Stoornis in het metabolisme van vertakte-keten aminozuren

Valine, leucine en isoleucine zijn vertakte aminozuren. Een tekort aan de enzymen die betrokken zijn bij hun metabolisme leidt tot een ophoping van organische zuren met ernstige metabole acidose tot gevolg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ahornsiroopziekte

Dit is een groep autosomaal recessieve aandoeningen die worden veroorzaakt door een tekort aan een of meer subeenheden van de decarboxylase die actief zijn in de tweede stap van het katabolisme van vertakte aminozuren. Hoewel ze relatief zeldzaam zijn, komen ze vaak voor bij de Amish en Mennonieten (waarschijnlijk 1 op de 200 geboorten).

Symptomen zijn onder andere een karakteristieke ahornsiroopachtige lichaamsgeur (vooral sterk in oorsmeer) en een ernstige ziekte in de eerste paar dagen van het leven, beginnend met braken en lethargie en zich ontwikkelend tot epileptische aanvallen, coma en overlijden indien onbehandeld. Patiënten met milde vormen van de ziekte ontwikkelen mogelijk alleen symptomen bij stress (bijvoorbeeld infectie, operatie).

Biochemische veranderingen omvatten duidelijke ketonemie en acidemie. De diagnose is gebaseerd op verhoogde plasmaspiegels van vertakte aminozuren (met name leucine).

In de acute fase kan peritoneale dialyse of hemodialyse met gelijktijdige intraveneuze hydratatie en voeding (inclusief hoge doses glucose) noodzakelijk zijn. Langdurige behandeling omvat dieetbeperking van vertakte aminozuren; kleine hoeveelheden zijn echter noodzakelijk voor een normale stofwisseling. Thiamine is een cofactor voor decarboxylering en sommige patiënten reageren op hoge doses thiamine (tot 200 mg oraal eenmaal daags).

Isovaleriaan acidemie

De derde stap in het leucinemetabolisme is de omzetting van isovaleryl-CoA in 3-methylcrotonyl-CoA, de dehydrogeneringsstap. Een tekort aan deze dehydrogenase leidt tot verhoogde isovaleriaanzuurspiegels, het zogenaamde "zweterige voeten"-syndroom, omdat het opgehoopte isovaleriaanzuur naar zweet ruikt.

Symptomen van de acute vorm ontwikkelen zich in de eerste levensdagen en omvatten een lage voedselinname, braken en ademhalingsfalen. Deze symptomen treden op wanneer de patiënt diepe anion gap metabole acidose, hypoglykemie en hyperammoniëmie ontwikkelt. Beenmergsuppressie treedt vaak op. De chronische, intermitterende vorm manifesteert zich mogelijk pas na maanden of zelfs jaren.

De diagnose is gebaseerd op de detectie van verhoogde concentraties isovaleriaanzuur en zijn metabolieten in het bloed of de urine. Bij de acute vorm bestaat de behandeling uit intraveneuze rehydratatie en parenterale voeding (inclusief hoge doses glucose) en maatregelen om de uitscheiding van isovaleriaanzuur te verhogen; glycine en carnitine kunnen de uitscheiding verhogen. Indien deze maatregelen onvoldoende zijn, kunnen wisseltransfusie en peritoneale dialyse noodzakelijk zijn. Langdurige behandeling omvat beperking van leucine in de voeding en voortdurende suppletie met glycine en carnitine. De prognose is uitstekend met behandeling.

Propionzuuracidemie

Een tekort aan propionyl-CoA-carboxylase, het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van propionzuur in methylmalonaat, leidt tot accumulatie van propionzuur. Symptomen verschijnen in de eerste dagen tot weken van het leven en omvatten slechte eetlust, braken en ademhalingsfalen als gevolg van een diepe anion gap metabole acidose, hypoglykemie en hyperammoniëmie. Epileptische aanvallen kunnen optreden en beenmergdepressie komt vaak voor. Fysiologische stress kan herhaalde aanvallen veroorzaken. Patiënten kunnen later mentale retardatie en neurologische disfunctie ontwikkelen. Propionzuuracidemie kan ook deel uitmaken van de aandoening: multipele carboxylasedeficiëntie, biotinedeficiëntie of biotinidasedeficiëntie.

De diagnose wordt gesteld door verhoogde concentraties propionzuurmetabolieten, waaronder methylcitraat en tiglaat, en hun glycineconjugaten in urine en bloed, en bevestigd door meting van de propionyl-CoA-carboxylaseactiviteit in leukocyten of gekweekte fibroblasten. Acute behandeling omvat intraveneuze hydratatie (inclusief een hoge dosis glucose) en parenterale voeding; carnitine kan nuttig zijn. Indien deze maatregelen onvoldoende zijn, kan peritoneale dialyse of hemodialyse nodig zijn. Langdurige behandeling omvat dieetbeperking van precursoraminozuren en extensieketenvetzuren en mogelijk voortgezette carnitinesuppletie. Sommige patiënten reageren op hoge doses biotine, omdat het een cofactor is voor propionyl-CoA en andere carboxylasen.

Methylmalonacidemie

Deze aandoening is het gevolg van een tekort aan methylmalonyl-CoA-mutase, dat methylmalonyl-CoA (een product van de carboxylering van propionyl-CoA) omzet in succinyl-CoA. Adenosylcobalamine, een metaboliet van vitamine B12, is een cofactor; een tekort hieraan kan ook methylmalonacidemie veroorzaken (evenals homocystinurie en megaloblastaire anemie). Er treedt accumulatie van methylmalonzuur op. De aanvangsleeftijd, klinische verschijnselen en behandeling zijn vergelijkbaar met die van propionacidemie, behalve dat cobalamine in plaats van biotine bij sommige patiënten effectief kan zijn.