Speekselkliertumor

Epidemiologische en statistische gegevens over een ziekte als speekselkliertumor zijn tot voor kort niet geregistreerd. De belangrijkste redenen hiervoor waren: het ontbreken van aparte statistische gegevens; de associatie met andere kwaadaardige neoplasmata van het bovenste deel van het spijsverteringskanaal; statistische fouten, demografische verschillen en andere lokale factoren.

Volgens de geconsolideerde gegevens van de Universiteit van Oxford kwamen speekselkliertumoren in de periode 1963-1980 voor met een frequentie van 0,4 tot 13,5 per 100.000 inwoners in Oeganda, Malaya, Malawi, Schotland en Groenland. Kwaadaardige speekselkliertumoren variëren van 0,4 tot 2,6 per 100.000 inwoners. In de VS vertegenwoordigen kwaadaardige speekselkliertumoren tot 6% van alle gevallen van hoofd-halskanker en tot 0,3% van alle kwaadaardige neoplasmata.

De belangrijkste morfologische vorm onder de benigne neoplasmata is een benigne tumor van de speekselklier - pleomorf adenoom (85,3%), met 86% van de pleomorfe adenomen gelokaliseerd in de parotis, 6% in de submandibularis, 0,1% in de sublinguale adenomen en 7,8% in de kleine klieren. De tweede plaats in frequentie wordt ingenomen door adenolymfoom (9,2%); het aandeel van andere morfologische typen adenomen bedraagt 5,5%. Onder de carcinomen is de adenoïde cyste de overheersende rol (33,3%), met 59,4% in de kleine, 29% in de parotis, 10% in de submandibularis en 1,6% in de sublinguale klier.

Volgens het Amerikaanse National Cancer Registry zijn kwaadaardige tumoren van de speekselklieren verantwoordelijk voor 6 gevallen per 1.000.000 inwoners.

Wat veroorzaakt speekselkliertumoren?

De oorzaken van speekselkliertumoren zijn onbekend, maar net als bij andere neoplasmata wordt de rol van schadelijke omgevingsfactoren en genetische afwijkingen overwogen. Speekselkliertumoren worden momenteel geassocieerd met ontstekingsziekten, voedingsfactoren, hormonale en genetische aandoeningen. Er zijn gegevens over de rol van epidemische parotitis, factoren die de overdracht van erfelijke veranderingen in het speekselklierparenchym en veranderingen in het embryogeneseproces bevestigen.

Van de schadelijke omgevingsfactoren die speekselkliertumoren beïnvloeden, speelt blootstelling aan hoge doses straling een bekende rol. Regelmatig röntgenonderzoek, therapie met radioactief jodium en overmatige ultraviolette straling hebben een negatief effect. Het effect van straling werd onderzocht bij inwoners van Hiroshima en Nagasaki 13-25 jaar na de atoomexplosie. Bij deze populatie werd een hogere frequentie van goedaardige en kwaadaardige speekselkliertumoren opgemerkt, met name muco-epidermoïd carcinoom. Studies die werden uitgevoerd om de oorzaken van lymfoepithelioom te bestuderen, toonden aan dat 11,4% van de patiënten eerder was blootgesteld aan straling en dat bij 9,8% van de patiënten de speekselkliertumor zich binnen het stralingsveld bevond. Veel auteurs wijzen op het potentiële risico van ultraviolette straling. Een verhoogde incidentie van speekselkliertumoren is waargenomen bij personen die eerder ioniserende straling hadden ontvangen voor diverse hoofd- en halstumoren, waaronder in de kindertijd voor dermatomycose van het hoofd en bij personen die met radioactief jodium werden behandeld voor hyperthyreoïdie. Regelmatig röntgenonderzoek van de organen in hoofd en hals draagt ook bij aan het ontstaan van tumoren.

