Systemisch ontstekingsreactiesyndroom en sepsis

Ontsteking is een typische beschermende reactie op lokale schade. De evolutie van inzichten over de aard van ontsteking weerspiegelt grotendeels de ontwikkeling van fundamentele algemene biologische concepten over de reactie van het lichaam op de effecten van schadelijke factoren. Generalisatie van nieuwe gegevens heeft ons in staat gesteld een kwalitatief nieuw niveau van begrip te bereiken van ontsteking als een algemeen pathologisch proces dat ten grondslag ligt aan de pathogenese van veel kritieke aandoeningen, waaronder sepsis, ernstige brandwonden en mechanisch trauma, destructieve pancreatitis, enz.

De belangrijkste inhoud van moderne concepten van ontsteking

Ontsteking heeft een adaptief karakter en wordt veroorzaakt door de reactie van de afweermechanismen van het lichaam op lokale schade. Klassieke tekenen van lokale ontsteking - hyperemie, lokale temperatuurstijging, zwelling, pijn - gaan gepaard met:

• morfo-functionele herstructurering van endotheelcellen van postcapillaire venulen,
• stolling van bloed in postcapillaire venulen,
• adhesie en transendotheliale migratie van leukocyten,
• complementactivering,
• kininogenese,
• verwijding van arteriolen,
• degranulatie van mestcellen.

Een bijzondere plaats onder de ontstekingsmediatoren wordt ingenomen door het cytokinenetwerk, dat de processen van de implementatie van immuun- en ontstekingsreactiviteit reguleert. De belangrijkste producenten van cytokinen zijn T-cellen en geactiveerde macrofagen, evenals, in wisselende mate, andere soorten leukocyten, endotheliocyten van postcapillaire venulen, trombocyten en verschillende soorten stromacellen. Cytokinen werken voornamelijk in de ontstekingshaard en in de reagerende lymfoïde organen en vervullen uiteindelijk een aantal beschermende functies.

Mediatoren in kleine hoeveelheden kunnen macrofagen en bloedplaatjes activeren, waardoor de afgifte van adhesiemoleculen uit het endotheel en de productie van groeihormoon wordt gestimuleerd. De zich ontwikkelende acutefasereactie wordt gereguleerd door pro-inflammatoire mediatoren: interleukinen IL-1, IL-6, IL-8 en TNF, evenals hun endogene antagonisten zoals IL-4, IL-10 en IL-13, oplosbare receptoren voor TNF, ook wel anti-inflammatoire mediatoren genoemd. Onder normale omstandigheden creëert het handhaven van een evenwicht tussen pro- en anti-inflammatoire mediatoren de voorwaarden voor wondgenezing, vernietiging van pathogene micro-organismen en handhaving van homeostase. Systemische adaptieve veranderingen bij acute ontsteking omvatten:

• stressreactiviteit van het neuro-endocriene systeem,
• koorts,
• de afgifte van neutrofielen in de bloedsomloop vanuit de vaat- en beenmergdepots,
• verhoogde leukopoëse in het beenmerg,
• hyperproductie van acute fase-eiwitten in de lever,
• ontwikkeling van gegeneraliseerde vormen van immuunreactie.

De normale concentratie van belangrijke pro-inflammatoire cytokinen in het bloed bedraagt doorgaans niet meer dan 5-10 pg/ml. Bij ernstige lokale ontsteking of falen van de mechanismen die het verloop ervan beperken, kunnen sommige cytokinen - TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, y-INF - in de systemische circulatie terechtkomen en effecten op lange afstand uitoefenen, voorbij de primaire focus. In deze gevallen kan hun gehalte in het bloed de normale waarden tientallen en zelfs honderden keren overschrijden. Wanneer regulerende systemen de homeostase niet kunnen handhaven, beginnen de destructieve effecten van cytokinen en andere mediatoren te domineren, wat leidt tot een verminderde permeabiliteit en functie van het capillaire endotheel, het ontstaan van het DIC-syndroom, de vorming van verre haarden van systemische ontsteking en de ontwikkeling van orgaanstoornissen. Tot de secundaire humorale factoren van systemische ontstekingen behoren vrijwel alle bekende endogene biologisch actieve stoffen: enzymen, hormonen, stofwisselingsproducten en regulatoren (in totaal meer dan 200 biologisch actieve stoffen).

De gecombineerde effecten van mediatoren vormen het systemisch inflammatoir reactiesyndroom (SIRS).

In de ontwikkeling ervan werden drie hoofdfasen onderscheiden.

Fase 1. Lokale productie van cytokinen als reactie op infectie

Een bijzondere plaats onder de ontstekingsmediatoren wordt ingenomen door het cytokinenetwerk, dat de processen van de implementatie van immuun- en ontstekingsreactiviteit reguleert. De belangrijkste producenten van cytokinen zijn T-cellen en geactiveerde macrofagen, evenals, in wisselende mate, andere soorten leukocyten, endotheliocyten van postcapillaire venulen (PCV), trombocyten en verschillende soorten stromacellen. Cytokinen werken voornamelijk in het ontstekingscentrum en op het grondgebied van de reagerende lymfoïde organen en vervullen uiteindelijk een aantal beschermende functies, zoals deelname aan wondgenezing en de bescherming van lichaamscellen tegen pathogene micro-organismen.

Fase 2: Afgifte van kleine hoeveelheden cytokinen in de systemische circulatie

Kleine hoeveelheden mediatoren kunnen macrofagen en bloedplaatjes activeren, adhesiemoleculen uit het endotheel vrijmaken en groeihormoon produceren. De zich ontwikkelende acutefasereactie wordt gereguleerd door pro-inflammatoire mediatoren (interleukinen IL-1, IL-6, IL-8, tumornecrosefactor (TNF), enz.) en hun endogene antagonisten, zoals IL-4, IL-10, IL-13, oplosbare receptoren voor TNF, enz., die anti-inflammatoire mediatoren worden genoemd. Door onder normale omstandigheden een evenwicht en gecontroleerde verhouding tussen pro- en anti-inflammatoire mediatoren te handhaven, worden de voorwaarden gecreëerd voor wondgenezing, vernietiging van pathogene micro-organismen en handhaving van homeostase. Systemische adaptieve veranderingen tijdens acute ontstekingen omvatten stressreactiviteit van het neuro-endocriene systeem, koorts, het vrijkomen van neutrofielen in de bloedsomloop vanuit vaat- en beenmergdepots, verhoogde leukopoëse in het beenmerg, hyperproductie van acute fase-eiwitten in de lever en de ontwikkeling van gegeneraliseerde vormen van immuunreacties.

