Syndroom van systemische ontstekingsreactie en sepsis

Ontsteking is een typische defensieve reactie op lokale schade. Evolutie van opvattingen over de aard van ontsteking weerspiegelt grotendeels de ontwikkeling van fundamentele algemene biologische concepten van de reactie van het lichaam op de effecten van schadelijke factoren. Veralgemening van de nieuwe gegevens is toegestaan om een kwalitatief nieuw niveau van begrip van ontsteking te bereiken als een algemene pathologische processen ten grondslag liggen aan de pathogenese van vele kritische voorwaarden, waaronder sepsis, ernstige brandwonden en mechanische schade, destructieve pancreatitis en anderen.

De belangrijkste inhoud van moderne ideeën over ontstekingen

Ontsteking heeft adaptief-adaptieve aard, als gevolg van de reactie van de afweermechanismen van het lichaam op lokale schade Klassieke symptomen van lokale ontsteking - hyperemie, lokale koorts, oedeem, pijn - zijn geassocieerd met:

• morfofunctionele herschikking van endotheliocyten van postcapillaire venulen,
• coagulatie van bloed in postcapillaire venulen,
• adhesie en transendotheliale migratie van leukocyten,
• complement activatie,
• kininogenezom,
• uitbreiding van arteriolen,
• degranulatie van mestcellen.

Speciale plaats onder de ontstekingsmediatoren neemt cytokine netwerk, dat de uitvoering processen van het immuunsysteem en inflammatoire reactiviteit belangrijkste producenten van cytokines regelt - T-cellen en geactiveerde macrofagen, en ook, in verschillende mate, andere vormen van leukocyten, endotheelcellen van postcapillaire venulen, bloedplaatjes, en diverse soorten stromale cellen . Cytokines werken voornamelijk inflammatie en reactieve lymfoïde organen optreden als gevolg van een aantal beschermende functies.

Bemiddelaars in kleine hoeveelheden te macrofagen en bloedplaatjes activeren om de emissie van endotheliale adhesiemoleculen en de productie van groeihormoon stimuleren. Ontwikkelen acute fase reactie wordt gecontroleerd door proinflammatoire mediatoren interleukinen IL-1, IL-6, IL-8, TNF, en hun endogene antagonisten, zoals IL-4, IL-10, IL-13, oplosbare receptoren voor TNF, zogenaamde anti-inflammatoire mediatoren . In normale omstandigheden, door het handhaven van de relatie tussen de balans tussen pro- en anti-inflammatoire mediatoren zijn voorwaarden voor het genezen van wonden, vernietigen van pathogene micro-organismen, handhaven homeostase. Systemische adaptatieveranderingen bij acute ontsteking omvatten:

• stressorreactiviteit van het neuroendocriene systeem,
• koorts,
• de afgifte van neutrofielen in het circulatiekanaal vanuit het vaat- en beenmergdepot,
• een toename van leukocytopoëse in het beenmerg,
• hyperproductie van eiwitten in de acute fase in de lever,
• ontwikkeling van gegeneraliseerde vormen van immuunrespons.

De normale concentratie van belangrijke pro-inflammatoire cytokinen in het bloed overschrijdt gewoonlijk niet 5-10 pg / ml. In gemarkeerde plaatselijke ontsteking of falingsmechanismen beperkend zijn natuurlijk enkele cytokines - tumor necrosis factor-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-P, y-INF - kan ontsnappen in de systemische circulatie, waardoor dlinnodistantnye belichting voor limieten van de primaire focus. In deze gevallen kan hun gehalte in het bloed tientallen of zelfs honderden keren hoger zijn dan de normale waarden. Bij het falen van regulerende systemen om homeostase van de destructieve effecten van cytokines en andere bemiddelaars te behouden beginnen te domineren, wat leidt tot verstoring van de permeabiliteit en capillaire functie van het endotheel, de lancering van de ICE-syndroom, de vorming op afstand zakken van systemische ontsteking en de ontwikkeling van orgaanfalen. Secundaire humorale factoren omvatten systemische ontsteking vrijwel alle bekende endogene biologisch werkzame stof enzymen, hormonen, producten en metabolisme regulatoren (meer dan 200 biologisch actieve stoffen).

De totale effecten van mediatoren vormen een syndroom van systemische inflammatoire reactie (CBP).

In zijn ontwikkeling, drie hoofdfasen

Stadium 1. Lokale productie van cytokinen als reactie op infectie

Een speciale plaats onder de ontstekingsmediatoren is het cytokinenetwerk, dat de processen van realisatie van immuun- en ontstekingsreactiviteit regelt. De belangrijkste productie van cytokines - T-cellen en geactiveerde macrofagen, en min of andere typen leukocyten, endotheelcellen van postcapillaire venulen (PCI), bloedplaatjes, en verschillende soorten stromale cellen. Cytokines zijn prioriteit in de ontstekingsplaats en reactieve lymfoïde organen functioneren, uiteindelijk, een aantal beschermende functies die deelnemen aan het proces van wondgenezing en bescherming van lichaamscellen tegen pathogene micro-organismen.

Stap 2. Gooien van een kleine hoeveelheid cytokinen in de systemische circulatie

Kleine hoeveelheden van de bemiddelaars kan activeren macrofagen, bloedplaatjes, vrijzetting van endotheel adhesiemoleculen, de productie van groeihormoon. Ontwikkelen acute fase reactie wordt gecontroleerd door pro-inflammatoire mediatoren (interleukinen IL-1, IL-6, IL-8, tumornecrosefactor (TNF), enz.) En hun endogene antagonisten, zoals IL-4, IL-10, IL-13, oplosbare receptoren TNF et al., kreeg de naam van anti-inflammatoire mediatoren. Door het handhaven evenwicht en gecontroleerde verhouding tussen pro- en anti-inflammatoire mediatoren in normale omstandigheden, zijn voorwaarden voor het genezen van wonden, vernietigen van pathogene micro-organismen, handhaven homeostase. Systemische adaptieve veranderingen in acute ontsteking kan worden toegeschreven stressor reactiviteit van het neuro-endocriene systeem, koorts, neutrofielen exit uit de circulatie en het beenmerg vasculaire depot leukopoiesis verbetering in het beenmerg, hyperproductie van acute fase eiwitten in de lever, de ontwikkeling van algemene vormen van immuunrespons.

