Wat veroorzaakt hepatocellulair carcinoom?

Er zijn veel bekende kankerverwekkende stoffen die bij dieren in experimenten tumoren kunnen veroorzaken, maar hun rol bij de ontwikkeling van tumoren bij mensen is niet vastgesteld. Tot deze kankerverwekkende stoffen behoren bèta-dimethylaminoazobenzeen (gele kleurstof), nitrosaminen, aflatoxine en jacobskruiskruidalkaloïden.

Het proces van carcinogenese, van initiatie tot progressie en ontwikkeling van klinische manifestaties, kent vele stadia. Het carcinogeen bindt zich aan DNA via covalente bindingen. De ontwikkeling van kanker is afhankelijk van het vermogen van de gastheercellen om DNA te herstellen of van tolerantie voor carcinogenese.

Associatie met levercirrose

Cirrose, ongeacht de etiologie, kan worden beschouwd als een precancereuze aandoening. Nodulaire hyperplasie ontwikkelt zich tot kanker. Hepatocytdysplasie, die zich manifesteert door een toename in hun grootte, nucleair polymorfisme en de aanwezigheid van meerkernige cellen, tast groepen cellen of hele lymfeklieren aan en kan een tussenstadium in de tumorontwikkeling zijn. Dysplasie wordt aangetroffen bij 60% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom tegen de achtergrond van levercirrose en slechts bij 10% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom zonder cirrose. Bij cirrose met een hoge proliferatieve activiteit van hepatocyten is er een hoger risico op leverkanker. Bovendien kan carcinogenese gepaard gaan met een genetisch defect van een bepaalde celkloon.

Primaire levertumoren

	Goedaardig	Kwaadaardig
Hepatocellulair	Adenoom	Hepatocellulair carcinoom Fibrolamellair carcinoom Hepatoblastoom
Galwegen	Adenoom Cystadenoom Papillomatose	Cholangiocarcinoom Gemengd levercholangiocellulair carcinoom Cystadenocarcinoom
Mesodermaal	Hemangioom	Angiosarcoom (hemangioendothelioom) Epithelioïde hemangioendothelioom Sarcoom
Anderen	Mesenchymaal hamartoom Lipoom Fibroom

Prevalentie van primaire leverkanker wereldwijd

Geografisch gebied	Frequentie per 100.000 mannen per jaar
Groep 1
Mozambique	98.2
China	17.0
Zuid-Afrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Oeganda	5.5

Groep 2
Japan	4.6
Denemarken	3.4
Groep 3
Engeland en Wales	3.0
VS	2.7
Chili	2.6
Zweden	2.6
IJsland	2,5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Joegoslavië	1.9

In een onderzoek onder 1073 patiënten met hepatocellulair carcinoom hadden 658 (61,3%) ook cirrose. 30% van de Afrikaanse patiënten met hepatitis B-geassocieerd hepatocellulair carcinoom had echter geen cirrose. In het Verenigd Koninkrijk ontwikkelde ongeveer 30% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom geen cirrose; de overleving in deze groep patiënten was relatief hoog.

Er zijn aanzienlijke geografische verschillen in de incidentie van kanker bij patiënten met cirrose. De incidentie van deze combinatie is bijzonder hoog in Zuid-Afrika en Indonesië, waar kanker ontstaat bij meer dan 30% van de patiënten met cirrose, terwijl in India, het Verenigd Koninkrijk en Noord-Amerika de incidentie van cirrose en leverkanker ongeveer 10-20% bedraagt.