Virussen

De rapporten over de rol van oncogene virussen getuigen alleen overtuigend van de rol van het Epstein-Barr-virus. De rol van cytomegalovirus en humaan herpesvirus is ook onderzocht. Bij tumoren met lymfoïde stroma bestaat er een correlatie tussen de hoeveelheid Epstein-Barr-virus en ongedifferentieerd carcinoom van de neuskeelholte. Deze verhouding werd vastgesteld bij inwoners van Noord-Amerika, Groenland en Zuid-China. Lymfo-epitheliaal carcinoom en ongedifferentieerd carcinoom van de speekselklieren in deze populaties hadden een vergelijkbare pathogenetische relatie met het Epstein-Barr-virus. De werking van het virus bestaat uit de introductie van het product van zijn vitale activiteit (oncoproteïne) in de epitheliale neoplastische cellen van deze tumoren. De hoge frequentie van deze tumoren bij Eskimo's en Zuid-Chinezen is het gevolg van een toename van het oncogene potentieel van het virus of genetische gevoeligheid. De associatie van ongedifferentieerd parotiscarcinoom en het virus bij blanke patiënten is ook bevestigd. De gegevens over het effect van het virus op de incidentie van goedaardige neoplasmata zijn eveneens bevestigd. Onder invloed van het virus treden veranderingen op in de epitheelcellen van de speekselklieren in de vorm van lymfoepitheliale proliferatie en ontstekingsveranderingen, met name in ductale cellen en B-lymfocyten. Speekselkliertumoren, met name adenolymfoom, die gekenmerkt worden door lymfoepitheliale proliferatie, ontwikkelen zich als gevolg van het virus. In 87% van de gevallen van meervoudige of bilaterale adenolymfomen werd het veranderde genoom van het Epstein-Barr-virus gevonden in het cytoplasma van neoplastische oxyfiele cellen, vergeleken met solitair adenolymfoom, waarin het virusgenoom in 17% van de gevallen werd gedetecteerd (het Epstein-Barr-virusgenoom werd gedetecteerd in het cytoplasma van ductale cellen van bilaterale adenolymfomen in 75% van de gevallen, in 33% van de gevallen van solitaire adenolymfomen en een kleine hoeveelheid werd gevonden in acinaire cellen. Adenolymfomen gaan vaak gepaard met sommige auto-immuunziekten die leiden tot de ontwikkeling van infectie en een toestand van immuundepressie. Studies tonen een hoog niveau van O-antilichamen tegen de capside en vroege antigenen van het Epstein-Barr-virus; de relatie tussen H1-A-DR6-antigenen is ook statistisch significant. Een significante prevalentie van infectie veroorzaakt door het virus is bekend in de Chinese bevolking met een hoge frequentie van Epstein-Barr-lymfoepitheliomen (25% van de tumoren van de parotisklier). De gepresenteerde gegevens bevestigen de rol van het Epstein-Barr-virus in de pathogenese van adenolymfoom.

Roken

De invloed van roken op de etiologie wordt door veel auteurs bevestigd. Zo wijzen Italiaanse en Amerikaanse onderzoekers op het verband tussen roken en adenolymfoom. Ze constateren dat adenolymfoom voorkomt bij 87% van de langdurige en zware rokers en pleomorf adenoom bij 35%. Roken veroorzaakt echter geen kwaadaardige speekselkliertumoren.

Beroep

De invloed van sommige beroepen op speekselkliertumoren is aangetoond. Het gaat om werknemers in de rubber-, metaal-, hout- en auto-industrie, asbestmijnen, chemische laboratoria, schoonheidssalons en kappers. Zij worden tijdens het productieproces blootgesteld aan componenten zoals lood, nikkel, silicium, chroom, asbest en cementstof.

Voeding

Mogelijke risicofactoren voor speekselkliertumoren zijn onder andere het gebruik van kerosine bij het koken, een hoog cholesterolgehalte en een lage vitamine-inname. Een lage inname van gele groenten, fruit en plantaardig voedsel heeft een nadelig effect.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormonen

Endogene hormonale activiteit is aangetoond in normaal en tumorweefsel van de speekselklier. In normaal speekselklierweefsel zijn oestrogeenreceptoren aangetroffen in 80% van de gevallen bij vrouwen en mannen, en in de helft van de gevallen van speekselkliertumoren bij vrouwen is oestrogeenexpressie aangetroffen, zoals bij hormoonafhankelijke borstkanker. Publicaties wijzen op de aanwezigheid van een klein aantal oestrogeenreceptoren in acinair cel- en muco-epidermoïdcarcinoom; deze worden aangetroffen in adenoïd cystisch carcinoom en zijn afwezig in tumoren van de speekselklierafvoergangen. Progesteronreceptoren zijn aangetroffen in normaal speekselklierweefsel bij sommige pleomorfe adenomen; dit feit heeft echter geen prognostische betekenis. Androgeenreceptoren worden aangetroffen in meer dan 90% van de ductale carcinomen. Immunoreactiviteit van de androgeenreceptor is kenmerkend voor alle speekselklierkanaalkankers, pleomorfe adenoomcarcinomen en basaalcelcarcinomen. Ongeveer 20% van de muco-epidermoïde, acinische cel- en adenoïde cystische carcinomen is positief voor androgeenreceptoren.

Genmutaties van speeksel-oncogenen

Cytogenetische en moleculaire studies naar chromosomale en genmutaties in goedaardige en kwaadaardige speekselkliertumoren die de afgelopen jaren zijn uitgevoerd, hebben de mogelijkheden voor succesvolle diagnostiek, behandeling en prognose van het tumorproces uitgebreid. Specifieke structurele chromosomale veranderingen in verschillende histologische typen speekselkliertumoren zijn het gevolg van verschuiving van genetisch materiaal, waarbij chromosoom 8 betrokken is bij pleomorf adenoom, chromosoom 11 bij muco-epidermoïd carcinoom en translocatie op chromosoom 6 bij adenoïd cysteus carcinoom.

Het meest bestudeerde alternerende chromosoom is het Y-chromosoom bij adenocarcinomen. Bij muco-epidermoïd carcinoom van de tongwortel is het gen trisomie 5 beschreven als een afwijkend karyotype. Polysomale chromosomen 3 en 17 zijn van belang voor adenoïd cysteus carcinoom; het tumorsuppressorgen op dit chromosoom is ook interessant.

Analyse van genetische afwijkingen toont microsatellietduplicatie van de meeste chromosomale regio's en een situatie waarin er een toename is in de reactie met de polymerasekettingreactie (PCR). Dit is een gevoelige marker die replicatiefouten en genomische mutaties detecteert. Er is verlies van het allelische gen op chromosoom 12p (35% van de gevallen) en chromosoom 19q (40% van de gevallen) bij pleomorf adenoom en adenoïd cystisch carcinoom. Muco-epidermoïd carcinoom vertoont 50% en een groter verlies van 2q, 5p, 1, 2p en 16q. De meeste pleomorfe adenomen verliezen het allelische gen op chromosoom 8, wat wordt waargenomen bij 53% van de kwaadaardige en 41% van de goedaardige tumoren. Kwaadaardige tumoren die het heterozygote gen verloren hebben, krijgen agressieve eigenschappen en de transformatie van goedaardig pleomorf adenoom naar een kwaadaardige tumor gaat gepaard met veranderingen op het oppervlak van chromosoom 17.

Verlies van het allelgen en het heterozygote gen (LOH) veroorzaakt dus veranderingen in chromosoom 1, 2p en 19q bij muco-epidermoïd carcinoom, chromosoom 8 bij adenoïd cystisch carcinoom en LOH in veel chromosomale zones van maligne tumoren, wat het belang van genetische veranderingen in de tumorgenese van de speekselklieren bevestigt. Moderne studies hebben het mogelijk gemaakt om genen te isoleren die de speekselklieren betrekken bij het tumorproces. Oncogenen worden geactiveerd en suppressorgenen worden geïnactiveerd.

Het bekendste tumorsuppressorgen p53 bevindt zich op chromosoom 17 (p13) en wordt frequent aangetroffen in sommige goedaardige en met name kwaadaardige tumoren van de speekselklier. Het mutatieproduct van het p53-gen hoopt zich op in de celkern van neoplastische cellen en werd aangetroffen in 3 (11%) van de 26 goedaardige en 31 (67%) van de 46 kwaadaardige tumoren van de parotisspeekselklier. Rapporten geven aan dat p53-afwijkingen geassocieerd waren met regionale en uitzaaiingen op afstand. Mutaties in de expressie van p53 en/of p53-eiwit zijn aanwezig in de meeste speekselkliertumoren, waaronder adenoïde cystische carcinomen, adenocarcinomen en carcinomen van de speekselklieren, pleomorfe adenomen en carcinomen, evenals in muco-epidermoïde en plaveiselcelcarcinomen. Transformatie van GC-cellen naar tumorcellen vindt plaats. Verhoogde p53-expressie beïnvloedt factoren die angiogenese bevorderen. Afwezigheid of afname van E-cadherine-expressie is een gevoelige prognostische marker voor adenoïd cysteus carcinoom, wat de rol van tumorsuppressie van het gen bevestigt.