Fase 3. Generalisatie van de ontstekingsreactie

Bij ernstige ontsteking of systemisch falen kunnen sommige soorten cytokinen TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformerende groeifactor ß en IFN-y (bij virale infecties) in de systemische circulatie doordringen en zich daar in hoeveelheden ophopen die voldoende zijn om hun effecten op lange afstand te bewerkstelligen. Wanneer de regulerende systemen de homeostase niet kunnen handhaven, beginnen de destructieve effecten van cytokinen en andere mediatoren te overheersen, wat leidt tot een verminderde permeabiliteit en functie van het capillaire endotheel, het ontstaan van het DIC-syndroom, de vorming van verre haarden van systemische ontsteking en de ontwikkeling van mono- en polyorgaandisfunctie. Verstoringen in de homeostase die door het immuunsysteem als schadelijk of potentieel schadelijk kunnen worden ervaren, kunnen blijkbaar ook bijdragen aan systemische schade.

In dit stadium van het SVR-syndroom is het, vanuit het standpunt van de interactie van pro- en anti-inflammatoire mediatoren, mogelijk om voorwaardelijk twee periodes te onderscheiden.

De eerste, initiële periode is een periode van hyperinflammatie, gekenmerkt door de afgifte van extreem hoge concentraties pro-inflammatoire cytokinen, stikstofmonoxide, wat gepaard gaat met de ontwikkeling van shock en de vroegtijdige vorming van het multi-orgaanfalensyndroom (MOFS). Echter, reeds in dit stadium vindt een compenserende afgifte van anti-inflammatoire cytokinen plaats; de snelheid van hun secretie en de concentratie in het bloed en de weefsels nemen geleidelijk toe, met een parallelle afname van het gehalte aan ontstekingsmediatoren. Er ontwikkelt zich een compenserende ontstekingsremmende reactie, gecombineerd met een afname van de functionele activiteit van immunocompetente cellen – een periode van "immuunverlamming". Bij sommige patiënten wordt, als gevolg van genetische aanleg of een door omgevingsfactoren veranderde reactiviteit, direct de vorming van een stabiele ontstekingsremmende reactie waargenomen.

De fundamentele verschillen tussen systemische ontsteking en "klassieke" ontsteking komen tot uiting in de ontwikkeling van een systemische reactie op primaire verandering. In dit geval verliezen pro-inflammatoire mechanismen hun beschermende functie van het lokaliseren van schadefactoren en worden ze zelf de belangrijkste drijvende kracht achter het pathologische proces.

De accumulatie van pro-inflammatoire mediatoren in het bloed en de klinische veranderingen die daarmee gepaard gaan, worden beschouwd als SIRS. De formalisering van ideeën over de aard van ontsteking in de vorm van SIRS was tot op zekere hoogte toevallig; het concept van sepsissyndroom werd geïntroduceerd in een poging om een groep patiënten met sepsis tijdens klinische studies nauwkeuriger te definiëren. De volgende stap was doorslaggevend: werkend aan de taak om sepsis te definiëren, formuleerde de consensusconferentie Critical Care Medicine van het American College of Chest Physicians/Society in 1991, gebaseerd op fundamenteel onderzoek op het gebied van ontsteking, het concept SIRS, met de nadruk op de aspecifieke aard ervan.

Pathogenese van sepsis

Een figuurlijke definitie van de pathogenese van sepsis werd in de jaren dertig geformuleerd door IV Davydovsky: ‘Een infectieziekte is een merkwaardige weerspiegeling van tweezijdige activiteit; ze heeft niets gemeen met banale intoxicatie of met een aanval door een “agressor” met behulp van giftige stoffen.

De oorzaken van een infectie moeten worden gezocht in de fysiologie van het organisme, en niet in de fysiologie van de microbe."

In de 21e eeuw (2001) werd deze definitie weerspiegeld in het PIRO-concept, dat vier schakels suggereert in de pathogenese van sepsis: aanleg, waaronder diverse genetische factoren (genetisch polymorfisme van Toll-like receptoren, polymorfisme van de genen die coderen voor IL-1, TNF, CD14, enz.), de aanwezigheid van bijkomende ziekten, immunosuppressie, leeftijd, infectie, pathogeniciteitsfactoren, lokalisatie van de laesie, reactie van het lichaam op infectie - SVR-syndroom en orgaanstoornissen.

PIRO-concept

Factor	Kenmerkend
Aanleg	Leeftijd, genetische factoren, bijkomende ziekten, immunosuppressieve behandeling, etc.
Infectie (infectie)	Lokalisatie van de bron van de infectieziekte
Antwoord	Klinische verschijnselen van het infectieproces (zoals lichaamstemperatuur, hartslag, mate van leukocytose, concentratie van procalcitonine, C-reactief proteïne)
Orgaandisfunctie	De S0FA-schaal wordt gebruikt om de mate van orgaandisfunctie te beoordelen.

Experimentele studies naar de pathofysiologische mechanismen van de ontwikkeling van sepsis aan het einde van de 20e eeuw leidden tot de conclusie dat disfunctie van meerdere organen bij sepsis een gevolg is van een vroege en overmatige productie van pro-inflammatoire cytokinen (“overmatige SIRS”) als reactie op een infectie. Het falen van anti-cytokinetherapie heeft dit concept echter in twijfel getrokken.

Het "nieuwe" pathofysiologische concept ("chaostheorie", J Marshall, 2000) suggereert een verscheidenheid aan interacterende pro- en anti-inflammatoire mechanismen "De basis van de systemische ontstekingsreactie is niet alleen en niet zozeer de werking van pro- en anti-inflammatoire mediatoren, maar oscillerende multisysteeminteracties, het systemische ontstekingsreactiesyndroom bij sepsis is geen monotone reactie, maar een symfonie van chaos", en "de bepalende factor voor de ernst van sepsis is een onevenwicht in de immuniteit en depressie van alle endogene mechanismen van anti-infectieuze verdediging".

Activering van systemische ontsteking bij sepsis begint met activering van macrofagen. De bemiddelaar tussen de macrofaag en het micro-organisme (de infectant) zijn de zogenaamde Toll-like receptoren (TLR's). Elk subtype hiervan interageert met de pathogeniciteitsfactoren van een specifieke groep pathogenen (bijvoorbeeld TLR type 2 interageert met peptideglycaan, lipoteichoïnezuur, de celwand van schimmels, enz., en TLR type 4 met het lipopolysaccharide van gramnegatieve bacteriën).