Verbinding met virussen

Bij virale leverziekte ontwikkelt hepatocellulair carcinoom zich tegen de achtergrond van chronische hepatitis en cirrose. Bijna alle patiënten met virusgeassocieerd hepatocellulair carcinoom hebben gelijktijdig cirrose. Necrose en verhoogde mitotische activiteit van hepatocyten dragen bij aan de ontwikkeling van regeneratieve lymfeklieren, wat onder bepaalde omstandigheden leidt tot hepatocytdysplasie en kankerontwikkeling. Hoewel kanker in de meeste gevallen wordt voorafgegaan door nodulaire regeneratie en cirrose, kan de tumor zich ook ontwikkelen zonder gelijktijdige cirrose. In dergelijke gevallen zijn necrose en ontsteking, naar analogie van chronische marmottenhepatitis (veroorzaakt door een vertegenwoordiger van de hepadnavirusfamilie, die verwant is aan het hepatitis B-virus), noodzakelijke voorwaarden voor de ontwikkeling van kanker.

Link naar het hepatitis B-virus

Volgens wereldstatistieken correleert de prevalentie van HBV-dragerschap met de incidentie van hepatocellulair carcinoom. De hoogste incidentie van hepatocellulair carcinoom wordt waargenomen in landen met het grootste aantal HBV-dragers. Het is aangetoond dat het risico op hepatocellulair carcinoom bij HBV-dragers hoger is dan in de bevolking. De etiologische rol van andere vertegenwoordigers van de hepadnavirusfamilie, zoals het marmothepatitisvirus, is bewezen bij de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom. HBV-DNA wordt aangetroffen in het weefsel van hepatocellulair carcinoom.

Carcinogenese is een meerfasenproces waarbij zowel het virus als het gastheerorganisme betrokken zijn. Het eindresultaat van dit proces is desorganisatie en herstructurering van het hepatocyt-DNA. Bij hepatitis B integreert het virus in het chromosomale DNA van de gastheer, maar het moleculaire mechanisme van het carcinogene effect van HBV blijft onduidelijk. Integratie gaat gepaard met chromosomale deleties en translocaties die de celgroei en -differentiatie beïnvloeden (insertionele mutagenese). De deleties komen echter niet overeen met de locaties van virale DNA-integratie en in 15% van de kankergevallen worden virale genoomsequenties niet gedetecteerd in tumorweefsel. Het is aangetoond dat de integratie van HBV-DNA in het gastheergenoom niet gepaard gaat met een verhoogde expressie van een specifiek proto-oncogen of deleties van een specifiek deel van het genoom dat een potentieel anti-ioncogen draagt. De aard van de integratie in het gastheercelgenoom is niet constant en het virale genoom van verschillende patiënten kan integreren in verschillende delen van het tumorcel-DNA.

HBV X-antigeen wordt beschouwd als een transactivator die de snelheid van oncogentranscriptie verhoogt.

Het pre-S-eiwit van de HBV-envelop kan zich in toxische hoeveelheden ophopen om tumorontwikkeling te veroorzaken. Een verhoogde productie van HBV pre-S-eiwit in transgene muizen leidt tot ernstige leverontsteking en regeneratie met daaropvolgende tumorontwikkeling. Ontregeling van de expressie van HBV-envelop-eiwit kan het gevolg zijn van integratie in het DNA van de gastheercel.

Integratie van HBV-DNA resulteert in translocatie van tumorsuppressorgenen op chromosoom 17. Tumorsuppressorgenen, zoals het p53-oncogen op chromosoom 17, spelen mogelijk een belangrijke rol bij HBV-afhankelijke hepatocarcinoom. Transformerende groeifactor-a (TGF-a) is overgeëxprimeerd bij 80% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom. Het zou als cofactor kunnen fungeren. Histochemische studies tonen aan dat TGF-a zich in dezelfde hepatocyten bevindt als HBsAg, maar afwezig is in tumorcellen.

De belangrijkste precancereuze aandoening is chronische hepatitis B met cirrose als uitkomst. HBV leidt tot de ontwikkeling van kanker door integratie, transactivatie, mutaties van tumorsuppressorgenen en een toename van de TGF-α-spiegels.

