X-gebonden lymfoproliferatief syndroom: symptomen, diagnose, behandeling

X-Linked Lymphoproliferative Syndrome (XLP) is een zeldzame erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door een schending van de immuunrespons op het Epstein-Barr-virus-EBV-virus. XLP werd voor het eerst geïdentificeerd in 1969 door David T. Purtilo et al., Die een familie observeerde waarin jongens stierven aan infectieuze mononucleosis. De ziekte heette "Duncan syndroom" - door de familienaam. Na enige tijd werd dit aangeduid in de literatuur als X-gebonden lymfoproliferatieve syndroom, gen schade die leidt tot de ziekte van Duncan werd geïdentificeerd in 1998 GODU immunodeficiëntie - SH2D1A (SAP, DSHP).

Pathogenese van X-gekoppeld lymfoproliferatief syndroom

EBV is gerelateerd aan de familie van menselijke herpesvirussen, het blijft gedurende het hele leven in de gastheercellen bestaan. De introductie van EBV in het lichaam leidt tot de ontwikkeling van verschillende aandoeningen, van asymptomatisch dragerschap tot de ontwikkeling van ernstige EBV-infecties, lymfoproliferatieve en oncologische ziekten.

Het virale deeltje bestaat uit een supercapside omhulsel dragende capsidegenen (viraal capsid antigeen - VCA en vroeg antigeen - EA) en oppervlakte glycoproteïnen die de introductie van het virus in de cel vergemakkelijken; een label dat de eiwitten bevat die nodig zijn voor replicatie van het virus; kern met viraal DNA ingekapseld in nucleocapside. Een deel van deze eiwitten is verantwoordelijk voor insertie in de doelcellen en replicatie van het virus. De werking van andere virale eiwitten is gericht op het verminderen van het niveau van EBV's verloren door het immuunsysteem van de gastheer tijdens latente persistentie. Het virale genoom is een dubbelstrengs DNA dat bestaat uit ongeveer 172.000 nucleotide paren die coderen voor ongeveer 100 eiwitten.

Geïnfecteerde EBV onder de bevolking is gemiddeld 90%. In 70% van de gevallen vindt infectie plaats tot 3 jaar. Op de leeftijd van 50 bereikt de EBV-infectie 100%. De meeste mensen lijden subclinisch aan infecties of in de vorm van milde catarrale syndromen in de kindertijd en de adolescentie. Klinisch tot expressie gebrachte primaire infectie komt voornamelijk voor in de buurt van infectieuze mononucleosis op de leeftijd van 5-15 jaar. Na de primaire primaire EBV-infectie blijft de persistentie van het virus gedurende het hele leven in de B-geheugencellen.

De introductie van E8V in cellen van het immuunsysteem leidt tot de realisatie van een keten van complexe interacties van virale eiwitten met cellulaire eiwitten, waarvan het resultaat de polyklonale activering is van met virus getransformeerde lymfocyten.

De normale immuunrespons op een productieve (acuut of reactivering van latente) EBV infectie wordt uitgevoerd door eliminatie van met virus geïnfecteerde kpetok tsitotaksicheskimi T-lymfocyten (voornamelijk CD8 +) en NK-cellen en de werking van neutraliserende antilichamen die de verspreiding van het virus tussen de doelcellen te remmen uitgevoerd.

Activering van T- en NK-cellen wordt geïnitieerd door de interactie van liganden geïnfecteerde B-lymfocyt oppervlak moleculen gerelateerd aan de immunoglobuline superfamilie homologe CD2: signaalmolecuul activeren lymfocyten (signalering lymfocytische activatie molecule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. De verkregen verbinding met SLAM SLAM-geassocieerd eiwit (SAP) in het cytoplasma van T-cellen voorkomt lymfocytactivering signalering. SAP nodig en een activeringssignaal uitzenden van 2B4 op NK-cellen.

Bij het infecteren van EBV-individuen met defecten in het SAP-gen, wordt het fenotype van het X-gekoppelde lymfoproliferatieve syndroom gerealiseerd. Dergelijke patiënten worden gekenmerkt door een verstoring van de activering en een afname van de cytotoxiciteit van CD8 + - en NK-cellen, een afname in de synthese van pro-inflammatoire en regulerende cytokinen.