De pathogenese van gramnegatieve sepsis is het best bestudeerd. Wanneer lipopolysaccharide (LPS) van de celwand van gramnegatieve bacteriën in de systemische bloedbaan terechtkomt, bindt het zich aan lipopolysaccharidebindend eiwit (LPS-BP), dat LPS overdraagt naar de CD14-receptoren van macrofagen, waardoor de macrofaagrespons op LPS met een factor 1000 wordt versterkt. De CD14-receptor, in een complex met TLR4 en het MD2-eiwit via een aantal intermediairs, activeert de synthese van nucleaire factor kappa B (NFKB), wat de transcriptie van genen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van pro-inflammatoire cytokines - TNF en IL-1 - bevordert.

Tegelijkertijd spelen "pro-inflammatoire" mediatoren tussen LPS en macrofagen, met een grote hoeveelheid lipopolysaccharide in de bloedbaan, een ontstekingsremmende rol en moduleren ze de immuunrespons ("chaostheorie"). Zo bindt LPS-SB overtollig LPS in de bloedbaan, waardoor de informatieoverdracht naar macrofagen wordt verminderd, en de oplosbare receptor CD14 bevordert de overdracht van monocytgebonden LPS naar lipoproteïnen, waardoor de ontstekingsreactie afneemt.

De manieren waarop systemische ontstekingen bij sepsis worden gemoduleerd, zijn divers en vrijwel onbestudeerd, maar in bepaalde situaties wordt elke ‘pro-inflammatoire’ schakel een ‘anti-inflammatoire’ schakel in deze ‘chaos’.

Een niet-specifieke factor van anti-infectiebescherming is de activering van het complementsysteem. Naast de klassieke en alternatieve routes voor het activeren van het complementsysteem is de laatste jaren de lectineroute geïdentificeerd. Hierbij bindt mannose-bindend lectine (MBL) zich aan een microbiële cel in een complex met serineproteasen (MBL/MASP), waarbij C3 direct wordt gesplitst en het complementsysteem op niet-specifieke wijze wordt geactiveerd.

Een toename van de concentratie van TNF en IL-1 in de bloedbaan vormt de trigger voor een cascade van de belangrijkste schakels in de pathogenese van sepsis: activering van induceerbare NO-synthase met een toename van de synthese van stikstofmonoxide (II), activering van de stollingscascade en remming van fibrinolyse, beschadiging van de collageenmatrix in de longen, toename van de endotheelpermeabiliteit, enzovoort.

Een verhoogde bloedconcentratie van IL-1, TNF, activeert induceerbare NO-synthase, wat leidt tot een verhoogde synthese van stikstofmonoxide (II). Het is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van orgaanstoornissen bij sepsis door de volgende effecten: verhoogde afgifte van vrije radicalen, verhoogde permeabiliteit en shunt, veranderingen in enzymactiviteit, remming van de mitochondriale functie, verhoogde apoptose, remming van leukocytenadhesie, adhesie en aggregatie van bloedplaatjes.

TNF en IL-1, evenals de aanwezigheid van chemoattractanten in de focus, leiden tot migratie van leukocyten naar de ontstekingsfocus, hun synthese van adhesiefactoren (integrinen, selectinen) en secretie van proteasen, vrije radicalen, leukotriënen, endothelinen en eicosanoïden. Dit leidt tot endotheelschade, ontsteking en hypercoagulatie, en deze effecten versterken op hun beurt de migratie van leukocyten, hun adhesie en degranulatie, waardoor de vicieuze cirkel gesloten wordt.

Lymfopenie, “redifferentiatie” van pro-inflammatoire T-helpers 1 naar anti-inflammatoire T-helpers 2 en toegenomen apoptose zijn kenmerkend voor aandoeningen van de lymfocytenlijn van het bloed bij SIRS.

Verstoringen van het hemostasesysteem bij sepsis worden ook veroorzaakt door een toename van de concentratie van TNF, IL-1.6 in het bloed, beschadigingen van het capillaire endotheel met een toename van weefselfactor IL-6 en weefselfactor activeren het externe stollingsmechanisme door activering van factor VII, TNF remt natuurlijke anticoagulantia (proteïne C, antitrombine III, enz.) en verstoort de fibrinolyse [(bijvoorbeeld door de activering van plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI-1)].

Bij de pathogenese van sepsis worden dus drie belangrijke schakels van microcirculatiestoornissen onderscheiden: de ontstekingsreactie op infectie (aanhechting van neutrofielen aan het capillaire endotheel, capillaire “lekkage”, endotheelbeschadiging), activering van de stollingscascade en remming van fibrinolyse.

Systemische ontstekingsreactie en orgaandisfunctie

Lokale ontsteking, sepsis, ernstige sepsis en septische shock zijn schakels in dezelfde keten in de reactie van het lichaam op ontstekingen veroorzaakt door een bacteriële, virale of schimmelinfectie. Ernstige sepsis en septische shock vormen een belangrijk onderdeel van de SIRS van het lichaam op infectie en ontwikkelen zich als gevolg van de progressie van systemische ontsteking met disfunctie van organen en hun systemen.

Globaal omvat de pathogenese van orgaanstoornissen, gebaseerd op de huidige kennis, 10 opeenvolgende stappen.

Activering van systemische ontsteking

SIRS ontstaat tegen de achtergrond van een bacteriële, virale of schimmelinvasie, shock van welke aard dan ook, het fenomeen van ischemie-reperfusie, massale weefselschade, translocatie van bacteriën vanuit de darm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Activering van initiërende factoren

Tot de systemische activerende factoren behoren stollingseiwitten, bloedplaatjes, mestcellen, contactactiveringssystemen (productie van bradykinine) en complementactivering.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Veranderingen in het microcirculatiesysteem

Vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Bij lokale ontsteking is het doel van deze veranderingen om de penetratie van fagocyten naar de plaats van de schade te vergemakkelijken. Bij SV-activering worden een afname van de systemische vaattonus en schade aan het vasculaire endotheel op afstand van de primaire focus waargenomen.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Productie van chemokines en chemoattractanten

De belangrijkste effecten van chemokines en chemoattractanten:

• neutrofiele marge,
• afgifte van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-a, IL-1, IL-6) uit monocyten, lymfocyten en sommige andere celpopulaties,
• activering van de ontstekingsremmende reactie (mogelijk)

Marginatie ("adhesie") van neutrofielen aan het endotheel

Bij lokale ontstekingen zorgt de chemoattractiegradiënt ervoor dat neutrofielen naar het centrum van de laesie worden geleid, terwijl bij de ontwikkeling van SV geactiveerde neutrofielen diffuus de perivasculaire ruimten in verschillende organen en weefsels infiltreren.