Stadium 3. Generalisatie van de ontstekingsreactie

In gemarkeerde ontsteking of een systeemfout bepaalde TNF-a cytokine, IL-1, IL-6, IL-10, transformerende groeifactor ß groei, IFN-y (virusinfecties) kan doordringen in de systemische circulatie, zich verzamelt in hoeveelheden voldoende om hun langetermijneffecten te realiseren. In het geval van het falen van regulerende systemen om homeostase van de destructieve effecten van cytokines en andere bemiddelaars beginnen te domineren, wat leidt tot verstoring van de permeabiliteit en capillaire functie van het endotheel, de lancering van de ICE-syndroom, de vorming op afstand zakken van systemische ontsteking en de ontwikkeling van mono- en multi-orgaanfalen. Zoals systeemschade factoren blijkbaar kan optreden homeostase inbreuken die door het immuunsysteem zouden worden beschouwd als een schadelijke of potentieel schadelijke.

In dit stadium van het syndroom van CBP vanuit het oogpunt van interactie tussen pro- en ontstekingsremmende mediatoren, is een voorwaardelijke vrijgave van twee perioden mogelijk.

Ten eerste, initiële - periode gipervospaleniya kenmerk uitwerpen ultrahoge concentratie van proinflammatoire cytokinen, stikstofoxide, wat gepaard gaat met de ontwikkeling van shock en vroegtijdige vorming van meervoudig orgaan dysfunction syndrome (MODS). Echter, op dit moment is er een compenserende selectie van anti-inflammatoire cytokines, de snelheid van uitscheiding in bloed en weefsels concentratie geleidelijk toeneemt met een gelijktijdige vermindering van het gehalte aan ontstekingsmediatoren. Ontwikkeling compenserende anti-inflammatoire respons, gekoppeld aan een vermindering van de functionele activiteit van immunocompetente cellen - periode "immune verlamming" Sommige patiënten op grond van genetische karakterisatie of gewijzigd door externe factoren reactiviteit registratiemedium direct een stabiele anti-inflammatoire respons vormen.

De belangrijkste verschillen van systemische ontsteking van "klassiek" komen tot uiting in de ontwikkeling van een systemische reactie op primaire verandering. Pro-inflammatoire mechanismen verliezen in dit geval hun beschermende functie van het lokaliseren van de schadefactoren en worden zelf de belangrijkste drijvende kracht achter het pathologische proces.

De accumulatie van pro-inflammatoire mediatoren in het bloed en de zich ontwikkelende klinische veranderingen worden beschouwd als SSRS. De formalisering van ideeën over de aard van een ontsteking in de vorm van SIRS was tot op zekere hoogte het concept van willekeurige sepsis syndroom aangegaan bij een poging om de groep van patiënten met sepsis nauwkeuriger te bepalen tijdens de klinische studies. De volgende stap is het bepalen van - bezig met het probleem van het bepalen van sepsis consensus conferentie 1991 American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine, herstellende van fundamenteel onderzoek op het gebied van ontsteking, formuleerde het concept van de heren, met nadruk op het niet-specifieke karakter.

Pathogenese van sepsis

Figuratieve definitie van de pathogenese van sepsis geformuleerd in Davydovsky in 30-er jaren van de twintigste eeuw "Infectious ziekte - het is een soort van reflectie van de bilaterale activiteiten, het heeft niets te maken met banale intoxicatie, noch de aanval" agressor", toevlucht te nemen tot de giftige stof.

De oorzaken van infectie moeten worden gezocht in de fysiologie van het lichaam, en niet in de fysiologie van de microbe. "

In de eenentwintigste eeuw (2001), wordt deze definitie blijkt uit PIRO begrip (PYRO), waarvan 4 pathogenese van sepsis neemt. Aanleg (predispositie), die verschillende genetische factoren (genetisch polymorfisme Toll-like receptor polymorfisme coderende genen IL-1, TNF, CD14, enz.), Aanwezigheid van andere aandoeningen immunosuppressie, leeftijdsaspect, infectie (infectie), pathogeniteitsfactoren lokalisatie haard, Respons van het lichaam op infectie - syndroom van CBP en orgaandisfunctie (orgaandisfunctie).

Het PIRO-concept

factor	kenmerken
Predispositie (gepredisponeerd voor	Leeftijd, genetische factoren, bijkomende ziekten, immunosuppressieve behandeling, enz.
Infectie (infectie)	Lokalisatie van de focus van infectie is de veroorzaker van infectie
Response (respons)	Klinische manifestaties van het infectieuze proces (zoals lichaamstemperatuur, hartfrequentiegraad van leukocytose, de concentratie van procalcitonine C-reactief eiwit)
Orgaandisfunctie (orgaandisfunctie)	Gebruik schaal S0FA om de mate van orgaanstoornis te beoordelen

Experimentele studies van de pathofysiologische mechanismen van sepsis aan het eind van de twintigste eeuw leidde tot de conclusie dat er meerdere orgaanfalen in sepsis - een gevolg van de vroege en overmatige productie van pro-inflammatoire cytokines ( "excess SIRS") in reactie op infectie, maar de anti-cytokine therapie storingen die begrip in twijfel hebben gezet.

"Nieuw" pathofysiologische begrip ( "chaostheorie», J Marshall, 2000) suggereert spruitstuk samenwerkende pro- en anti-inflammatoire mechanismen "Basis systemische ontstekingsreactie niet alleen en niet zozeer het effect van pro- en anti-inflammatoire mediatoren en oscillerende multisysteem interactie, SIRS in sepsis - niet monotoon respons, maar een symfonie van chaos "en" determinant van de ernst van sepsis. - een verstoring van de immuniteit en depressie van endogene mechanismen van anti-defensie "

Activering van systemische ontsteking bij sepsis begint met de activering van macrofagen. Bemiddelaar tussen macrofaag en micro-organismen (infekta) serveren als zogenaamde Toll-like receptoren (TLR), elk van de subtypes die samenwerkt met factoren van pathogeniteit van bepaalde pathogenen groepen (bijvoorbeeld TLR type 2 vzamodeystviya met peptidoglycan, lipoteichoïnezuur, een cel schimmels wand en t d, TLR type 4 - met lipopolysaccharide Gram-negatieve bacteriën).