De studie van het oncogen c-erbB-2 (HER-2, pei) bevestigt de analogie tussen speekselkliertumoren en borsttumoren. Verhoogde proto-oncogenen, complexiteit van hun structuur en expressie van hun eiwitten werden gedetecteerd bij 35% van de patiënten met speekselkliertumoren en correleerden met tumoragressiviteit, met name bij adenoïde cystische carcinomen en adenocarcinomen van grote SG. Overexpressie van c-erb-B2 wordt gedetecteerd in 47% van de Warthin-tumoren en in 33% van de pleomorfe adenomen.

Expressie van het proto-oncogen C-Kit, dat codeert voor een transmembraantype tyrosinekinasereceptor, werd gedetecteerd in adenoïde cystische en myoepitheliale kankers van de GS en was afwezig in andere morfologische carcinomen. Geen van de tumoren die dit gen tot expressie brachten, had genmutaties in exon 11 en 17. De resultaten van de studies benadrukken de mogelijk belangrijke rol van genactiveringsmechanismen en andere genetische aandoeningen. Verder onderzoek naar dit gen toonde de hoge expressie ervan aan in enkele andere speekselkliertumoren (waaronder monomorfe adenomen). 

Speekselkliertumoren: soorten

Speekselkliertumoren vormen een diverse en complexe groep tumoren, waardoor hun classificatie moeilijk is. Morfologische tekenen van maligniteit komen niet altijd tot uiting in de klinische manifestatie van het neoplasma. Het is bijna onmogelijk om de klinische en morfologische kenmerken van elke nosologische eenheid in één classificatie weer te geven. Daarom zijn speekselkliertumoren die door pathologen zijn bestudeerd, verbeterd naarmate moderne gegevens zich verzamelden en geformaliseerd in een internationale histologische classificatie die in 1972 door de WHO werd aangenomen, en in 1991 door de WHO werd aangevuld en goedgekeurd. Dit betekent echter niet dat de pathomorfologie van tumoren grondig is bestudeerd. Moderne ultrastructurele studies helpen niet alleen om de morfologische aard van de tumor in kaart te brengen, maar ook om de mate van maligniteit en de respons op behandeling te bepalen.

De classificatie die door binnenlandse oncologen wordt gebruikt, omvat drie groepen tumoren:

1. Goedaardige tumor van de speekselklier:
   • epitheliaal (adenoom, adenolymfoom, gemengde tumor);
   • bindweefsel (fibroom, hemangioom, chondroom, enz.);
2. Lokaal destructieve tumor van de speekselklier:
   • mucoepidermoïde tumor, cilindroom.
3. Kwaadaardige tumor van de speekselklier:
   • epitheel (kanker);
   • bindweefsel (sarcoom, enz.);
   • kwaadaardig, ontwikkeld uit goedaardige gezwellen;
   • secundair (metastatisch).

Wat is de prognose van een speekselkliertumor?

