Verstoring van het metabolisme van aminozuren met vertakte keten

Valine, leucine en isoleucine zijn aminozuren met vertakte keten; tekort aan enzymen die betrokken zijn bij hun metabolisme, leidt tot de accumulatie van organische zuren met ernstige metabole acidose.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Maple Syrup Disease

Dit is een groep van autosomale recessieve ziekten die wordt veroorzaakt door een tekort aan een of meer subeenheden van decarboxylase, actief in de tweede fase van het katabolisme van vertakte aminozuren. Ondanks het feit dat ze relatief zeldzaam zijn, is hun frequentie significant onder Amish en Doopsgezinden (waarschijnlijk 1/200 geboorten).

Symptomen zijn onder meer een karakteristieke lichaamsgeur die lijkt op ahornsiroop (vooral sterk in cerumen) en ernstige aandoening in de eerste dagen van het leven, te beginnen met de verschijning van braken en slaperigheid en indien onbehandeld, kan ontwikkelen tot convulsies, coma en de dood. Bij patiënten met milde vormen van de ziekte kunnen symptomen alleen optreden bij stress (bijvoorbeeld infectie, operatie).

Biochemische veranderingen omvatten uitgesproken ketonomie en acidemie. De diagnose is gebaseerd op een toename van het niveau van aminozuren met een vertakte keten in het plasma (met name leucine).

In een acute periode kan peritoneale dialyse of hemodialyse met gelijktijdige intraveneuze hydratatie en voeding (inclusief hoge doses glucose) nodig zijn. Langdurige behandeling omvat het beperken van de toevoer van voedsel met vertakte keten van aminozuren; tegelijkertijd zijn kleine hoeveelheden nodig voor een normaal metabolisme. Thiamine is een co-factor voor decarboxylatie en sommige patiënten reageren met een verbetering van de toediening van hoge doses thiamine (tot 200 mg oraal eenmaal per dag).

Isovalerische acidemie

De derde stap in het metabolisme van leucine is de omzetting van isovaleryl-CoA in 3-methylcrotonyl CoA, de dehydrogeneringsstap. Een tekort aan dit dehydrogenase leidt tot een toename in het niveau van isovalerinezuur, het zogenaamde "zweethand" -syndroom, omdat het geaccumuleerde isovaleriaanzuur ruikt naar zweet.

Symptomen van de acute vorm ontwikkelt zich in de eerste dagen van het leven en zijn voorzien van een lage hoeveelheid van voedselinname, braken en respiratoire insufficiëntie, die te zien zijn met de ontwikkeling van metabole acidose bij patiënten met ernstige anion gap, hypoglycemie, en hyperammonemia. Ontwikkelt vaak onderdrukking van de beenmergfunctie. Chronische intermitterende vorm verschijnt mogelijk enkele maanden of zelfs jaren niet.

De diagnose is gebaseerd op de detectie van een verhoogd niveau van isovalerinezuur en zijn metabolieten in het bloed of de urine. In acute vorm omvat de behandeling intraveneuze rehydratie en parenterale voeding (waaronder hoge doses glucose) en maatregelen om de uitscheiding van isovalerinezuur te verhogen; glycine en carnitine kunnen de uitscheiding ervan verhogen. Als deze maatregelen onvoldoende zijn, kan vervanging van bloedtransfusie en peritoneale dialyse nodig zijn. Langdurige behandeling omvat het beperken van de inname van leucine met voedsel en het voortzetten van de extra toediening van glycine en carnitine. De prognose is uitstekend voor de behandeling.

Propionzuuracidose

Een tekort aan propionyl-CoA-carboxylase, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van propionzuur in methylmalonaat, leidt tot de accumulatie van propionzuur. Symptomen verschijnen in de eerste dagen of weken van het leven en zijn lage eetlust, braken, en respiratoire insufficiëntie ten gevolge van metabole acidose met diepe anion gap, hypoglycemie, en hyperammonemia. Toevallen kunnen zich ontwikkelen en beenmergdepressie wordt vaak opgemerkt. Fysiologische stress kan herhaalde aanvallen uitlokken. In de toekomst kunnen patiënten mentale retardatie en neurologische aandoeningen hebben. Propionzuuracidemie kan ook deel uitmaken van een aandoening met meerdere carboxylase-deficiënties, een biotine- of biotinidasedeficiëntie.

De diagnose wordt gesuggereerd door verhoogde concentraties van propionzuur metabolieten, waaronder metiltsitrat en Tiglat en glycine conjugaten in urine en bloed en bevestigd door meting van de activiteit van propionyl CoA carboxylase in leukocyten of gekweekte fibroblasten. Behandeling voor acute manifestaties omvat intraveneuze hydratatie (inclusief hoge doses glucose) en parenterale voeding; kan nuttige carnitine zijn. Als deze maatregelen ontoereikend zijn, kan peritoneale dialyse of hemodialyse nodig zijn. Langdurige behandeling omvat het beperken van de toevoer van aminozuurprecursoren en vetzuren met voedsel met een extra keten en mogelijk de voortzetting van extra carnitinetoediening. Sommige patiënten reageren op hoge doses biotine, omdat het een co-factor is voor propionyl-CoA en andere carboxylasen.

Methylmalonaat acidemie

Deze overtreding is een gevolg van het tekort methylmalonyl-CoA mutase, die omgezet methylmalonyl-CoA (product carboxylering propionyl-CoA) voor succinyl-CoA. Adenosylcobalamine, een metaboliet van vitamine B12, is een co-factor; het tekort kan ook methylmalonacidemie veroorzaken (evenals homocystinurie en megaloblastaire anemie). Accumulatie van methylmalonzuur vindt plaats. De leeftijd van aanvang, klinische manifestaties en behandeling zijn vergelijkbaar met die met propionzuuracneemie, behalve dat bij sommige patiënten cobalamine, in plaats van biotine, effectief kan zijn.