De best bestudeerde pathogenese van gramnegatieve sepsis. Lipopolysaccharide (LPS) van gramnegatieve bacteriën celwand indien deze in de systemische circulatie bindt lipopolysaccharide bindend eiwit (LPS-SB), waarbij het LPS receptor CD14 op macrofagen draagt, verbeteren macrofaag reactie op LPS 1000 keer. CD14 receptorcomplex is een eiwit met TLR4 en MD2 door een aantal bemiddelaars veroorzaakt de activering van nucleaire factor kappa B synthesis (NFKB), welke de transcriptie van genen voor de synthese van pro-inflammatoire cytokines bevordert - TNF en IL-1.

Met een grote hoeveelheid lipopolysaccharide in de bloedbaan spelen de 'pro-inflammatoire' mediatoren tussen LPS en macrofagen een anti-inflammatoire rol, waardoor de immuunrespons wordt gemoduleerd ('chaostheorie'). Aldus LPS bindt Sa overmaat LPS in het bloed, waardoor de overdracht van informatie macrofagen en oplosbare CD14 receptor verhoogt overdracht geassocieerd met LPS in monocyten lipoproteïnen, waardoor de ontstekingsreactie.

De manieren van modulatie van systemische ontsteking bij sepsis zijn veelvoudig en praktisch niet bestudeerd, maar elk van de "pro-inflammatoire" verbindingen in bepaalde situaties wordt een "ontstekingsremmende" schakel in deze "chaos".

Generieke beschermingsfactor anti - activering van het complementsysteem, in dit geval naast de klassieke en alternatieve route van complement activatie laatste jaren gewonnen lectine pathway waarin manno- zosvyazyvayushy lectine (MBL) behoort bij de microbiële cellen in combinatie met serineproteasen (MBL / MASP), het direct splitsen van de SC, activeert niet-specifiek het complementsysteem.

De concentratie van TNF bloedbaan en IL-1 wordt het beginpunt, waardoor een cascade van fundamentele Pathogenese van sepsis activering van induceerbaar NO-synthase met een verhoogde synthese van stikstofoxide (II), activering van de stollingscascade en de remming van fibrinolyse schade collageen long matrix verhogen endotheliale permeabiliteit en t .d.

De toename van de bloedconcentratie van IL-1, TNF activeert de induceerbare NO-synthase, wat leidt tot verhoogde synthese van stikstofoxide (II) is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van orgaanfalen in sepsis als gevolg van deze effecten de afgifte van vrije radicalen, verhoogde permeabiliteit en een shunt, een verandering van enzymactiviteit remming van de mitochondriale functie, verhoogde apoptose, onderdrukking van de adhesie van leukocyten, bloedplaatjes adhesie en aggregatie.

TNF en IL-1 alsmede de aanwezigheid in de bron van chemoattractanten leidt tot migratie van leukocyten naar de inflammatoire scherpstelling, de synthese van adhesiemoleculen (integrinen, selectinen), uitscheiding van proteasen en vrije radicalen, leukotriënen, endothelinen, eicosanoïden. Dit leidt tot schade, ontsteking, hypercoagulability endotheliale en deze effecten, op zijn beurt, verbetering van de migratie van leukocyten en hun hechting en degranulatie, het sluiten van de vicieuze cirkel.

Voor aandoeningen van de lymfocyten wordt de kiem van bloed in SSRI gekenmerkt door lymfopenie, "herverdeling" van pro-inflammatoire T-helpers 1 in ontstekingsremmende T-helpers 2, intensivering van apoptose.

Stoornissen van het hemostatische systeem sepsis lopen ook verhoging van de concentratie van TNF in bloed, IL-1,6, schade aan het endotheel van de capillairen met een toename in weefselfactor IL-6 en activeren weefselfactor coagulatie externe mezanizm door activering van Factor VII, TNF remt natuurlijke antistollingsmiddelen (proteïne C, antitrombine III) en fibrinolyse brengt [(bijvoorbeeld als gevolg van activering van plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1)].

Zo is in de pathogenese van sepsis scheiden sleuteleenheid 3 microcirculatie stoornissen inflammatoire reactie op infectie (neutrofiel hechting aan het endotheel van de haarvaten, capillaire "lekken", endotheliale beschadiging), activatie van stolling en remming van fibrinolyse cascade.

Systemische inflammatoire respons en orgaanstoornissen

Lokale ontsteking, sepsis, ernstige sepsis en PON zijn schakels van één keten tijdens de reactie van het lichaam op ontsteking als gevolg van bacteriële, virale of schimmelinfectie. Ernstige sepsis en septische shock vormen een essentieel onderdeel van de SVER van het lichaam voor infectie en ontwikkelen als gevolg van de progressie van systemische ontsteking met verminderde functies van organen en hun systemen.

In het algemeen, vanuit het perspectief van moderne kennis, omvat de pathogenese van orgaanstoornissen 10 opeenvolgende stappen.

Activering van systemische ontsteking

SSRM wordt gevormd tegen een achtergrond van bacteriële, virale of schimmelinvasie, shock van elke aard, fenomeen van ischemie / reperfusie, massieve weefselschade, translocatie van bacteriën uit de darm.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Activering van initiërende factoren

Als systemische activerende factoren werken coagulatie-eiwitten, bloedplaatjes, mestcellen, contactactiveringssystemen (bradykinineproductie) en complementactivatie.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Veranderingen in het microcirculatiesysteem

Vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Met lokale ontsteking is het doel van deze veranderingen de penetratie van fagocyten naar de plaats van de verwonding te vergemakkelijken. In het geval van CB-activering wordt een afname van de systemische vasculaire tonus en schade aan het vasculaire endotheel op een afstand van de primaire focus waargenomen.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Producten van chemokinen en chemoattractanten

De belangrijkste effecten van chemokinen en chemoattractanten:

• marginalisatie van neutrofielen,
• afgifte van pro-inflammatoire cytokines (TNF-a, IL-1, IL-6) uit monocyten, lymfocyten en enkele andere cellulaire populaties,
• activering van een ontstekingsremmende reactie (mogelijk)

Marginatie ("vasthouden") van neutrofielen aan het endotheel

Wanneer lokale ontsteking chemoattractant gradiënt oriënteert neutrofielen schade aan het midden van de haard, terwijl de ontwikkeling CB diffuus geactiveerde neutrofielen infiltreren perivasculaire ruimten in verschillende organen en weefsels.