Systemische activering van monocyten/macrofagen.

Schade aan het microcirculatiebed

De initiatie van SV gaat gepaard met de activering van oxidatieprocessen van vrije radicalen en beschadiging van het endotheel met lokale activering van bloedplaatjes op de plaats van de beschadiging.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Weefselperfusiestoornissen

Door beschadiging van het endotheel, het optreden van microtrombose en verminderde perfusie in sommige delen van de microcirculatie, kan de bloedstroom volledig stoppen.

Focale necrose

Volledige stopzetting van de bloedstroom in bepaalde delen van de microcirculatie is de oorzaak van lokale necrose. De organen van het splanchnische bekken zijn bijzonder kwetsbaar.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reactivatie van ontstekingsinitiërende factoren

Weefselnecrose, die optreedt als gevolg van SV, stimuleert op zijn beurt de reactivatie ervan. Het proces wordt autokatalytisch en ondersteunt zichzelf, zelfs bij radicale sanering van de infectiehaard, het stoppen van bloedingen of de eliminatie van een andere primaire schadelijke factor.

Septische shock treedt op als gevolg van overmatige vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit en myocarddisfunctie als gevolg van remming van de activiteit van myocardiale bèta- en alfa-adrenerge receptoren (beperking van de inotrope en chronotrope respons), onderdrukkende werking van NO op cardiomyocyten, verhoogde concentratie van endogene catecholamines, maar verminderde effectiviteit als gevolg van oxidatie door superoxidase, verminderde dichtheid van bèta-adrenerge receptoren, verstoord Ca2+-transport, verminderde gevoeligheid van myofibrillen voor Ca2+, progressieve septische shock die leidt tot hypoperfusie van organen en weefsels, multiple sclerose en overlijden.

Een onevenwicht van de mediatorcascade bij sepsis leidt tot endotheelschade en aanzienlijke hemodynamische stoornissen:

• verhoging van het hartminuutvolume,
• afname van de totale perifere vaatweerstand,
• herverdeling van de bloedstroom naar organen,
• afname van de contractiliteit van het myocard.

Septische shock is het gevolg van overmatige vaatverwijding, verhoogde vaatpermeabiliteit en ernstige hypotensie. Dit kan leiden tot orgaan- en weefselhypoperfusie, multiple sclerose en overlijden.

Er zijn momenteel geen uniforme, algemeen aanvaarde criteria voor orgaansysteemdisfunctie. De meest acceptabele criteria voor de dagelijkse klinische praktijk zijn die van A. Baue et al. en SOFA.

Criteria voor orgaandisfunctie bij sepsis (2000)

Systeem, orgaan	Klinische en laboratoriumparameters
Cardiovasculair systeem	Klinische en laboratoriumcriteria Systolische bloeddruk <90 mm Hg of gemiddelde bloeddruk <70 mm Hg gedurende 1 uur of langer ondanks correctie van hypovolemie
Urinewegstelsel	Urineproductie <0,5 ml/kg/u gedurende 1 uur met voldoende volumeaanvulling of creatininegehalte stijgt met tweemaal de normale waarde
Ademhalingssysteem	RD/TO, <250, of aanwezigheid van bilaterale infiltraten op de röntgenfoto of noodzaak tot mechanische beademing
Lever	Een verhoging van het bilirubinegehalte boven 20 μmol/l gedurende 2 dagen of een verhoging van de transaminaseactiviteit met een factor twee of meer dan de norm
Coagulatiesysteem	Bloedplaatjesaantal <100.000 mm3 of een daling van 50% ten opzichte van de hoogste waarde binnen 3 dagen
Metabole disfunctie	PH <7,3, basistekort >50 mEq/L, plasmalactaatgehalte 1,5 keer hoger dan normaal
CZS	Minder dan 15 punten op de Glasgow-schaal

De SOFA-schaal (Sepsis Organ Failure Assessment) maakt het mogelijk om de ernst van orgaansysteemaandoeningen kwantitatief te bepalen. Een nulwaarde op de SOFA-schaal geeft de afwezigheid van orgaandisfunctie aan. Tegenwoordig is de informatieve betekenis van de SOFA-schaal met een minimum aan componentparameters het meest volledig wetenschappelijk bevestigd, waardoor deze in de meeste binnenlandse medische instellingen kan worden gebruikt.

Risicofactoren voor de ontwikkeling van orgaansysteemdisfunctie:

• ouderdom,
• ernstige gelijktijdige pathologie,
• chronisch alcoholisme,
• APACHE-II algemene toestandsernstindex boven 15 punten,
• genetische aanleg voor snelle generalisatie van systemische ontsteking.

Het orgaan dat aan het begin staat van de keten van pathologische schade bij sepsis, zijn meestal de longen. Bij ernstige sepsis tegen de achtergrond van peritonitis treedt ALI gemiddeld in 40-60% van de gevallen op, en de meest ernstige vorm - ARDS - wordt in 25-42% van de gevallen vastgesteld. Functioneel falen van andere organen/systemen wordt in 83,7% van de gevallen vastgesteld tegen de achtergrond van ALI. In dit opzicht zijn de nieren het meest kwetsbare orgaan; nierfunctiestoornissen (RD) vormen een onderdeel van MOF bij 94,8% van de patiënten met ernstige abdominale sepsis. Als oligurie binnen 1-3 dagen vrij gemakkelijk kan worden geëlimineerd, houdt de verstoring van de stikstofafscheidende functie van de nieren langer aan.

Acuut leverdisfunctiesyndroom wordt geregistreerd bij een derde van de patiënten met abdominale sepsis, minder vaak bij andere klinische vormen van sepsis. Tekenen van leverfalen ontwikkelen zich bijna altijd tegen de achtergrond van reeds bestaand functioneel falen van andere organen, meestal in combinatie met de volgende combinaties van multi-orgaansyndroom: APL + APD of shock + APL + APD.

