Wilson-Conovalov ziekte - Diagnose

De Kayser-Fleischer-ring is gemakkelijk te detecteren met routinematig onderzoek (70%) of spleetlamponderzoek (97%). De specificiteit van dit teken voor hepatolenticulaire degeneratie is meer dan 99%.

De meest nauwkeurige laboratoriumtest (bij afwezigheid van cholestatische leverziekte, die ook tot koperstapeling kan leiden) is het meten van het kopergehalte in een leverbiopsie. Bij onbehandelde patiënten moet deze indicator hoger zijn dan 200 μg per 1 g drooggewicht. Normaal gesproken bedraagt deze indicator niet meer dan 50 μg per 1 g drooggewicht.

Het meten van de dagelijkse koperuitscheiding in de urine is een eenvoudige test die doorgaans onderscheid maakt tussen gezonde personen en patiënten met hepatolenticulaire degeneratie. Normaal gesproken bedraagt de dagelijkse koperuitscheiding 20-45 μg. Bij hepatolenticulaire degeneratie is de dagelijkse uitscheiding altijd hoger dan 80 μg. Een dagelijkse koperuitscheiding van meer dan 125 μg is een absoluut diagnostisch teken van de ziekte. Als deze waarde tussen 45 en 125 μg ligt, kan de patiënt heterozygoot of homozygoot zijn voor het hepatolenticulaire degeneratiegen. Het meten van de koperuitscheiding gedurende 2 dagen kan de nauwkeurigheid van de test verhogen.

Serumceruloplasminespiegels worden meestal gebruikt om hepatolenticulaire degeneratie te diagnosticeren. 10% van de patiënten heeft echter een normale ceruloplasminespiegel (> 20 mg/dl). Zelfs bij patiënten met een lage ceruloplasminespiegel (< 20 mg/dl) kunnen deze echter op enig moment in het ziektebeloop stijgen als gevolg van leverziekte, zwangerschap of oestrogeengebruik. Verlaagde ceruloplasminespiegels kunnen ook voorkomen bij andere aandoeningen, zoals eiwitverlies, koperdeficiëntie, de ziekte van Menkes, fulminante hepatitis en bij personen die heterozygoot zijn voor hepatolenticulaire degeneratie.

Als neurologische en psychische symptomen hepatolenticulaire degeneratie bij een patiënt vermoeden, dient deze met een spleetlamp te worden onderzocht. Als Kayser-Fleischer-ringen worden gedetecteerd, is de diagnose vrijwel zeker. Bepaling van de ceruloplasminespiegel, het kopergehalte in het serum en de dagelijkse koperuitscheiding in de urine worden uitgevoerd om de diagnose te bevestigen en eerste richtlijnen te verkrijgen voor de daaropvolgende behandelingsmonitoring. MRI kan belangrijke diagnostische informatie opleveren. Als de patiënt neurologische symptomen heeft ontwikkeld, zal hij meestal veranderingen op de MRI-scan zien. Hoewel het gen voor hepatolenticulaire degeneratie is geïdentificeerd, wordt in de meeste familiale gevallen de unieke mutatie ervan gedetecteerd, wat de diagnose met behulp van moleculair genetische testen in de klinische praktijk compliceert. Met de ontwikkeling van moderne technologie en de verbetering van moleculair genetische testmethoden zal deze diagnostische methode echter beschikbaar komen.

Bij de ziekte van Wilson-Konovalov zijn de serumconcentraties van ceruloplasmine en koper doorgaans verlaagd. Differentiële diagnose van de ziekte van Wilson-Konovalov wordt uitgevoerd bij acute en chronische hepatitis, waarbij de ceruloplasmineconcentratie verlaagd kan zijn als gevolg van een verminderde leversynthese. Ondervoeding draagt ook bij aan een verlaging van de ceruloplasmineconcentratie. Bij gebruik van oestrogenen, orale anticonceptiva, galwegobstructie en zwangerschap kunnen de ceruloplasmineconcentraties stijgen.

De dagelijkse koperuitscheiding is verhoogd bij de ziekte van Wilson. Om vertekening van de analyseresultaten te voorkomen, wordt aanbevolen urine op te vangen in speciale flessen met brede hals en wegwerpbare polyethyleen zakken die geen koper bevatten.

Indien er contra-indicaties zijn voor leverbiopsie en de serumceruloplasminewaarden normaal zijn, kan de ziekte worden gediagnosticeerd door de mate van incorporatie van oraal toegediend radioactief koper in ceruloplasmine.

1. Volledig bloedbeeld: verhoogde BSE.
2. Urineonderzoek: mogelijke proteïnurie, aminoacidurie, verhoogde koperuitscheiding meer dan 100 mcg/dag (normaal - minder dan 70 mcg/dag).
3. Biochemisch bloedonderzoek: verhoogde waarden van ALT, bilirubine, alkalische fosfatase, gammaglobulinen, ongebonden ceruloplasminekoper in het bloedserum (300 μg/l of meer), verlaagde of afwezige ceruloplasmineactiviteit in het bloedserum (meestal 0-200 mg/l met een norm van 350±100 mg/l).

Instrumentele gegevens

1. Echografie en radio-isotopenonderzoek van de lever: vergrote lever, milt, diffuse veranderingen.
2. Leverbiopsie: beeld van chronische actieve hepatitis, levercirrose, verhoogd kopergehalte in leverweefsel. Ondanks de ongelijkmatige afzetting van koper in de cirrotische lever, is het noodzakelijk om het kwantitatief gehalte ervan in de biopsie te bepalen. Hiervoor kan weefsel in een paraffineblok worden gebruikt. Normaal gesproken is het kopergehalte minder dan 55 μg per 1 g drooggewicht, en bij de ziekte van Wilson is het meestal hoger dan 250 μg per 1 g drooggewicht. Een hoog kopergehalte in de lever kan zelfs met een normaal histologisch beeld worden aangetoond. Een hoog kopergehalte in de lever wordt ook vastgesteld bij alle vormen van langdurige cholestase.
3. Scans. Een CT-scan van de schedel, uitgevoerd vóór het begin van de neurologische symptomen, kan vergrote ventrikels en andere veranderingen aan het licht brengen. Magnetic resonance imaging (MRI) is gevoeliger. Deze scan kan vergroting van het derde ventrikel en laesies in de thalamus, het putamen en de globus pallidus aantonen. Deze laesies komen meestal overeen met de klinische manifestaties van de ziekte.

Identificatie van homozygoten met asymptomatische Wilson-Konovalov-ziekte

De broers en zussen van de patiënt dienen te worden onderzocht. Homozygotie wordt aangetoond door hepatomegalie, splenomegalie, vasculaire asterisken en een lichte stijging van de serumtransaminaseactiviteit. De Kayser-Fleischer-ring wordt niet altijd gedetecteerd. De serumceruloplasminespiegels zijn meestal verlaagd tot 0,20 g/l of lager. Een leverbiopsie met koperbepaling kan de diagnose bevestigen.

Het onderscheiden van homozygoten van heterozygoten is eenvoudig, hoewel er soms problemen kunnen ontstaan. In dergelijke gevallen wordt een haplotypeanalyse van de patiënt en zijn of haar broers of zussen uitgevoerd. Homozygoten worden behandeld met penicillamine, zelfs als de ziekte asymptomatisch is. Heterozygoten hebben geen behandeling nodig. In een onderzoek onder 39 klinisch gezonde homozygoten die behandeld werden, werden geen symptomen opgemerkt, terwijl 7 onbehandelde homozygoten de ziekte van Wilson ontwikkelden en 5 van hen overleden.