Systemische activatie van monocyten / macrofagen.

Schade aan de microvasculatuur

Running CB gaat gepaard met activering van oxidatieprocessen door vrije radicalen en schade aan het endotheel met lokale activering van bloedplaatjes op de plaats van letsel.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Verminderde weefselperfusie

Vanwege endotheliale schade, het optreden van microtrombose en de vermindering van perfusie in sommige delen van de microcirculatie, kan de bloedstroom volledig stoppen.

Focal necrose

Een volledige stop van de bloedstroom in sommige delen van het microcirculatiebed veroorzaakt de oorzaak van lokale necrose. De organen van het planknichnyi-bekken zijn bijzonder kwetsbaar.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reactivering van de factoren die ontsteking initiëren

Weefselnecrose, veroorzaakt door CB, stimuleert op zijn beurt de heractivering ervan. Het proces wordt autokatalytisch en ondersteunt zichzelf, zelfs in omstandigheden van een radicale sanering van een infectieuze focus, of het stoppen van bloeden, of het elimineren van een andere primaire schadelijke factor.

Septische shock is doordat buitensporige vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit en myocardiale dysfunctie als gevolg van remming van de activiteit van beta- en alfa-adrenerge infarct (restrictie inotrope en chronotrope respons) NR depressieve werking op cardiomyocyten verhogen van de concentratie van endogene catecholaminen, maar de effectiviteit ervan te verminderen door oxidatie superoksidazoy , vermindering van de dichtheid van beta-adrenerge receptoren, schending van transport Ca2 + desensibilisatie myofibrils Ca2 +, progressieve Sirois, septische shock leidt tot hypoperfusie van organen en weefsels, mods en dood.

Onbalans van de cascade van de mediator leidt tot schade aan het endotheel en tot aanzienlijke verstoringen van de hemodynamiek:

• verhoogde cardiale output,
• verlaging van OPSS,
• herverdeling van de bloedstroom van organen,
• verlaag de contractiliteit van het myocard.

Septische shock treedt op als gevolg van overmatige vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit en uitgesproken hypotensie, progressie, het leidt tot hypoperfusie van organen en weefsels, PON en overlijden.

Er zijn tot op heden geen algemeen aanvaarde criteria voor orgaanstoornissen. Voor routinematige klinische praktijk zijn de criteria A het meest aanvaardbaar. En SOFA.

Criteria voor orgaanstoornissen bij sepsis (2000)

Systeem, orgel	Klinische en laboratoriumindicatoren
Cardiovasculair systeem	Klinische en laboratoriumcriteria Systolisch BP <90 mmHg of gemiddeld BP <70 mmHg gedurende 1 uur of langer ondanks correctie van hypovolemie
Urinewegen	Uitscheiding in de urine <0 5 ml / kg / uur gedurende 1 uur met voldoende volemische aanvulling of verhoging van het creatininegehalte met de helft van de normale waarde
Ademhalingssysteem	RD / TO, <250, of de aanwezigheid van bilaterale infiltraten op de röntgenfoto of de behoefte aan ventilatie
De lever	Een verhoging van het bilirubine gehalte van meer dan 20 μmol / l gedurende 2 dagen of een verhoging van de activiteit van transaminasen is tweemaal of meer dan normaal
Convoluting systeem	Het aantal bloedplaatjes <100 000 mm3 of hun daling met 50% van de hoogste waarde binnen 3 dagen
Metabolische disfunctie	PH <7,3, base-deficiëntie> 5 0 mEq / L , lactaatgehalte in plasma is 15 maal hoger dan normaal
CNS	Minder dan 15 punten op de Glasgow-schaal

De SOFA-schaal (Sepsis orgaanfalenbeoordeling) maakt het mogelijk om in kwantitatieve termen de ernst van orgaan-systeemaandoeningen te bepalen. Een nulwaarde op de SOFA-schaal geeft de afwezigheid van orgaanstoornissen aan. Tegenwoordig heeft de informatiebetekenis van de SOFA-schaal met het minimum aan samenstellende parameters de meest waardevolle wetenschappelijke bevestiging, die het mogelijk maakt om het te gebruiken in de meeste binnenlandse medische instellingen.

Risicofactoren voor disfunctie van orgaansystemen:

• ouderdom,
• ernstige concomitante pathologie,
• chronisch alcoholisme,
• de index van de ernst van de algemene toestand APACHE-II is meer dan 15 punten,
• genetische aanleg voor snelle generalisatie van systemische ontsteking.

Het orgaan, dat helemaal aan het begin staat van de reeks pathologische laesies in sepsis, is meestal licht. Bij ernstige sepsis op de achtergrond van peritonitis komt OPL gemiddeld voor in 40-60% van de gevallen, en de ernstigste vorm - ARDS - wordt in 25-42% van de gevallen gediagnosticeerd. Functioneel falen van andere organen / systemen in 83,7% van de gevallen wordt gerealiseerd tegen de achtergrond van PLN. In dit opzicht is de meest kwetsbare orgaan - Kidney Nierdysfunctie (HPD) dient als een component van OPA in 94,8% van de patiënten met ernstige abdominale sepsis Als oliguria vrij gemakkelijk verwijderbaar voor 1-3 dagen, de nierfunctie azotovydelitelnoy aantasting duurt langer tijd.

Het syndroom van acute leverfunctiestoornis wordt geregistreerd bij een derde van de patiënten met abdominale sepsis, minder vaak bij andere klinische vormen van sepsis. Tekenen van leverfalen ontwikkelen zich vrijwel altijd tegen de achtergrond van de reeds bestaande functionele tekortkoming van andere organen, meestal verbonden met de volgende combinaties van een multi-orgaan syndroom van OPL + OPD of shock + OPL + OPD.

Overtreding van het bewustzijn - het syndroom van encefalopathie - vindt gemiddeld tot de tweede dag van de ontwikkeling van sepsis plaats en komt vaker voor bij oudere en oudere patiënten in de omstandigheden van het bestaande PON-syndroom. Een belangrijke rol bij de ontwikkeling van encefalopathie wordt gespeeld door de ernst van functionele orgaan- en homeostatische aandoeningen, de cumulatieve effecten van arteriële hypotensie en hypoxemie. In tegenstelling tot ARDS is de duur van de resulterende bewustzijnsstoornissen niet langer dan 5-6 dagen.