Bewustzijnsstoornissen - encefalopathiesyndroom - treden gemiddeld op de tweede dag van de sepsisontwikkeling op en komen vaker voor bij oudere patiënten met een bestaand MODS-syndroom. De ernst van de functionele orgaan- en homeostatische stoornissen, de cumulatieve effecten van arteriële hypotensie en hypoxemie spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van encefalopathie. In tegenstelling tot ARDS duurt de duur van de resulterende bewustzijnsstoornissen niet langer dan 5-6 dagen.

In de meest voorkomende vorm ziet de ontwikkelingsvolgorde van PON er als volgt uit: ALI ± SHOCK -» SPD -» Encefalopathie -» Acuut leverdisfunctiesyndroom.

Het belangrijkste kenmerk van orgaandisfunctie bij abdominale sepsis, in tegenstelling tot andere lokalisaties van de primaire focus, is de ernst van het multi-orgaansyndroom en de betrokkenheid van een groter aantal systemen in de structuur ervan. Risicofactoren voor septische shock:

• ouderdom,
• ernstige gelijktijdige pathologie van het cardiovasculaire systeem,
• chronische leverziekten,
• ARASNE-I-index >17 punten,
• bacteriëmie veroorzaakt door een gramnegatief micro-organisme.

Refractaire septische shock en progressieve MOD zijn de belangrijkste doodsoorzaken bij patiënten met sepsis in de acute fase van de ziekte. Een toename van het aantal organen dat betrokken is bij het MOD-proces verhoogt het risico op een fatale afloop van de ziekte, waarbij het infectieuze proces een hoofdrol speelt bij het ontstaan van orgaandisfunctie. Het ontstaan van orgaandisfunctie, bovenop de reeds bestaande, verhoogt het risico op overlijden met 15-20%. Het gemiddelde sterftecijfer bij sepsis met falen van twee systemen bedraagt 30-40%.

Bacteriëmie en sepsis

Bacteriëmie is de aanwezigheid van een bacteriële infectieuze agens in de systemische bloedbaan, een van de mogelijke maar niet-noodzakelijke verschijnselen van sepsis. Indien aan de bovengenoemde sepsiscriteria wordt voldaan, mag de afwezigheid van bacteriëmie de diagnose niet beïnvloeden. Zelfs met de meest nauwgezette naleving van de bloedafnametechnieken en het gebruik van moderne technologieën voor het detecteren van micro-organismen, bedraagt de frequentie van bacteriëmieregistratie bij de ernstigste patiënten doorgaans niet meer dan 45%. De detectie van micro-organismen in de bloedbaan bij afwezigheid van klinische en laboratoriumbevestiging van het systemisch ontstekingssyndroom bij de patiënt, moet worden beschouwd als een voorbijgaande bacteriëmie.

De klinische betekenis van bacteriëmiedetectie kan het volgende omvatten:

• het bevestigen van de diagnose en het bepalen van de etiologie van het infectieuze proces,
• bewijs van het mechanisme van sepsisontwikkeling (bijv. kathetergerelateerde infectie),
• beoordeling van de ernst van het pathologische proces (in sommige situaties bijvoorbeeld bij het opsporen van K pneumoniae, P aeruginosa),
• rechtvaardiging van de keuze van het antibacteriële behandelingsregime,
• het beoordelen van de effectiviteit van de behandeling.

[ 44 ], [ 45 ]

Klinische en laboratoriumcriteria voor systemische ontsteking

De klinische en laboratoriumsymptomen van SIRS zijn niet-specifiek; de manifestaties ervan worden gekenmerkt door vrij eenvoudige diagnostische parameters:

• hyper- of hypothermie van het lichaam,
• tachypneu,
• tachycardie,
• verandering in het aantal leukocyten in het bloed.

De diagnose van het SIRS-syndroom is gebaseerd op de registratie van minimaal twee van de vier klinische en laboratoriumparameters die in de tabel staan vermeld.

Diagnostische criteria voor sepsis en septische shock

Pathologisch proces	Klinische en laboratoriumkenmerken
SIRS is een systemische reactie van het lichaam op de effecten van verschillende sterke irriterende factoren (infectie, trauma, operatie, etc.)	Gekenmerkt door twee of meer van de volgende symptomen: lichaamstemperatuur >38 C of <36 'C; hartslag >90/min; ademhalingsfrequentie >20/min of hyperventilatie (PaCO2 <32 mm Hg); bloedleukocyten >12x10 9 /ml, of <4x10 9 /ml of onvolwassen vormen >10%
Sepsis - SIRS voor microbiële invasie	Aanwezigheid van infectiehaarden en 2 of meer tekenen van systemisch ontstekingsreactiesyndroom
Ernstige sepsis	Sepsis, gecombineerd met orgaanfalen, hypotensie en weefselperfusiestoornissen. Manifestaties van laatstgenoemde zijn onder meer een verhoogde lactaatconcentratie, oligurie en acute bewustzijnsvermindering.
Septische shock	Ernstige sepsis met tekenen van weefsel- en orgaanhypoperfusie, arteriële hypotensie, die niet kan worden verholpen met infuustherapie
Syndroom van meervoudig orgaanfalen (MODS)	Disfunctie van 2 of meer systemen
Refractaire septische shock	Arteriële hypotensie blijft bestaan ondanks adequate infusie; gebruik van inotrope en vasopressor ondersteuning

Ondanks de onvolkomenheid van de SIRS-criteria (lage specificiteit), bedraagt hun sensitiviteit 100%. De belangrijkste praktische betekenis van het diagnosticeren van het SIRS-syndroom is dan ook het identificeren van een groep patiënten die de clinicus zorgen baren. Dit vereist een heroverweging van de behandelmethoden en een gedegen diagnostisch onderzoek, noodzakelijk voor tijdige en adequate therapie.

Vanuit een algemeen biologisch standpunt is sepsis een van de klinische vormen van SIRS, waarbij een micro-organisme optreedt als een factor die schade veroorzaakt. Sepsis is dus een pathologisch proces dat gebaseerd is op de reactie van het lichaam in de vorm van een gegeneraliseerde (systemische) ontsteking op een infectie van verschillende oorsprong (bacterieel, viraal, schimmelachtig).

Het resultaat van de klinische interpretatie van deze visie op de pathogenese van sepsis waren de classificatie- en diagnostische criteria die werden voorgesteld door de consensusconferentie van het American College of Chest Physicians en de Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

De lage specificiteit van de SIRS-criteria heeft geleid tot de ontwikkeling van benaderingen voor differentiële diagnostiek van de infectieuze en niet-infectieuze oorsprong van het syndroom. Tot op heden is de beste diagnostische test hiervoor de bepaling van het procalcitoninegehalte in het bloed met behulp van directe meting of een semi-kwantitatieve sneltest. De concentratie procalcitonine in het bloed neemt toe bij bacteriële of fungale sepsis.