Symptomen van X-gebonden lymfoproliferatief syndroom

Als gevolg van schendingen van de immuunrespons, die leidt tot de ongecontroleerde proliferatie van EBV-getransformeerde B-cellen en virus infectie van nieuwe doelcellen optreden debuut klinische en immunologische manifestaties van XLP. Beschreef de vier meest voorkomende fenotype XLP: ernstige en dikwijls fatale infectieuze mononucleosis, kwaadaardige lymfoproliferatieve aandoening (lymfoom, leukemie - vooral B-cellen), anemie of pancytopenie, mede als gevolg van virus geïnduceerde hemophagocytic syndroom, dysgammaglobulinemie. De ontwikkeling van systemische necrotiserende lymfoïde vasculitis met chorioretinitis wordt ook beschreven. De redenen voor de ontwikkeling van een bepaald XLP-fenotype zijn niet goed bekend. Het is zeer waarschijnlijk dat de combinatie van genetische factoren met externe factoren vooraf bepaalde klinische manifestaties bepaalt.

Van externe factoren is het contact van de patiënt XLP met EBV van het grootste belang voor de ontwikkeling van bepaalde klinische manifestaties. Infectie met het virus is het trigger-mechanisme voor de vorming van de meest ernstige, snel-progressieve en dodelijke ziekten, zoals fulminante infectieuze mononucleosis, hemophagocytic syndrome. In 10% van de gevallen verschijnt het XLP-fenotype vóór infectie met EBV. Over het algemeen treden in dit geval disgammaglobulinemie en lymfomen op.

De meest ernstige manifestatie van XLP is het fulminante infectieuze mononucleo, dat bij 58% van de patiënten tot de dood leidt. Patiënten hebben koortsepisoden met leukocytose en het optreden van atypische mononuclears, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie als gevolg van lymfocytische infiltratie. Het kan maculopapulaire uitslag, catarrale verschijnselen, ernstige huidige tonsillitis worden waargenomen. De ernst van de kuur wordt bepaald door progressieve schade aan hepatocyten met de vorming van uitgebreide necrose. Schade aan cellen en vaten van de lever vindt plaats onder invloed van cytokinen geproduceerd door circulerende cytotoxische T-lymfocyten. Acuut snel progressief leverfalen is de meest voorkomende doodsoorzaak van XLP-patiënten die infectieuze mononucleosis ontwikkelden.

Cytopenie als acute aandoeningen bij patiënten met XLP ontwikkelen zich minder vaak. Het kan geïsoleerde rode bloedarmoede, aplastische of auto-immune bloedarmoede zijn. De meest ernstige cytopenie waargenomen door de ontwikkeling van virus-geassocieerde hemophagocytic lymfohistiocytose (HLH), die het gevolg is van de B-cel expansie beenmerg, T-cel cytotoxiciteit en cytokinemia. De kliniek met virus-geassocieerde HLG kan zich zowel tegen een achtergrond van ernstige infectieuze mononucleosis als onafhankelijk ontwikkelen. De belangrijkste symptomen - een progressieve cytopenie met schade aan één of meer kiemen bloed, fenomenen lymphohistiocytic hyperplasie en fagocytose van bloedcellen in het beenmerg, ten minste - in andere organen. In afwezigheid van behandeling leidt lymfohystocytenactivatie in bijna 100% van de gevallen tot een fatale afloop als gevolg van complicaties (ernstige infecties, bloedingen, cardiopulmonaire insufficiëntie).

Dysgammaglobulinemie, zoals hierboven reeds vermeld, kan worden ontwikkeld als in EBV-positieve en EBV-negatieve patiënten met XLP, meestal zijn er verschillende soorten hypogammaglobulinemie: verminderde niveaus van immunoglobulinen, selectieve IgA deficiëntie, tekort aan IgA en IgG bij normale of verhoogde IgM. Minder vaak zijn hypergammaglobulinemie. Immuundeficiëntie patiënten met XLP is een gecombineerde aard, wat leidt tot de ontwikkeling niet alleen ernstige bacteriële en fungale, virale en opportunistische infecties.

Ongecontroleerde poly- en oligoklonale lymfoproliferatie bij 30% van de patiënten met XLP leidt tot de ontwikkeling van lymfomen. Meestal, deze B-cel nehodzhkinskkie of Hodgkin-lymfoom, met inbegrip van immunoblastic sarcoom, zeldzamer T- en NK-cel lymfomen, nasofarynxcarcinoom, en gastro-intestinale, gladde spier tumoren. Lokalisatie van hen in de meeste gevallen extranodaal, ongeveer 80% van hen ontwikkelen zich in de ileocecale hoek.