In de meest voorkomende vorm ziet de volgorde van de ontwikkeling van de NON er als volgt uit: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopathie - »Acuut leverdisfunctioneel syndroom.

Het belangrijkste kenmerk van orgaanstoornissen in abdominale sepsis is, in tegenstelling tot andere lokalisaties van de primaire focus, de ernst van het multiorgelsyndroom en de betrokkenheid van meer systemen in de structuur ervan. Risicofactoren voor septische shock:

• ouderdom,
• ernstige concomitante pathologie van het cardiovasculaire systeem,
• chronische leverziekte,
• de ARASNE-I-index is 17,
• bacteriëmie veroorzaakt door een gram-negatief micro-organisme.

Refractaire septische shock en progressieve PON zijn de belangrijkste doodsoorzaken van patiënten met sepsis in de acute periode van de ziekte. De toename van het aantal organen betrokken bij het proces van MES verhoogt het risico op een dodelijke afloop van de ziekte, terwijl de ontwikkeling van orgaanstoornissen wordt gedomineerd door het infectieuze proces. De ontwikkeling van orgaanstoornissen, complementair aan de aanvankelijk bestaande, verhoogt het risico op overlijden met 15-20%. Het gemiddelde sterftepercentage bij sepsis met insufficiëntie in de twee systemen is 30-40%.

Bacteriëmie en sepsis

Bacterie - de aanwezigheid van een bacterieel infectieus agens in de systemische bloedsomloop is een van de mogelijke maar niet noodzakelijke manifestaties van sepsis. In de aanwezigheid van bovengenoemde criteria voor sepsis, zou de afwezigheid van bacteriëmie de diagnose niet moeten beïnvloeden. Zelfs met de meest nauwgezette naleving van bloedbemonsteringstechnieken en het gebruik van moderne technologieën voor het detecteren van micro-organismen bij de ernstigste patiënten, bedraagt de frequentie van bacteriëmedetectie gewoonlijk niet meer dan 45%. Detectie van micro-organismen in de bloedbaan in afwezigheid van klinische en laboratoriumbevestiging van het syndroom van systemische inflammatie moet worden beschouwd als tijdelijke bacteremie.

De klinische betekenis van bacteriëmie-registratie kan zijn:

• bevestiging van de diagnose en bepaling van de etiologie van het infectieuze proces,
• bewijs van het mechanisme van sepsis-ontwikkeling (bijv. Katheter-gerelateerde infectie),
• beoordeling van de ernst van het verloop van het pathologische proces (voor sommige situaties, bijvoorbeeld bij de detectie van K pneumoniae, P aeruginosa),
• motivering van de keuze van het antibacteriële behandelingsplan,
• evaluatie van de effectiviteit van de behandeling.

[44], [45]

Kliiko-laboratoriumcriteria voor systemische ontsteking

Klinische en laboratoriumtekenen van SSRM zijn niet-specifiek, de manifestaties ervan worden gekenmerkt door vrij eenvoudige diagnostische parameters:

• hyper- of hypothermie van het lichaam,
• takhipnoe
• tachycardie,
• verandering in het aantal leukocyten in het bloed.

De diagnose van SSRS-syndroom is gebaseerd op de registratie van ten minste twee van de vier klinische en laboratoriumparameters in de tabel.

Criteria voor diagnose van sepsis en septische shock

Pathologisch proces	Klinische en laboratoriumkenmerken
SSSR - de systemische reactie van het lichaam op het effect van verschillende sterke irriterende stoffen (infectie door traumachirurgie, enz.)	Gekenmerkt door twee of meer van de volgende lichaamstemperatuur> 38 C of <36 'met een hartslag> 90 / min ademhalingsfrequentie> 20 / min of hyperventilatie (PaCO 2 <32 mm Hg), bloedleukocyten> 12x10 9 / ml of <4x10 9 / ml of onrijpe vormen> 10%
Sepsis - SSRS voor invasie van micro-organismen	Aanwezigheid van een foci van infectie en 2 of meer tekenen van een syndroom van systemische ontstekingsreactie
Ernstige sepsis	Sepsis, gecombineerd met orgaandysfunctie van hypotensie met aandoeningen van weefselperfusie De manifestatie van de laatste in het bijzonder - verhoogde concentratie van lactaat, oliguria acute verslechtering van het bewustzijn
Septische shock	Ernstige sepsis met tekenen van hypoperfusie van weefsels en organen, arteriële hypotensie, die niet kunnen worden geëlimineerd met behulp van infusietherapie
Syndroom van meervoudige orgaanstoornissen / insufficiëntie (NSP)	Dysfunctie voor 2 of meer systemen
Refractaire septische shock	Arteriële hypotensie blijft bestaan, ondanks de adequate infusie van inotrope en vasopressor-ondersteuning

Ondanks de imperfectie van SSRS-criteria (lage specificiteit), bereikt hun gevoeligheid 100%. Daarom is de belangrijkste praktische zin SIRS diagnose van het syndroom is om afzonderlijke groepen patiënten, waardoor de ongerustheid bij de clinici dat een heroverweging van de behandeling tactiek en de juiste diagnose te zoeken, die nodig zijn voor een tijdige en adequate therapie vereist.

Van algemene biologische posities is sepsis een van de klinische vormen van SSRM, waarbij het micro-organisme fungeert als een factor die schade initieert. Dus is sepsis een pathologisch proces, dat is gebaseerd op de reactie van het lichaam in de vorm van gegeneraliseerde (systemische) ontsteking op een infectie van een andere aard (bacterieel, viraal, schimmel).

Het resultaat van de klinische interpretatie van dit beeld van de pathogenese van sepsis was de classificatie en diagnostische criteria voorgesteld door de conciliatieconferentie van het American College of Pulmonology en de Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSSM).

De lage specificiteit van de SSRS-criteria leidde tot de ontwikkeling van benaderingen voor differentiële diagnose van het syndroom van infectieuze en niet-infectieuze genese. Tot op heden is de beste diagnostische test voor dit doel het bepalen van het gehalte aan procalcitonine in het bloed met een directe meting of een semi-kwantitatieve snelle test. De concentratie van procalcitonine in het bloed neemt toe met de bacteriële of schimmelachtige aard van sepsis

Diagnose van sepsis

Momenteel is het mogelijk om secundaire immunodeficiëntie en de mate ervan te diagnosticeren, evenals een dynamische beoordeling van de toestand van het immuunsysteem. Er zijn echter geen definitieve criteria.