Diagnose van sepsis

Momenteel is het mogelijk om secundaire immunodeficiëntie en de mate ervan te diagnosticeren, en de toestand van het immuunsysteem dynamisch te beoordelen. Er zijn echter geen definitieve criteria.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Vereisten voor indicatoren die voor diagnostiek worden gebruikt

• in de praktijk toegankelijk zijn,
• objectief de toestand van verschillende schakels van het immuunsysteem weerspiegelen,
• dynamisch reageren op veranderingen in de klinische toestand van de patiënt tijdens de behandeling.

Aanbevolen laboratoriumtests voor het opsporen van immunodeficiëntie bij ernstig zieke patiënten:

• bepaling van het absolute aantal lymfocyten, HLA-DR-monocyten en apoptotische lymfocyten,
• het gehalte aan immunoglobulinen M, C, A in het bloed,
• fagocytische activiteit van neutrofielen.

Criteria voor de diagnose van immunodeficiëntie

• absoluut aantal lymfocyten in het perifere bloed minder dan 1,4x10 ⁹ /l,
• het aantal HLA-DR-positieve monocyten is minder dan 20%, apoptotische lymfocyten - meer dan 10%,
• een daling van het bloedgehalte met meer dan 1,5 keer ten opzichte van de norm (0,7-2,1 g/l) en onder de norm (9-15 g/l), de fagocytische index van neutrofielen in de vroege stadia van de fagocytose (PI 5 min - minder dan 10%).

De berekening van het absolute aantal lymfocyten in een volledig bloedbeeld is in elke kliniek beschikbaar en is zeer informatief. Een afname van lymfocyten onder 1,0x10 ⁹ /l duidt op immunodeficiëntie. De bepaling van HLA-DR-positieve monocyten en apoptotische lymfocyten (CD 95) is ook informatief, maar de methode is minder toegankelijk, omdat deze wordt uitgevoerd met flowcytofluorometrie. De bepaling van het gehalte aan immunoglobulinen in het bloed (met behulp van testsystemen) en de fagocyterende activiteit van neutrofielen (latextest, microscopie) wordt als vrij eenvoudig beschouwd. Secundaire immunodeficiëntie in de samenstelling van PON kan dus worden gediagnosticeerd op basis van drie van de vijf beschikbare criteria. Een significante afname van lymfocyten (minder dan 1,0x10 ⁹ /l) en immunoglobulinen (IgM 1,5 keer lager dan normaal en IgG lager dan normaal) duidt hoogstwaarschijnlijk op secundaire immunodeficiëntie.

Bepaling van de cytokineconcentratie in bloedserum wordt in de klinische praktijk niet veel gebruikt, omdat geen van de bekende mediatoren als universeel kan worden beschouwd. Talrijke studies tonen aan dat de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren gedifferentieerd is. Het gehalte aan TNF-a, IL-1, 6 en 8 in het bloed van gezonde donoren varieert gemiddeld van 0 tot 100 pg/ml. Een concentratie van 3000-4000 pg/ml wordt als dodelijk beschouwd. Het gehalte aan TNF-a wordt geassocieerd met vroege complicaties (shock), IL-8 met latere klinische manifestaties (DIS, ernstige hypoxie, overlijden). Een hoge concentratie IL-6 is kenmerkend voor de fulminante ontwikkeling van septische shock en correleert met mortaliteit. Patiënten met septische shock worden niet als een homogene groep beschouwd op basis van cytokinegehalte. Er zijn meldingen van een verband tussen consistent hoge concentraties TNF, IL-1 en interferon-a en mortaliteit. Er is mogelijk geen correlatie tussen een hoog cytokinegehalte en shock. Bij gramnegatieve en schimmelinfecties stijgt het gehalte aan granulocytkoloniestimulerende factor (CSF) in het bloed. Hoge concentraties worden aangetroffen bij patiënten met neutropenie en correleren met de mate van temperatuurstijging.

Het gehalte aan acute-fase-eiwitten (procalcitonine en C-reactief proteïne) hangt samen met de mate van ontstekingsreactie en dient ter monitoring tijdens de behandeling. Een concentratie C-reactief proteïne (meer dan 50 mg/l) met een gevoeligheid van 98,5% en een specificiteit van 45% duidt op de ontwikkeling van sepsis. Een procalcitoninegehalte van 1,5 ng/ml en meer maakt het mogelijk sepsis te identificeren, met een gevoeligheid van 100% en een specificiteit van 72%. Bij patiënten met een maligne neoplasma van de slokdarm wordt 1-3 dagen na de slokdarmresectie een stijging van de concentratie C-reactief proteïne (10-20 keer, vóór de operatie - <10 mg/l) en procalcitonine (mediaan 2,7 ng/ml, vóór de operatie - <0,5 ng/ml) opgemerkt. Sepsis werd bij geen enkele patiënt vastgesteld en een toename van het gehalte aan C-reactief proteïne en procalcitonine wordt beschouwd als een reactie van het lichaam op chirurgisch trauma. Ondanks het grote diagnostische potentieel wordt procalcitonine niet gebruikt als marker voor sepsis bij patiënten met SIRS. Deze test wordt gebruikt om de diagnose sepsis uit te sluiten en de effectiviteit van de behandeling te monitoren.

Een nieuwe diagnostische marker voor ontsteking is mogelijk de triggerreceptor die tot expressie komt op myeloïde cellen (TREM-1). Het gehalte aan oplosbaar TREM-1 in BAL-vloeistof van patiënten met bacteriële of fungale pneumonie die beademd worden, bedraagt meer dan 5 pg/ml (sensitiviteit - 98%, specificiteit - 90%), en de concentraties procalcitonine en C-reactief proteïne verschillen niet tussen patiënten met en zonder pneumonie.

Immunotherapie voor sepsis

Kritieke toestand, ernstige infectie en PON zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. Gegevens over pathofysiologische mechanismen stellen ons in staat om te spreken over de wenselijkheid van het opnemen van medicijnen die de systemische ontstekingsreactie moduleren en corrigeren in de complexe therapie.