Bij HBsAg-dragers die met HDV zijn geïnfecteerd, komt hepatocellulair carcinoom minder vaak voor, mogelijk als gevolg van de onderdrukkende werking van HDV.

Link naar het hepatitis C-virus

Er is een duidelijk verband tussen de incidentie van HCV-infectie en de prevalentie van hepatocellulair carcinoom. In Japan worden anti-HCV-antilichamen gedetecteerd in het serum van de meeste patiënten met hepatocellulair carcinoom, en ongeveer de helft van de gevallen heeft een voorgeschiedenis van bloedtransfusies. Een duidelijke correlatie tussen de incidentie van hepatocellulair carcinoom en HCV wordt ook waargenomen in Italië, Spanje, Zuid-Afrika en de Verenigde Staten. De rol van HCV bij de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom is klein in regio's die endemisch zijn voor HBV-infectie, zoals Hongkong. De resultaten van epidemiologische studies zijn beïnvloed door de introductie van nauwkeurigere diagnostische methoden voor HCV-infectie dan tests van de eerste generatie. Zo was de incidentie van HCV-infectie bij hepatocellulair carcinoom in Zuid-Afrika 19,5% in plaats van 46,1%. In de Verenigde Staten wordt bij 43% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom (HBsAg-negatief) anti-HCV vastgesteld met behulp van tweedegeneratietestsystemen of HCV-RNA in serum en lever. HCV lijkt een belangrijkere etiologische rol te spelen bij de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom dan HBV. De incidentie van hepatocellulair carcinoom bij patiënten met anti-HCV is vier keer hoger dan bij HBsAg-dragers. De ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom bij een HCV-infectie is niet afhankelijk van het genotype van het virus.

De lage incidentie van HCV-geassocieerd hepatocellulair carcinoom in de Verenigde Staten in vergelijking met Japan hangt samen met de leeftijd van de patiënten. Hepatocellulair carcinoom ontwikkelt zich pas 10-29 jaar na infectie. In Japan vond HCV-infectie waarschijnlijk voornamelijk plaats in de vroege kinderjaren via injecties met niet-steriele spuiten. Amerikanen raakten voornamelijk op volwassen leeftijd besmet (drugsverslaving, bloedtransfusie) en hepatocellulair carcinoom had geen tijd om zich gedurende hun leven te ontwikkelen.

In tegenstelling tot HBV is HCV een RNA-bevattend virus, mist het het enzym reverse transcriptase en kan het zich niet integreren in het genoom van de gastheercel. Het proces van de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom is onduidelijk; het vindt blijkbaar plaats tegen de achtergrond van cirrotische transformatie van de lever. Het HCV-genoom kan echter wel worden gedetecteerd in de tumor en het omliggende leverweefsel van deze patiënten.

Er kan sprake zijn van een interactie tussen HBV en HCV bij de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom, aangezien bij patiënten met HCV en een HBV-co-infectie (HBsAg-positief) vaker hepatocellulair carcinoom ontstaat dan bij patiënten met alleen anti-HCV.

Dragers van HCV moeten, net als HBV-dragers, regelmatig worden gescreend op hepatocellulair carcinoom met behulp van echografie en de bepaling van de alfa-foetoproteïne (alfa-FP)-waarden in het serum.

Relatie met alcoholgebruik

In Noord-Europa en Noord-Amerika is het risico op primair hepatocellulair carcinoom vier keer hoger onder alcoholisten, vooral ouderen. Zij vertonen altijd tekenen van cirrose en alcohol zelf is niet kankerverwekkend voor de lever.

Alcohol kan een cocarcinogeen van HBV zijn. Hepatitis B-markers worden vaak gedetecteerd bij patiënten met alcoholische cirrose gecompliceerd door hepatocellulair carcinoom. Door alcohol gestimuleerde enzyminductie kan de omzetting van cocarcinogenen in carcinogenen bevorderen. Alcohol kan ook carcinogenese stimuleren door immunosuppressie. Alcohol remt de carcinogeen-gemedieerde DNA-alkylering.