[46], [47], [48]

Vereisten voor de indicatoren die worden gebruikt voor de diagnose

• in de praktijk beschikbaar zijn,
• objectief de staat van de verschillende schakels van immuniteit weerspiegelen,
• dynamisch reageren op veranderingen in de klinische toestand van de patiënt tijdens de behandeling.

Laboratoriumtests aanbevolen voor detectie van immunodeficiëntie bij patiënten in kritieke toestand:

• bepaling van het absolute aantal lymfocyten, HLA-DR-monocyten en apoptotische lymfocyten,
• het gehalte aan immunoglobulinen M, C, A in het bloed,
• fagocytische activiteit van neutrofielen.

Criteria voor de diagnose van immunodeficiëntie ^

• het absolute aantal lymfocyten in het perifere bloed is minder dan 1,4x10 ⁹ / l,
• het aantal HLA-DR-positieve monocyten is minder dan 20%, apoptotische lymfocyten - meer dan 10%,
• een afname in het bloed van meer dan 1,5 maal de norm (0.7- 2,1 g / l), en - onder de normale (9-15 g / l), de fagocytose index van neutrofielen in de vroege stadia van fagocytose (FI 5 min - minder dan 10%).

Het tellen van het absolute aantal lymfocyten met een algemene bloedtest is beschikbaar in elke kliniek en is zeer informatief. Vermindering van lymfocyten onder 1,0 x ¹⁰⁹ / l duidt op immunodeficiëntie. De definitie van HLA-DR-positieve monocyten en apoptotische lymfocyten (CD 95) is ook informatief, maar de methode is minder beschikbaar, omdat deze wordt uitgevoerd door flowcytometrie. De definitie van het gehalte aan immunoglobulinen (met behulp van testsystemen) en de fagocytische activiteit van neutrofielen (latextest, microscopie) is vrij eenvoudig. Dus, secundaire immunodeficiëntie in de samenstelling van de PON kan worden gediagnosticeerd op basis van drie criteria van de vijf beschikbare. Een significante afname van lymfocyten (minder dan 1,0x10 ⁹ / l) en immunoglobulines (IgM is 1,5 maal lager dan normaal en IgG is onder normaal) wijst waarschijnlijk op secundaire immunodeficiëntie.

De bepaling van de concentratie van cytokinen in serum is niet wijdverspreid in de klinische praktijk, omdat geen van de bekende mediatoren als universeel kan worden beschouwd. Talrijke studies tonen aan dat de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren gedifferentieerd is. Het gehalte aan TNF-a, IL-1, 6, 8 in bloed in gezonde donoren is gemiddeld 0 tot 100 pg / ml. De dodelijke concentratie wordt als 3000-4000 pg / ml beschouwd. Het gehalte aan TNF-a gaat gepaard met vroege gebeurtenissen (shock), IL-8 - met latere klinische manifestaties (ICE, ernstige hypoxie, overlijden). Hoge concentratie IL-6 is kenmerkend voor de snelle ontwikkeling van septische shock en correleert met mortaliteit. Patiënten met septische shock worden niet als een homogene groep beschouwd voor het gehalte aan cytokinen. Er zijn meldingen van het bestaan van een verband tussen een stabiel hoge concentratie van TNF, IL-1, interferon-a en letaliteit. Er kan geen correlatie zijn tussen hoge niveaus van cytokines en shock. Bij gramnegatieve en schimmelinfecties neemt de granulocytkolonie-stimulerende factor in het bloed toe. De hoge concentraties worden gevonden bij patiënten met neutropenie, en ze correleren met de mate van temperatuurstijging.

Het gehalte aan acute fase-eiwitten (procalcitonine en C-reactief eiwit) is gerelateerd aan de mate van ontstekingsreactie en dient voor de monitoring tijdens de behandeling. De concentratie van C-reactief proteïne (meer dan 50 mg / l) met een gevoeligheid van 98,5% en een specificiteit van 45% geeft de ontwikkeling van sepsis aan. Procalcitonine van 1,5 ng / ml of meer maakt identificatie sepsis, met een gevoeligheid van 100% en specificiteit 72% voor patiënten met kanker van de slokdarm en 1-3 dagen na resectie onder verhoging van de concentratie van C-reactief proteïne (10-20 keer, vóór gebruik - <10 mg / l) en procalcitonine (mediaan 2,7 ng / ml, voor gebruik - <0,5 ng / ml). Geen van de patiënten werd gediagnosticeerd met sepsis en een toename van het gehalte aan C-reactief proteïne en procalcitonine wordt beschouwd als een reactie op het chirurgische trauma. Ondanks het grote diagnostische potentieel, wordt procalcitonine niet gebruikt als een marker van sepsis bij SSRI-patiënten. Deze test wordt gebruikt om de diagnose "sepsis" uit te sluiten en de effectiviteit van de behandeling te controleren.

Een nieuwe diagnostische marker van ontsteking kan een triggerreceptor zijn, uitgedrukt op myeloïde cellen (TREM-1). Oplosbare DRIE-1 in BAL-vloeistof van patiënten met bacteriële of fungale pneumonie bij beademde dan 5 pg / ml (sensitiviteit - 98%, specificiteit - 90%) en de concentratie van procalcitonin en C-reactief proteïne bij patiënten met longontsteking of zonder niet verschillen .

Immunotherapie voor sepsis

De kritieke toestand, ernstige infectie en PON zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. Gegevens over pathofysiologische mechanismen stellen ons in staat te praten over de wenselijkheid van het opnemen in de complexe therapiedrugs die de systemische inflammatoire respons moduleren en corrigeren.

Post-traumatische aandoeningen van immuniteit omvatten hyperactivering van ontstekingsprocessen en diepe depressie van cel-gemedieerde immuniteitsfuncties. Immunomodulatie herstelt de depressieve immuunrespons, terwijl hyper-inflammatie niet wordt versterkt. De strategie van immunomodulatie bestaat erin de ontwikkeling van MI te voorkomen met behulp van blokkade of verzwakking van SSRI-manifestaties. Immunomodulatie moet zo snel mogelijk na een trauma worden uitgevoerd. Het doel is om lymfocyten, macrofagen, granulocyten, endotheelcellen te beschermen tegen hyperactivatie en functionele uitputting. Immunologische aandoeningen bij trauma en sepsis kunnen niet het gevolg zijn van een verandering in de concentratie van een enkele cytokine. De werking van cytokinen kan synergistisch of antagonistisch zijn en de effecten kruisen elkaar herhaaldelijk.