Posttraumatische immuunstoornissen omvatten hyperactivatie van ontstekingsprocessen en diepe depressie van cellulaire immuunfuncties. Immunomodulatie herstelt de onderdrukte immuunrespons zonder hyperinflammatie te verergeren. De strategie van immunomodulatie is om de ontwikkeling van PON te voorkomen door de manifestaties van SIRS te blokkeren of te verzwakken. Immunomodulatie dient zo snel mogelijk na het letsel te worden uitgevoerd. Het doel is om lymfocyten, macrofagen, granulocyten en endotheelcellen te beschermen tegen hyperactivatie en functionele uitputting. Immunologische stoornissen bij trauma en sepsis kunnen niet worden veroorzaakt door een verandering in de concentratie van één enkel cytokine. De werking van cytokinen kan synergetisch of antagonistisch zijn, en de effecten kruisen elkaar herhaaldelijk.

Immunotherapie lost twee problemen op:

1. Verwijdering van infectieuze agentia en hun toxische producten. Dit vermindert de rol van de infectieuze agentia in het in stand houden van de systemische ontstekingsreactie.
2. Verminderen van de manifestatie van de systemische ontstekingsreactie die wordt veroorzaakt door trauma en ernstige infectie, om hemodynamische en orgaanstoornissen en de ontwikkeling van multiple sclerose te voorkomen.

Belangrijkste criteria voor immunomodulerende therapie (volgens BaM E, 1996)

• preventie van overmatige stimulatie van macrofagen door neutralisatie van circulerende exo- en endotoxinen met hoge doses polyvalente immunoglobulinen en oplosbare complementreceptoren,
• globale kortetermijn (<72 uur) onderdrukking van de ontstekingsactiviteit van macrofagen en neutrofielen - granulocytkoloniestimulerende factor, pentoxifylline, IL-13,
• herstel van cellulaire immuniteit ter voorkoming van posttraumatische functionele verlamming - indomethacine, interferon-y.

Toepassingsgebieden van immunocorrectie:

• humorale, cellulaire, niet-specifieke immuniteit,
• cytokine netwerk,
• stollingssysteem.

Bij de humorale immuniteit wordt prioriteit gegeven aan het verhogen van het gehalte aan immunoglobulinen van klasse M en C (in de processen van opsonisatie en vernietiging van infectieuze agentia, activering van fagocytose en neutralisatie van complement), evenals aan de stimulatie van B-lymfocyten.

Voor cellulaire immuniteit is het noodzakelijk om de normale verhouding tussen T-helpers en T-suppressors te herstellen (gekenmerkt door de overheersing van suppressors) en NK-cellen te activeren.

Niet-specifieke immuniteit is de eerste barrière die infectie in de weg staat. Haar taken zijn het herstellen van de fagocytische activiteit van neutrofielen en macrofagen, het verminderen van de hyperproductie van pro-inflammatoire cytokinen (TNF en IL-1) door macrofagen en het neutraliseren van geactiveerde membraanvernietigende componenten van complement (C5-9).

Kenmerken die kenmerkend zijn voor cytokinen

• een kleine rol in de normale homeostase,
• geproduceerd als reactie op externe stimuli,
• worden gesynthetiseerd door veel soorten cellen (lymfocyten, neutrofielen, macrofagen, endotheelcellen, enz.),
• de immuunregulerende en metabolische functies van het lichaam beschadigen,
• Onderdrukking van de overmatige cytokine-afgifte is noodzakelijk, maar niets meer dan dat.

Hyperproductie van pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF en IL-1 leidt tot verhoogde vasculaire permeabiliteit, hyperactivatie van lymfocyten en de vorming van hyperkatabolisme. IL-8 bevordert de migratie van granulocyten van het vaatbed naar de interstitiële ruimte. Verhoogde concentraties anti-inflammatoire cytokinen (IL-4, IL-10, oplosbare TNF-receptor, IL-1-receptorantagonist) leiden tot de ontwikkeling van anergie ten opzichte van infectie, oftewel immuunverlamming. Het is zeer moeilijk om de optimale balans tussen pro- en anti-inflammatoire cytokinen te herstellen en te voorkomen dat hoge concentraties TNF en IL-6 in het gebied van cytokinenetwerkcorrectie blijven bestaan.

In het stollingssysteem is het noodzakelijk om de trombusvorming te onderdrukken en de fibrinolyse te activeren. Tegelijkertijd worden apoptoseprocessen in endotheelcellen verminderd.

Afhankelijk van het werkingsmechanisme kan de behandeling bestaan uit immunovervanging (vervanging van immuundeficiëntie) of immunocorrectie (modulatie van immuunverbindingen - stimulatie of onderdrukking).

De kritieke toestand van de patiënt leidt tot de ontwikkeling van een acute vorm van immunodeficiëntie (duidelijke veranderingen in het immuunsysteem wisselen elkaar snel af). De bestudeerde gevallen die in de nationale literatuur zijn aangetroffen, worden geclassificeerd als chronische immunodeficiënties (veranderingen in het immuunsysteem zijn niet zo significant en hebben geen invloed op de algemene toestand van de patiënt, die niet kritiek kan worden genoemd). Niet alle immunocorrigerende middelen die in dit geval worden gebruikt, worden echter als effectief beschouwd en de onderzoeken worden niet als correct uitgevoerd beschouwd.

Criteria voor geneesmiddelen die worden gebruikt voor immunocorrectie

• bewezen effectiviteit,
• veiligheid,
• doelgerichte actie (aanwezigheid van een doelwit),
• snelheid van handelen,
• dosisafhankelijk effect,
• duidelijke controleparameters.

Het voorschrijven van een geneesmiddel aan een patiënt met een ernstige aandoening die krachtige geneesmiddelen gebruikt, moet onderbouwde indicaties en bewijs van de effectiviteit ervan bevatten. De belangrijkste vereiste is de afwezigheid van bijwerkingen. Een immunocorrectivum kan niet op alle schakels van het immuunsysteem tegelijk inwerken. De effectiviteit ervan wordt bereikt door de gerichte werking op een specifiek doelwit in de pathogenese. Snelheid van werking en dosisafhankelijkheid van het effect zijn universele vereisten voor geneesmiddelen die op de intensive care worden gebruikt. Het effect van de behandeling is binnen enkele dagen nodig, en niet pas na 2-3 weken. Een indicator voor de effectiviteit van de therapie, naast de algemene klinische beoordeling van de ernst van de aandoening (APACHE, SOFA-schalen, enz.), zijn veranderingen in de pathogenetische schakel, wat het belangrijkste effect van immunocorrectie is. Deze veranderingen worden gediagnosticeerd met behulp van beschikbare laboratoriumonderzoeksmethoden.