De belangrijkste prognostische en voorspellende factoren zijn factoren die de overleving beïnvloeden. Deze omvatten morfologische criteria (histologisch type en mate van maligniteit van de tumor), etiologie, lokalisatie, prevalentie van het tumorproces en therapeutische interventiemethoden. De studie van objectieve criteria voor het beoordelen van de effectiviteit van de behandeling maakt het mogelijk de uitkomst van de ziekte te voorspellen. De belangrijkste van deze criteria is de frequentie van recidieven en metastasen. De meest uitgesproken correlatie is de prognose met het klinische stadium van het tumorproces, wat het belang benadrukt van het zo vroeg mogelijk stellen van een diagnose. Het is aangetoond dat de microscopische mate van differentiatie ("graad") en het tumortype onafhankelijke prognostische factoren zijn en vaak een belangrijke rol spelen bij het optimaliseren van het behandelproces. De neiging van veel neoplasmata tot recidief, regionale en metastasen op afstand wijst erop dat in veel gevallen moet worden overgegaan op agressievere initiële behandelmethoden. De relatie tussen het klinische stadium van de ziekte en de mate van differentiatie ("graad") van de tumor geeft de biologische kenmerken van de tumor aan en maakt het mogelijk de stadia van de ziekteontwikkeling (het klinische beloop) en de respons op behandelmethoden te voorspellen. De invloed van prognostische factoren voor elk morfologisch type tumor heeft zijn eigen kenmerken. Een goedaardige speekselkliertumor heeft een adequate chirurgische ingreep als belangrijkste bepalende factor voor de prognose. De biologische kenmerken van sommige tumoren manifesteren zich echter door een neiging tot recidief en maligniteit. Zo recidiveert een speekselkliertumor, basaalceladenoom, meestal niet, met uitzondering van het membraneuze type, dat in ongeveer 25% van de gevallen recidiveert. Er zijn meldingen van maligne transformatie van basaalceladenoom, hoewel dit uiterst zeldzaam is. Recidieven na chirurgische behandeling (parotidectomie of enucleatie) komen voor in 2-2,5% van de gevallen, wat voornamelijk te wijten is aan de multifocale aard van de tumorgroei. Wat betreft prognostische en voorspellende factoren met betrekking tot adenolymfoom, moet worden opgemerkt dat maligniteit van adenolymfoom zeldzaam is - ongeveer 1% van de observaties. Maligniteit kan de epitheliale of lymfoïde component aantasten. Sommige patiënten hebben een voorgeschiedenis van blootstelling aan straling. Adenolymfoom komt soms voor in combinatie met andere goedaardige tumoren van de speekselklier, vooral vaak met pleomorf adenoom. Er zijn studies die wijzen op een toename in de frequentie van "extrasalivar" tumoren bij adenolymfoom. Roken verklaart hier waarschijnlijk de gemeenschappelijke etiologie van adenolymfoom en kanker van de longen, het strottenhoofd en de blaas, terwijl andere neoplasmata (nierkanker, borstkanker, enz.) schijnbaar een willekeurige combinatie vormen.

Bij adenoïd cysteus carcinoom zijn het histologische type, de lokalisatie van de tumor, het klinisch stadium, de aanwezigheid van botlaesies en de toestand van de chirurgische resectiemarges doorslaggevend. Over het algemeen hebben tumoren bestaande uit cribriforme en tubulaire structuren een minder agressief beloop dan tumoren met solide gebieden die 30% of meer van het tumoroppervlak beslaan. Het klinisch stadium van de ziekte heeft een aanzienlijke invloed op de prognose. In andere studies mislukten pogingen om de prognostische waarde van de "graad" te bevestigen, en werd de prognostische waarde van het klinisch stadium en de tumorgrootte als de meest constante factoren voor de klinische uitkomst bij deze patiënten herzien. De vijfjaarsoverleving is 35%, maar verder afgelegen resultaten zijn aanzienlijk slechter. 80 tot 90% van de patiënten overlijdt na 10-15 jaar. Lokale recidieven komen volgens verschillende gegevens voor in 16-85% van de gevallen. Recidief is een ernstig teken van ongeneeslijkheid. Lymfeklierbetrokkenheid is zeldzaam, variërend van 5% tot 25%, en komt meestal voor bij tumoren gelegen in de submandibulaire SG, als gevolg van directe uitbreiding naar een lymfeklier in plaats van metastasering. Metastasen op afstand komen voor bij 25% tot 55% van de adenoïdcystische carcinomen; de meest voorkomende metastasen zijn de longen, botten, hersenen en lever. Slechts 20% van de patiënten met metastasen op afstand overleeft 5 jaar of langer. Het effect van perineurale invasie op de overleving is controversieel. Brede radicale lokale excisie gevolgd door radiotherapie is de behandeling van keuze. Radiotherapie, alleen of in combinatie met chemotherapie, heeft beperkt succes bij de behandeling van recidieven of metastasen, maar verbetert de uitkomsten wel wanneer lokaal toegepast om microscopisch residuele ziekte te beheersen. De waarde van chemotherapie bij acinair celcarcinoom is beperkt en vereist verder onderzoek.