Met behulp van immunotherapie twee problemen oplossen:

1. Verwijdering van pathogenen en hun toxische producten. Dit vermindert de rol van het infectieuze agens bij het handhaven van een systemische ontstekingsreactie.
2. Vermindering van de manifestatie van de systemische ontstekingsreactie veroorzaakt door trauma en ernstige infectie, ter voorkoming van hemodynamische aandoeningen en het functioneren van organen, de ontwikkeling van PON.

De belangrijkste criteria voor immunomodulerende therapie (volgens BaM E, 1996)

• preventie van overmatige stimulatie van macrofagen door neutralisatie van circulerende exo- en endotoxinen met hoge doses polyvalente immunoglobulines en oplosbare receptoren als aanvulling;
• globale kortstondige (<72 u) onderdrukking van ontstekingsactiviteit van macrofagen en neutrofielen - granulocytkolonie-stimulerende factor, pentoxifylline, IL-13,
• herstel van celgemedieerde immuniteit ter voorkoming van posttraumatische functionele verlamming - indomethacine, interferon-y.

Immunocorrectie toepassingsgebieden:

• humorale, cellulaire, niet-specifieke immuniteit,
• cytokine netwerk,
• stollingssysteem.

Als humorale immuniteit prioriteit te hoge gehalten aan immunoglobuline M en C (het proces van opsonisatie en doden van ziektekiemen en neutraliseren activatie van fagocytose van complement) en stimulatie van B-lymfocyten.

Voor cellulaire immuniteit is het noodzakelijk om de normale relatie tussen T-helpers en T-suppressors (gekenmerkt door een overheersende invloed van suppressors) te herstellen en NK-cellen te activeren.

Niet-specifieke immuniteit is de eerste barrière tegen infectie. Haar taak herstel fagocytische activiteit van macrofagen en neutrofielen, macrofagen verlagen overproductie van pro-inflammatoire cytokines (TNF en IL-1), de neutralisatie membranorazrushayuschih geactiveerde complement componenten (S5-9).

Kenmerken die specifiek zijn voor cytokines

• een kleine rol in de normale homeostase,
• worden geproduceerd als reactie op exogene stimuli,
• worden gesynthetiseerd door vele soorten cellen (lymfocyten, neutrofielen, macrofagen, endotheliocyten, enz.)
• schade aan de immunoregulatorische en metabolische functie van het lichaam,
• Onderdrukking van overmatige afgifte van cytokinen is noodzakelijk, maar niet meer.

Hyperproductie van inflammatoire cytokinen zoals TNF en IL-1 leidt tot een verhoogde vasculaire permeabiliteit, overmatige activering van lymfocyten vorming hyperkatabolisme IL-8 stimuleert granulocyt-migratie van de vasculaire ruimte in de interstitiële. Toenemende concentraties van anti-inflammatoire cytokines (IL-4, 10, een oplosbare TNF receptor, de antagonist van IL-1 receptor), leidt tot de ontwikkeling van anergie ten opzichte van de infectie of de zogenaamde immune verlamming. Herstel optimale balans tussen pro- en anti-inflammatoire cytokinen, alsmede de aanhoudende hoge concentraties TNF en IL-6 cytokine netwerk op het gebied van de correctie te voorkomen is erg moeilijk.

In het stollingssysteem moet de trombusvorming worden onderdrukt en de fibrinolyse worden geactiveerd. Tegelijkertijd zijn de processen van apoptose in endotheelcellen verminderd.

Wat het werkingsmechanisme betreft, kan de behandeling immunosupperatief zijn (vervanging van immunodeficiëntie) of immunocorrectie (modulatie van immuniteitseenheden - stimulatie of suppressie).

De kritieke toestand van de patiënt leidt tot de ontwikkeling van een acute vorm van immunodeficiëntie (uitgesproken verschuivingen in het immuunsysteem vervangen elkaar snel). De gevallen bestudeerd in de Russische literatuur worden verwezen naar chronische immuundeficiënties (verschuivingen in het immuunsysteem zijn niet zo significant en hebben geen invloed op de algemene toestand van de patiënt, die niet kritisch genoemd kan worden). Niet alle gebruikte immunocorrectiedrugs worden echter als effectief beschouwd en de onderzoeken worden correct uitgevoerd.

Criteria voor geneesmiddelen die worden gebruikt voor immunocorrectie

• bewezen effectiviteit,
• veiligheid
• doelgerichte actie (de aanwezigheid van een doelwit),
• snelheid van actie,
• dosisafhankelijk effect,
• duidelijke controleparameters.

De toediening van het medicijn aan een patiënt in ernstige toestand die krachtige geneesmiddelen krijgt, moet met redenen zijn omkleed en bewijsmateriaal voor de effectiviteit ervan. De belangrijkste vereiste is de afwezigheid van bijwerkingen. Immunocorrectiegeneesmiddel kan niet onmiddellijk reageren op alle schakels van immuniteit. De effectiviteit wordt bereikt door gerichte actie op een specifiek doelwit in de pathogenese. De snelheid van handelen en het dosisafhankelijke effect zijn universele vereisten voor geneesmiddelen die worden gebruikt op de intensive care. Het effect van de behandeling is binnen een paar dagen nodig, en niet na 2-3 weken na het einde. De indicator van de effectiviteit van de therapie, naast de algemene klinische evaluatie van de ernst van de aandoening (APACHE, SOFA, enz.), Wordt beschouwd als veranderingen in de pathogenetische link waartegen het belangrijkste effect van immunocorrectie is gericht. Deze veranderingen worden gediagnosticeerd met behulp van beschikbare laboratoriumonderzoeksmethoden.

Mogelijke correctierichtingen van de belangrijkste pathofysiologische aspecten van systemische ontsteking in kritieke omstandigheden en sepsis worden in de tabel weergegeven.

