Syndromen van chromosomale breuken

Immunodeficiency en instabiliteit van chromosomen zijn markers ataxia-telangiectasia (A-T) en Nijmegen breuk syndroom chromosoom - Nijmegen breuk syndroom (NBS), die samen met het syndroom van Bloom, xeroderma pigmentosum groep omvatte in syndromen met chromosomale instabiliteit. Genen waarin mutaties leiden tot de ontwikkeling van A-T en NBS zijn ATM (Ataxia-Teleangiectasia Gemuteerde) en NBSl resp. ATM codeert voor de synthese van de gelijknamige kinase en NBSl-nibrine. Beide eiwitten zijn betrokken bij het herstel van twee-strengs DNA-breuken en de regulatie van de celcyclus. Cellen van patiënten met A-T en NBS soortgelijke fenotype en worden gekenmerkt door een verhoogde gevoeligheid voor straling, de afwijking van de celcyclus, klinische dezelfde verschijnselen en immunologische aandoeningen significante verschillen, hoewel beide ziekten een verhoogde incidentie van kwaadaardige tumoren en spontane chromosomale instabiliteit en chromosomale breuken, waarbij voornamelijk 7 en 14 chromosomen betrokken zijn.

Het is bekend dat de celcyclus is verdeeld in 4 fasen: mitose (M) en DNA-synthese (S), gescheiden door twee onderbrekingen van G1 en G2. De volgorde van de celcyclus is als volgt: G1-S-G2-M. Na de werking van ioniserende straling treden dubbelstrengige DNA-breuken op. Als er DNA-herstel is, wordt de celcyclus hersteld, zo niet dan wordt de cel gedood door apoptoa of ontwikkelt zich een mutante kloon. Normaal gesproken kan de celcyclus onder invloed van straling op twee kritieke punten worden geblokkeerd: de overgang van G1 naar S en / of van G2 naar de M-fase. Bij A-T en NBS is de controle van de celcyclus op kritieke punten verminderd. Het ATM-eiwit speelt een cruciale rol bij het activeren van de manieren om de celcyclus te reguleren die worden gerealiseerd in zowel G1- als G2-fasen. Het NBS1-gen codeert voor een nibrine-eiwit, dat net als ATM betrokken is bij de regulatie van de celcyclus.

Normaal gesproken komen dubbelstrengs DNA-breuken voor tijdens V (D) J-recombinatie van de immunoglobuline- en T-celreceptorgenen, tijdens crossing-over, met meiose. Processen die doen denken aan de recombinatie van immunoglobulinegenen treden op tijdens de rijping van neuronen in de hersenen. Het is duidelijk dat met defecten in DNA-reparatie veel klinische en immunologische manifestaties bij patiënten met NBS en A-T in deze gevallen zijn geassocieerd, zoals de immunoglobulinesynthese, de functies van de geslachtsorganen en het zenuwstelsel.

Het is uiterst zeldzaam om een klassiek fenotype van AT te combineren met microcefalie en ATM-mutaties, en dit syndroom wordt "AT-Fresno" genoemd. In feite is AT-Fresno een fenotype dat de associatie van AT met het Nijmegen-syndroom weerspiegelt.