Bij hepatocellulair carcinoom bij patiënten met alcoholische cirrose wordt HBV-DNA soms aangetroffen in het DNA van gedegenereerde hepatocyten. Hepatocellulair carcinoom kan zich echter ook bij alcoholisten ontwikkelen zonder een HBV-infectie (huidig of eerder).

Mycotoxinen

De belangrijkste mycotoxine is aflatoxine, geproduceerd door de schimmel Aspergillus flavis. Het heeft een uitgesproken kankerverwekkende werking bij regenboogforellen, muizen, cavia's en apen. Er zijn verschillen tussen soorten in de gevoeligheid voor de kankerverwekkende werking van aflatoxine. Aflatoxine en andere giftige stoffen in schimmels kunnen gemakkelijk in voedselproducten terechtkomen, met name in pinda's en graangewassen, vooral wanneer deze onder tropische omstandigheden worden bewaard.

In verschillende delen van Afrika is een positieve correlatie gemeld tussen de aflatoxinegehaltes in de voeding en de incidentie van hepatocellulair carcinoom. Aflatoxine kan een cocarcinogeen effect hebben bij virale hepatitis B.

Studies in Mozambique, Zuid-Afrika en China hebben mutaties in het tumorsuppressorgen p53 gevonden die in verband zijn gebracht met verhoogde aflatoxinegehaltes in voedsel. In het Verenigd Koninkrijk, waar de blootstelling aan aflatoxine laag is, kwamen deze mutaties zelden voor bij patiënten met leverkanker.

Ras en geslacht

Er zijn geen aanwijzingen dat genetische aanleg een rol speelt bij de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom.

Wereldwijd komt hepatocellulair carcinoom drie keer vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Dit kan deels worden verklaard door de hogere frequentie van HBV-dragerschap bij mannen. Verhoogde expressie van androgeenreceptoren en onderdrukking van oestrogeenreceptoren op tumorcellen zijn mogelijk. De biologische betekenis van dit fenomeen is onbekend.

De rol van andere factoren

Hepatocellulair carcinoom vormt zelden een complicatie bij het beloop van auto-immuun chronische hepatitis en levercirrose.

Aflatoxineconsumptie en de incidentie van hepatocellulair carcinoom

Land	Terrein	Aflatoxineconsumptie, ng/kg per dag	Frequentie van HCC per 100 duizend personen per jaar
Kenia	Hooglanden	3.5	1,2
Thailand	Stad Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Steppe (hoog boven zeeniveau)	5.1	2,2
Kenia	Middelhoge bergen	5.9	2,5
Swaziland	Steppe (gemiddelde hoogte boven zeeniveau)	8.9	3.8
Kenia	Lage bergen	10.0	4.0
Swaziland	Lebombo Hills	15.4	4.3
Thailand	Ratchaburi stad	45.6	6.0
Swaziland	Steppe (laag boven zeeniveau)	43.1	9.2
Mozambique	De stad Inhambane	222.4	13.0

Bij de ziekte van Wilson en primaire biliaire cirrose is hepatocellulair carcinoom ook zeer zeldzaam.

Hepatocellulair carcinoom is een veelvoorkomende doodsoorzaak bij patiënten met hemochromatose. Het komt vaak voor bij alfa- _1- antitrypsinedeficiëntie, glycogeenstapelingsziekte type I en porfyrie cutanea tarda.

Hepatocellulair carcinoom kan een complicatie zijn van een grootschalige immunosuppressieve therapie bij patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan.

Clonorchiasis kan gecompliceerd worden door hepatocellulair carcinoom en cholangiocellulair carcinoom.

Er is geen vastgesteld verband tussen schistosomiasis en leverkanker.

In Afrika en Japan gaat hepatocellulair carcinoom gepaard met een membraanobstructie van de vena cava inferior.