X-gebonden lymfoproliferatief syndroom: symptomen, diagnose, behandeling

X-gebonden lymfoproliferatief syndroom (XLP) is een zeldzame erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door een stoornis in de immuunrespons op het Epstein-Barr-virus (EBV). XLP werd voor het eerst geïdentificeerd in 1969 door David T. Purtilo et al., die een familie observeerden waarin jongens stierven aan infectieuze mononucleosis. De ziekte werd "Duncan-syndroom" genoemd, naar de achternaam van de familie. Na verloop van tijd werd deze immunodeficiëntie in de literatuur aangeduid als X-gebonden lymfoproliferatief syndroom, en in 1998 werd het gen SH2D1A (SAP, DSHP) geïdentificeerd, waarvan de schade leidt tot de ziekte van Duncan.

Pathogenese van X-gebonden lymfoproliferatief syndroom

EBV behoort tot de familie van humane herpesvirussen en blijft levenslang in de gastheercellen aanwezig. De introductie van EBV in het lichaam leidt tot de ontwikkeling van diverse aandoeningen, van asymptomatisch dragerschap tot de ontwikkeling van ernstige EBV-infecties, lymfoproliferatieve en oncologische aandoeningen.

Het virale deeltje bestaat uit een membraan-supercapside, dat capsidegenen draagt (viraal capside-antigeen - VCA en early antigeen - EA) en oppervlakteglycoproteïnen die de introductie van het virus in de cel vergemakkelijken; tag-ment, inclusief eiwitten die nodig zijn voor virale replicatie; kern met viraal DNA, omsloten door een membraan-nucleocapside. Een deel van deze eiwitten is verantwoordelijk voor de introductie in doelcellen en de replicatie van het virus. De werking van andere virale eiwitten is gericht op het verminderen van de detectie van EBV door het immuunsysteem van de gastheer tijdens latente persistentie. Het virale genoom is een dubbelstrengs DNA dat bestaat uit ongeveer 172 duizend nucleotideparen die coderen voor ongeveer 100 eiwitten.

Het EBV-infectiepercentage onder de bevolking bedraagt gemiddeld 90%. In 70% van de gevallen treedt de infectie op vóór de leeftijd van 3 jaar. Rond de leeftijd van 50 jaar bereikt de EBV-infectie 100%. De meeste mensen dragen de infectie subklinisch of als een mild catarraal syndroom in de kindertijd en adolescentie. Klinisch manifeste primaire infectie komt voornamelijk voor in de vorm van mononucleosis infectiosa op de leeftijd van 5-15 jaar. Na een primaire EBV-infectie blijft het virus levenslang aanwezig in geheugen-B-cellen.

De introductie van E8V in cellen van het immuunsysteem leidt tot de implementatie van een reeks complexe interacties van virale eiwitten met cellulaire eiwitten, wat resulteert in de polyklonale activering van lymfocyten die door het virus zijn getransformeerd.

Normaal gesproken vindt de immuunreactie op een productieve (acute of reactivatie van een latente) EBV-infectie plaats door eliminatie van virus-geïnfecteerde B-cellen door cytotactische T-lymfocyten (voornamelijk CD8+) en NK-cellen en door de werking van neutraliserende antilichamen, die de verspreiding van het virus tussen doelcellen remmen.

Activering van T- en NK-cellen wordt geïnitieerd door de interactie van liganden van de geïnfecteerde B-lymfocyt met oppervlaktemoleculen die behoren tot de immunoglobulinesuperfamilie die homogeen is aan CD2: signalerende lymfocytactiveringsmoleculen - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Door de verbinding van SLAM met SLAM-geassocieerd eiwit (SAP) in het cytoplasma van de T-cel wordt het signaal voor lymfocytactivatie overgedragen. SAP is ook nodig voor de overdracht van het activeringssignaal van 2B4 naar NK-cellen.

Wanneer personen met defecten in het SAP-gen geïnfecteerd raken met EBV, manifesteert zich het fenotype van het X-gebonden lymfoproliferatief syndroom. Deze patiënten worden gekenmerkt door een verminderde activatie en verminderde cytotoxiciteit van CD8+- en NK-cellen, en een verminderde synthese van pro-inflammatoire en regulerende cytokinen.

