G2-M. Na blootstelling aan ioniserende straling ontstaan er dubbelstrengs DNA-breuken. Als het DNA wordt hersteld, wordt de celcyclus hersteld, zo niet, dan sterft de cel door apoptose of ontwikkelt zich een mutante kloon. Normaal gesproken kan de celcyclus op twee kritieke punten worden geblokkeerd bij blootstelling aan straling - de overgang van G1 naar S en/of van G2 naar M. Bij AT en NBS wordt de celcycluscontrole op kritieke punten verstoord. Het ATM-eiwit speelt een cruciale rol bij het activeren van celcyclusregulatiepaden die zowel in de G1- als G2-fase voorkomen. Het NBS1-gen codeert voor het nibrine-eiwit, dat, net als ATM, betrokken is bij de regulatie van de celcyclus.

Normaal gesproken ontstaan dubbelstrengs DNA-breuken tijdens de V(D)J-recombinatie van immunoglobulinegenen en de T-celreceptor, tijdens crossing-over en tijdens de meiose. Processen die lijken op de recombinatie van immunoglobulinegenen vinden plaats tijdens de rijping van neuronen in de hersenen. Het is duidelijk dat veel klinische en immunologische verschijnselen bij patiënten met NBS en AT, zoals stoornissen in de synthese van immunoglobulinen, de functie van de genitaliën en het zenuwstelsel, in deze gevallen verband houden met DNA-hersteldefecten.

Er wordt een zeer zeldzame combinatie van het klassieke AT-fenotype met microcefalie en ATM-mutaties gevonden, en dit syndroom wordt "AT-Fresno" genoemd. In essentie is AT-Fresno een fenotype dat de associatie van AT met het Nijmegen-syndroom weerspiegelt.