Diagnose van XLP is vaak moeilijk vanwege het polymorfisme van het klinische beeld en de zeldzaamheid van de ziekte. Soms hangt de prognose van de ziekte af van de vroege en correcte diagnose.

De definitieve bevestiging van de diagnose van XLP is de detectie van de mutatie van het SH2D1A-gen door moleculair genetische analyse uit te voeren. Storingen in het SAP-gen worden echter alleen gedetecteerd bij 60-70% van de patiënten met een typische XLP-kliniek en een positieve familiegeschiedenis. De afwezigheid van een mutatie in genetische analyse mag de diagnose van XLP niet uitsluiten. Bij het bestuderen van de expressie van SAP bij patiënten met XLP-fenotype zonder een geïdentificeerde mutatie en bij patiënten met een genetisch bevestigde diagnose, was het in beide gevallen laag of afwezig. Voor de diagnose van de ziekte bij patiënten met typische en atypische XLP-fenotypen wordt daarom aanbevolen om een combinatie van de genetische analyse van SH2D1A en de evaluatie van het niveau van SAP-expressie te gebruiken.

XLP diagnose moeilijk atypische ziekte die onder het mom van andere primaire immuundeficiënties, primaire HLH, leukemie en andere maligniteiten kan verdwijnen. In de meeste gevallen, bij lagere niveaus van een of meer fracties van immunoglobulinen geconjugeerd met een infectie, auto-immuunziekten (immuun cytopenie, hemophagocytic syndroom, auto-immuun- en ontstekingsziekten van het maagdarmkanaal), kwaadaardige processen en met uitsluiting van andere immuundeficiënties uitval antilichaam gediagnosticeerd totale variabele immuundeficiëntie (CVID). Bij genetisch onderzoek bij verschillende patiënten met CVID familiegeschiedenis en de aanwezigheid van de diagnose XLP. Daarom dient 5H2D1A gen analyse worden uitgevoerd bij alle patiënten met een beeld van een mannelijke CVID, vooral als het water aan de familie van een enkel geval van CVID bij mannen.

Behandeling van X-gebonden lymfoproliferatief syndroom

Enkele benaderingen voor de behandeling van patiënten met XLP zijn niet ontwikkeld. Verschillende preventieve regimes kunnen worden gebruikt in het geval van detectie van een defect in de preklinische stadia van het beloop van XLP. Allereerst kan de ziekte worden verondersteld bij jongens met een karakteristieke familiegeschiedenis en grijs of PCR-negatief met betrekking tot EBV. Als een preventief middel kan acyclovir worden gebruikt. Er werd aangetoond dat zijn vroege toediening virale replicatie remt in de orofarynx. Met het preventieve doel bevelen sommige auteurs het gebruik van IVIG-therapie aan. Noch acyclovir noch intraveneus immunoglobuline voorkomen echter infectie van EBV.

Met de ontwikkeling van een klinisch beeld van een van XLP-fenotypen, is specifieke therapie nodig. Wanneer hypogammaglobulinemie wordt aanbevolen om maandelijks intraveneus immunoglobuline te gebruiken in een onderhoudsdosis, evenals antibioticatherapie.

Voor de behandeling van fulminante infectieuze mononucleosis gebruikt een combinatie van hoge doses aciclovir - 500 mg / m ² en methylprednisolon (. 5-6 mg / kg / dag) door hoge-IVIG behandeling met hoge-titer anti-EBV-antilichamen met hoge en combinatietherapie met IVIg interferon-alfa wanneer echter beide regimes werden gebruikt, werd alleen een kortdurend positief effect verkregen.

Met de ontwikkeling van hemophagocytic syndroom aanbevolen behandelingsprotocol HLH-94 - hoge dosis dexamethason combinatie met etoposide (VP-16) gedurende 15 maanden of immunosuppressie N. Jabado voorgestelde protocol. Beide protocollen maken het mogelijk om de activatie van lymfocyten-macrofagen in het kader van XLP te controleren en vervolgens TSCS uit te voeren.

Voor de behandeling van kwaadaardige ziekten die optreden op de achtergrond van XLP, worden de overeenkomstige standaardprotocollen van antineoplastische therapie toegepast.

Vooruitzicht

Gezien de slechte prognose van het verloop van de ziekte, is een radicale methode voor de behandeling van XLP TSCC vóór infectie met EBV, maar de ervaring met transplantatie is zeer beperkt.