Symptomen van X-gebonden lymfoproliferatief syndroom

Als gevolg van de immuunresponsstoornis die leidt tot de ongecontroleerde proliferatie van EBV-getransformeerde B-lymfocyten en infectie van nieuwe doelcellen met het virus, ontstaan de klinische en immunologische manifestaties van XLP. Vier meest voorkomende fenotypes van XLP zijn beschreven: ernstige en vaak fatale infectieuze mononucleosis, maligne lymfoproliferatieve aandoeningen (lymfomen, leukemieën - voornamelijk B-cel), bloedarmoede of pancytopenie, waaronder als gevolg van virusgeïnduceerd hemofagocytair syndroom, dysgammaglobulinemie. De ontwikkeling van systemische necrotiserende lymfoïde vasculitis met chorioretinitis is ook beschreven. De oorzaken van de ontwikkeling van een of ander XLP-fenotype zijn onvoldoende onderzocht. Hoogstwaarschijnlijk is een combinatie van genetische en externe factoren bepalend voor verschillende klinische manifestaties.

Van de externe factoren is contact van een XLP-patiënt met EBV de belangrijkste factor voor de ontwikkeling van bepaalde klinische manifestaties. Infectie met het virus is een triggermechanisme voor het ontstaan van de ernstigste, snel progressieve en dodelijke ziekten, zoals fulminante infectieuze mononucleosis en hemofagocytair syndroom. In 10% van de gevallen treedt het XLP-fenotype op vóór de EBV-infectie. In de regel ontwikkelen zich in dit geval dysgammaglobulinemie en lymfomen.

De ernstigste manifestatie van XLP is fulminante infectieuze mononucleosis (PCM), die bij 58% van de patiënten fataal afloopt. Patiënten hebben koortsaanvallen met leukocytose en het optreden van atypische mononucleaire cellen, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie als gevolg van lymfocytaire infiltratie. Maculopapulaire huiduitslag, catarrale symptomen en ernstige tonsillitis kunnen worden waargenomen. De ernst van het beloop wordt bepaald door progressieve schade aan hepatocyten met de vorming van uitgebreide necrose. Schade aan levercellen en -vaten ontstaat onder invloed van cytokinen die worden geproduceerd door cytotoxische T-lymfocyten die vanuit de bloedbaan migreren. Acuut, snel progressief leverfalen is de meest voorkomende doodsoorzaak bij XLP-patiënten die infectieuze mononucleosis hebben ontwikkeld.

Cytopenieën als acute aandoeningen bij patiënten met XLP ontwikkelen zich minder vaak. Dit kan geïsoleerde rode bloedcelanemie, aplastische of auto-immuunanemie zijn. De ernstigste cytopenieën worden waargenomen als gevolg van de ontwikkeling van virusgeassocieerde hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), die het gevolg is van B-celexpansie in het beenmerg, T-celcytotoxiciteit en cytokinemie. De kliniek van virusgeassocieerde HLH kan zich zowel ontwikkelen tegen de achtergrond van ernstige infectieuze mononucleosis als onafhankelijk daarvan. De belangrijkste manifestaties zijn progressieve cytopenie met schade aan een of meer hematopoëtische bacteriën, lymfohistiocytaire hyperplasie en fagocytose van bloedcellen in het beenmerg, minder vaak - in andere organen. Zonder behandeling leidt lymfohistiocytaire activatie in bijna 100% van de gevallen tot een fatale afloop vanwege complicaties (ernstige infecties, bloedingen, cardiopulmonaal falen).

Dysgammaglobulinemie, zoals hierboven vermeld, kan zich ontwikkelen bij zowel EBV-positieve als EBV-negatieve patiënten met XLP. De meest voorkomende vormen van hypogammaglobulinemie zijn: verlaagde waarden van alle immunoglobulinen, selectieve IgA-deficiëntie, IgA- en IgG-deficiëntie met normale of verhoogde IgM-waarden. Hypergammaglobulinemie komt minder vaak voor. Immunodeficiëntie bij patiënten met XLP is gecombineerd, wat leidt tot de ontwikkeling van niet alleen ernstige bacteriële, maar ook schimmel-, virale en opportunistische infecties.

Ongecontroleerde poly- en oligoklonale lymfoproliferatie leidt bij 30% van de patiënten met XLP tot de ontwikkeling van lymfomen. Meestal zijn dit B-cel non-Hodgkin- of Hodgkin-lymfomen, waaronder immunoblastische sarcomen; minder vaak komen T- en NK-cellymfomen, nasofaryngeale en gastro-intestinale carcinomen en gladdespiertumoren voor. De lokalisatie is in de meeste gevallen extranodaal; ongeveer 80% ontwikkelt zich in de ileocecale hoek.