In de tabel staan mogelijke richtlijnen voor het corrigeren van de belangrijkste pathologische aspecten van systemische ontstekingen bij kritieke aandoeningen en sepsis.

Mogelijke richtingen voor correctie van de belangrijkste pathologische aspecten van systemische ontsteking bij kritieke aandoeningen en sepsis

Doel	Tussenpersoon	Werkingsmechanisme
Endotoxine	Monoklonale antilichamen tegen endotoxine	Opsonisatie
LPS-LPS-bindend eiwitcomplex	Antilichamen tegen L PS	Vermindering van LPS-geïnduceerde macrofaagactivering
TNF	Monoklonale antilichamen tegen TNF-oplosbare receptor voor TNF	TNF-binding en inactivatie
IL-1	IL-1-receptorantagonist	Concurreren met de IL-1-receptor
Cytokinen	Glucocorticoïden, pentoxifylline	Blokkering van de cytokinesynthese
Bloedplaatjesactiverende factor	Bloedplaatjesactiverende factorantagonist, fosfolipase A2-remmer, bloedplaatjesactiverende factoracetylhydrolase	Concurrentie met de receptor voor PAF, vermindering van het gehalte aan PAF en leukotriënen
Tromboxaan	Ketoconazol	Remming van de tromboxaansynthese
NО	GEEN syntheseremmer	Remming van NO-synthese
Vrije radicalen	Acetylcysteïne, natriumseleniet, vitamine C en E, catalase, superoxidedismutase	Inactivering en vermindering van de uitstoot van vrije radicalen
Arachidonzuurmetabolieten	Indomethacine, ibuprofen leukotrieenreceptorantagonist	Remming van cyclo- en lipoxygenase-paden, blokkade van prostaglandine-receptoren
Coagulatiesysteem	Antitrombine III, geactiveerd proteïne C	Anticoagulatie, vermindering van de bloedplaatjesactivatie, vermindering van pro-inflammatoire cytokinen, effect op neutrofielen
Cytokine netwerk humorale immuniteit	Interferon-y, granulocytkoloniestimulerende factor, immunoglobuline	Herstel van antilichaamdeficiëntie, herstel van neutrofielenactiviteit, vermindering van de concentratie van pro-inflammatoire cytokinen

Momenteel worden klinische onderzoeken uitgevoerd naar het gebruik van immunotherapie bij ernstige infecties en kritieke aandoeningen. De effectiviteit van verrijkt immunoglobuline (pentaglobine) en geactiveerd proteïne C [drotrecogin-alfa geactiveerd (zigris)] wordt als bewezen beschouwd. Hun werking wordt geassocieerd met de vervanging van immunodeficiëntie in de humorale immuniteit (pentaglobine) en het stollingssysteem [drotrecogin-alfa geactiveerd (zigris)] - een direct immunotherapeutisch effect. Deze geneesmiddelen hebben ook een immunomodulerend effect op het cytokinenetwerk, de niet-specifieke en cellulaire immuniteit. Klinische studies hebben de effectiviteit van verrijkt immunoglobuline (5 ml/kg, 28 ml/u, 3 dagen achter elkaar) bewezen bij neutropenie, immunologische anergie, neonatale sepsis, bij de preventie van polyneuropathie van kritieke aandoeningen. Geactiveerd proteïne C [24 mcg/(kg h), als continue infusie, gedurende 96 uur] is effectief bij ernstige sepsis.

Interferon-y herstelt de expressie van HLA-DR door macrofagen en de productie van TNF. Het gebruik van antilichamen tegen geactiveerd complement (C5a) vermindert de incidentie van bacteriëmie, voorkomt apoptose en verhoogt de overleving. Het gebruik van antilichamen tegen de factor die macrofaagmigratie remt, beschermt ratten tegen peritonitis. Stikstofmonoxide is een endogene vasodilatator die wordt gesynthetiseerd door KGO-synthetase uit L-arginine. De hyperproductie ervan veroorzaakt hypotensie en myocarddepressie bij septische shock, en het gebruik van remmers (KT-methyl-L-arginine) herstelt de bloeddruk. Tijdens de activering en degranulatie van neutrofielen worden een groot aantal vrije radicalen gevormd, wat weefselschade veroorzaakt bij systemische ontsteking. De mogelijkheden van endogene antioxidanten (catalase en superoxidedismutase) om vrije radicalen bij sepsis te neutraliseren, worden onderzocht.

De tabel vat de resultaten samen van multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit van immunocorrigerende therapie bij sepsis en MOF.

Resultaten van multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit van immunocorrigerende therapie bij sepsis en MOF

Voorbereiding	Onderzoeksresultaat	Auteur, datum
Granulocytenkoloniestimulerende factor (filgrastim)	Vermindert de sterfte na 28 dagen niet	Rott RK, 2003
Antilichamen tegen endotoxine (E 5)	Verminder de sterfte niet bij patiënten zonder shock	Bot RC, 1995
Antilichamen tegen totale endotoxine van enterobacteriën	Verminder de sterfte niet	Albertson TE, 2003
Pentoxifylline	Vermindering van de sterfte - 100 pasgeborenen	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoïden	Gebruik "kleine doses" Stabilisatie van de hemodynamiek	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1-receptorantagonist	Vermindert de dodelijkheid niet	Opaal SM 1997
Antilichamen tegen TNF	Vermindert de sterfte na 28 dagen niet	Abraham E. 1997, 1998
PAF-receptorantagonist	Vermindert de dodelijkheid niet	Dhamaut JF 1998
COX-remmers	Verminder de sterfte niet	Zen IF, 1997
Antitrombine III	Vermindert de dodelijkheid niet	Warren BL 2001
Ketoconazol	Vermindert de dodelijkheid niet	Het ARDS-netwerk, 2000
Immunoglobulinen (G+M)	De sterfte aanzienlijk verminderen	Alejandria MM 2002
Geactiveerd Proteïne C	Vermindert de dodelijkheid	Bernard GR, 2004
Interferon-y Antilichamen tegen C5a Antilichamen tegen FUM Remmers N0 Antioxidanten	Effectief in diermodellen	Hotchkiss RS 2003

Door de pathogenese van kritieke aandoeningen te bestuderen en de rol van het immuunsysteem in deze processen te begrijpen, worden criteria voor het diagnosticeren van immunodeficiëntie in de context van PON ontwikkeld en worden effectieve medicijnen voor de correctie ervan voorgesteld.