Mogelijke richtingen voor correctie van de belangrijkste pathofysiologische aspecten van systemische ontsteking in kritieke omstandigheden en sepsis

Doelwit	Agent	Werkingsmechanisme
Endotoksin	Monoklonale antilichamen tegen endotoxine	Opsonisatie
Complex LPS-LPS-bindend eiwit	Antilichamen tegen L PS	Verminderde activering van macrofagen veroorzaakt door LPS
TNF	Monoklonale antilichamen tegen TNF-oplosbare receptor voor TNF	De binding en inactivatie van TNF
IL-1	Een receptorantagonist voor IL-1	Concurreren met de receptor tegen IL-1
Cytokines	Glucocorticoïden, pentoxifylline	Blokkade van cytokinesynthese
Factor van bloedplaatjesactivatie	Thrombocyte-activeringsfactorantagonist, fosfolipase A2-remmer, bloedplaatjesactivatiefactor acetylhydrolase	Concurrentie met de receptor voor PAP verlaagt het gehalte aan PAA en leukotriënen
Tromboxaan	Ketoconazol	Remming van de tromboxaansynthese
NО	De syntheseremmer NO	Remming van NO-synthese
Vrije radicalen	Acetylcysteïne, natriumseleniet vitamine C en E catalase, superoxide dismutase	Inactivatie en vermindering van de afgifte van vrije radicalen
Metabolieten van arachidonzuur	Indomethacine, ibuprofen-antagonist leukotrieenreceptor	Remming van de cyclo- en lipoxygenase-route, prostaglandinereceptorblokkade
Coagulatie systeem	Antitrombine III, geactiveerd eiwit C	Anticoagulatie, daling van de plaatjesactivering, afname van pro-inflammatoire cytokines, effect op neutrofielen
Het cytokine netwerk van humorale immunologische	Interferon-y, granulocyt koloniestimulerende factor, immunoglobuline	Herstel van herstel van antilichaamdeficiëntie van neutrofielenactiviteit, afname van de concentratie van pro-inflammatoire cytokinen

Momenteel worden klinische onderzoeken uitgevoerd naar het gebruik van immunotherapie bij ernstige infecties en kritieke aandoeningen. De werkzaamheid van preparaten van verrijkt immunoglobuline (een preparaat van pentaglobine) en geactiveerd eiwit C [drotrekogin-alfa geactiveerd (zygris)] wordt als bewezen beschouwd. Hun werking is geassocieerd met de vervanging van immunodeficiëntie op het gebied van humorale immuniteit (pentaglobine) en het stollingssysteem [drotrekogin-alpha-geactiveerd (zygris)] - een direct immunotherapeutisch effect. Deze geneesmiddelen hebben ook een immunomodulerend effect op het cytokinenetwerk, niet-specifieke en cellulaire immuniteit. Klinische onderzoeken hebben de werkzaamheid van immunoglobuline verrijkte aangetoond (5 ml / kg, 28 ml / uur, drie opeenvolgende dagen) met neutropenie, immunologische anergie, neonatale sepsis, bij het voorkomen van kritieke ziekte polyneuropathie. Geactiveerd proteïne C [24 μg / (kghh), als een continue infusie, gedurende 96 uur] is effectief bij ernstige sepsis.

Interferon-y herstelt de expressie van de HLA-DR- en TNF-productie van macrofagen. Het gebruik van geactiveerde complementantistoffen (C5a) vermindert de incidentie van bacteriëmie, voorkomt apoptose en verhoogt de overleving. Het gebruik van antilichamen tegen een factor die de migratie van macrofagen remt, beschermt ratten tegen peritonitis. Stikstofmonoxide is een endogene vasodilator gesynthetiseerd door CGO-synthetase uit L-arginine. De hyperproductie ervan veroorzaakt hypotensie en myocardiale depressie bij septische shock en het gebruik van remmers (KT-methyl-L-arginine) herstelt de bloeddruk. Tijdens het proces van activatie en degranulatie van neutrofielen, wordt een groot aantal vrije radicalen gevormd, die weefselschade bij systemische ontsteking veroorzaken. Ze bestuderen de mogelijkheden van endogene antioxidanten (catalase en superoxide dismutase) om vrije radicalen in sepsis te neutraliseren.

De tabel vat de resultaten van multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studies samen om de werkzaamheid van immunocorrectiebehandeling voor sepsis en PON te bestuderen.

Resultaten van multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studies om de werkzaamheid van immunocorrectie therapie voor sepsis en PON te bestuderen

Het medicijn	Resultaat van onderzoek	Auteur, datum
granulocyt kolonie stimulerende factor (filgrastim)	Verlaagt de dodelijkheid van 28 dagen niet	Rott R.К, 2003
Antilichamen tegen endotoxine (E 5)	Verlaag de mortaliteit niet bij patiënten zonder shock	Bone R.S., 1995
Antilichamen tegen het gemeenschappelijke endotoxine van enterobacteriën	Verlaag de dodelijkheid niet	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylline	Vermindering van sterfte - 100 pasgeborenen	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Gebruik "kleine doses" Stabilisatie van de hemodynamiek	Appape D, 2002, Keh D 2003
Il-1-receptorantagonist	Verlaagt de dodelijkheid niet	Opal SM 1997
Antilichamen tegen TNF	Verlaag de 28-daagse dodelijkheid niet	Abraham E. 1997, 1998
Antagonist receptor PAF	Verlaagt de dodelijkheid niet	Dhamaut JF 1998
COX-remmers	Verlaag de dodelijkheid niet	Zen IF, 1997
Antitrombine III	Verlaagt de dodelijkheid niet	Warren BL 2001
Ketoconazol	Verlaagt de dodelijkheid niet	Het ARDS-netwerk, 2000
Immunoglobulinen (G + M)	Verminder de dodelijkheid aanzienlijk	Alejandria MM 2002
Geactiveerde proteïne C	Vermindert dodelijkheid	Bernard GR, 2004
Interferon-y Antistoffen tegen C5a Antistoffen tegen FUM-remmers Geen antioxidanten	Effectief in proefdiermodellen	Hotchkiss RS 2003

Bij het bestuderen van de pathogenese van kritieke toestanden en het begrijpen van de rol van het immuunsysteem in deze processen, zullen de criteria voor de diagnose van immunodeficiëntie in de samenstelling van de PON worden uitgewerkt en zullen er effectieve medicijnen worden ontwikkeld om dit te corrigeren.