De diagnose van XLP is vaak moeilijk vanwege het polymorfisme van het klinische beeld en de zeldzaamheid van deze ziekte. Soms hangt de prognose echter af van een vroege en correcte diagnose.

De definitieve bevestiging van de XLP-diagnose is de detectie van de SH2D1A-genmutatie door middel van moleculair genetische analyse. SAP-genmutaties worden echter slechts bij 60-70% van de patiënten met typische XLP-klinisch kenmerken en een positieve familiegeschiedenis gedetecteerd. De afwezigheid van een mutatie tijdens de genetische analyse mag de diagnose XLP niet uitsluiten. Bij onderzoek naar de SAP-expressie bij patiënten met het XLP-fenotype zonder een geïdentificeerde mutatie en bij patiënten met een genetisch bevestigde diagnose, was deze in beide gevallen laag of afwezig. Daarom wordt een combinatie van SH2D1A-genetische analyse en SAP-expressiebeoordeling aanbevolen voor de diagnose van de ziekte bij patiënten met typische en atypische XLP-fenotypen.

De diagnose van XLP wordt gecompliceerd door het atypische beloop van de ziekte, dat verborgen kan blijven achter andere primaire immunodeficiënties, primaire HLH, hemoblastosen en andere maligne neoplasmata. Meestal wordt bij een daling van de concentraties van een of meer immunoglobulinefracties geassocieerd met infectieuze complicaties, auto-immuunziekten (immuuncytopenieën, hemofagocytair syndroom, auto-immuun-inflammatoire aandoeningen van het maag-darmkanaal), maligne processen en met uitsluiting van andere immunodeficiënties met defecten in de antilichaamproductie, de diagnose algemene variabele immunodeficiëntie (CVID) gesteld. Genetisch onderzoek heeft XLP bij verschillende patiënten met CVID en een familiegeschiedenis vastgesteld. Daarom dient een 5H2D1A-genanalyse te worden uitgevoerd bij alle mannelijke patiënten met een CVID-beeld, vooral als er meer dan één geval van CVID bij mannen in een familie voorkomt.

Behandeling van X-gebonden lymfoproliferatief syndroom

Er bestaan geen uniforme benaderingen voor de behandeling van patiënten met XLP. Er kunnen verschillende profylactische behandelingen worden toegepast als het defect in de preklinische stadia van XLP wordt ontdekt. Ten eerste kan de ziekte worden verondersteld bij jongens met een karakteristieke familiegeschiedenis en sero- of PCR-negatief voor EBV. Aciclovir kan als profylactisch middel worden gebruikt. Vroege toediening ervan remt de virale replicatie in de orofarynx. Voor profylactische doeleinden bevelen sommige auteurs IVIG-therapie aan. Noch aciclovir, noch intraveneus immunoglobuline voorkomen echter een EBV-infectie.

Bij een ontwikkeld klinisch beeld van een van de XLP-fenotypes is specifieke therapie noodzakelijk. Bij hypogammaglobulinemie wordt aanbevolen om maandelijks intraveneus immunoglobuline toe te dienen in een onderhoudsdosis, naast antibacteriële therapie.

Voor de behandeling van fulminante infectieuze mononucleosis werd een combinatie van hoge doses aciclovir - 500 mg/m2 ^en methylprednisolon (tot 5-6 mg/kg/dag), hooggedoseerde IVIG-therapie met een hoge titer van anti-EBV-antilichamen en een combinatie van hooggedoseerde IVIG-therapie met interferon-alfa gebruikt. Bij gebruik van beide therapieregimes werd echter slechts een positief effect op korte termijn bereikt.

Bij de ontwikkeling van het hemofagocytair syndroom wordt behandeling volgens het HLH-94-protocol aanbevolen: een combinatie van hoge doses dexamethason met etoposide (VP-16) gedurende 15 maanden, of volgens het immunosuppressieprotocol voorgesteld door N. Jabado. Beide protocollen maken het mogelijk om de lymfocyt-macrofaagactivatie te monitoren in het kader van XLP en vervolgens HSCT uit te voeren.

Voor de behandeling van maligniteiten die ontstaan in de context van XLP worden passende standaard antineoplastische therapieprotocollen gebruikt.

Voorspelling

Gezien de slechte prognose van de ziekte is HSCT de radicale behandelmethode voor XLP vóór een EBV-infectie. De ervaring met transplantatie is echter zeer beperkt.