Pathogenese van glycogenese

Glycogenose van type 0

Glycogeen synthase is het belangrijkste enzym van glycogeensynthese. Bij patiënten is de concentratie van glycogeen in de lever verminderd, wat leidt tot hypoglykemie bij vasten, ketonomie en matige hyperlipidemie. De concentratie van lactaat op een lege maag is niet verhoogd. Na een voedingsbelasting komt vaak een invers metabolisch profiel met hyperglycemie en een verhoogd lactaatniveau voor.

Glycogenosis type I

Glucose-6-fosfatase katalyseert de laatste reactie van zowel gluconeogenese als glycogeenhydrolyse en voert de hydrolyse van glucose-6-fosfaat uit naar glucose en anorganisch fosfaat. Glucose-6-fosfatase is een speciaal enzym in de lever dat betrokken is bij het metabolisme van glycogeen. Het actieve centrum van glucose-6-fosfatase bevindt zich in het lumen van het endoplasmatisch reticulum, wat het transport van alle substraten en reactieproducten door het membraan noodzakelijk maakt. Daarom is het falen van het enzym of substraat-transporter-eiwit leiden tot vergelijkbare klinische en biochemische effecten: hypoglycemie zelfs ten minste verhongering vanwege blokkade van glycogenolyse en gluconeogenese en glycogeen in de lever, nieren en intestinale mucosa, wat leidt tot disfunctie van deze organen. Verhoogd lactaat geassocieerd met een overmaat aan glucose-6-fosfaat, die niet kunnen worden gemetaboliseerd tot glucose en daarmee aangaat glycolyse, waarin eindproducten - pyruvaat en lactaat. Dit proces wordt verder gestimuleerd door hormonen, omdat er geen glucoseinname in het bloed is. Andere substraten, zoals galactose, fructose, glycerol en voor metabolisme ook glucose moeten glucose-6-fosfatase. Daarbij leveren van sucrose en lactose leidt tot een stijging bloedlactaatniveau, slechts marginaal verhoging van het glucosegehalte. Het stimuleren van glycolyse leidt tot verhoogde synthese van glycerol en acetyl-CoA - belangrijke substraten en cofactoren triglyceriden in de lever. Lactaat - competitieve remmer van renale tubulaire uitscheiding van urinezuur, waardoor de inhoud ervan verhogen tot hyperurikemie en gipourikozurii. Bovendien als gevolg van depletie intrahepatische fosfaat en versnelde degradatie van adeninenucleotiden optreedt overproductie van urinezuur.

Glycogenosis type II

Lysosomale aD-glucosidase is betrokken bij de hydrolyse van glycogeen in spieren en lever; haar verzuim leidt tot de afzetting van glycogeen in het lysosoom negadrolizovannogo spier - hart- en skeletspier cellen worden geleidelijk aan het breken van de stofwisseling en leidt tot hun dood, die gepaard gaat met een beeld van progressieve spierdystrofie.

Glycogenosis type III

Amilo-1,6-glucosidase betrokken bij het metabolisme van glycogeen in de glycogeen vertakkende punten "boom", het transformeren van een lineaire vertakte structuur. Enzym bifunktsionalen: enerzijds draagt de stroom van glycosyl residuen van elkaar aan het buitenste been (oligo-1,4 '1,4-glyukantransferaznaya activiteit), en anderzijds - voert hydrolyse van a-1,6-glucosidische bindingen. Vermindering van de enzymactiviteit wordt gepaard met schending van glycogenolyse dat leidt tot de accumulatie in weefsels (spier, lever) moleculen abnormale glycogeen structuur. Morfologisch onderzoek van de lever onthult, naast glycogeenafzettingen, onbeduidende hoeveelheden vet en fibrose. Schending van het glycogenolyseproces gaat gepaard met hypoglycemie en hyperketonemie, waarbij kinderen onder de leeftijd van 1 jaar het meest gevoelig zijn. Mechanismen voor de vorming van hypoglycemie en hyperlipidemie zijn hetzelfde als voor type I glycogenese. In tegenstelling tot type I glycogenose, met type III glycogenose, ligt de concentratie van lactaat bij veel patiënten binnen het normale bereik.

Glycogenosis type IV

Amylo-1,4: 1,6-glucantransferase, of vertakkingsenzym, is betrokken bij het metabolisme van glycogeen op de vertakkingspunten van de glycogeen "boom". Het verbindt een segment van ten minste zes a-1,4-gekoppelde glucoside-residuen van glycogeen buitenste ketens met een glycogeen "boom" a-1,6-glycosidische koppeling. De mutatie van het enzym verstoort de synthese van normale glycogeen - relatief oplosbare bolvormige moleculen. Wanneer het enzym deficiënt is, wordt relatief onoplosbaar amylopectine afgezet in de lever en spiercellen, wat leidt tot celbeschadiging. De specifieke activiteit van het enzym in de lever is hoger dan in de spieren, dus als het deficiënt is, hebben de symptomen van schade aan de levercellen de overhand. Hypoglycemie met deze vorm van glycogenose is uiterst zeldzaam en wordt alleen beschreven in het terminale stadium van de ziekte met klassieke levervorm.

Glycogenose van type V

Drie isovormen van glycogeenfosforylase zijn bekend - uitgedrukt in cardiaal / neuraal weefsel, lever- en spierweefsel; ze worden gecodeerd door verschillende genen. G-type glycogenose wordt geassocieerd met insufficiëntie van de spierisovorm van het enzym-myofosforylase. De ontoereikendheid van dit enzym leidt tot een afname van de synthese van ATP in de spier als gevolg van een schending van glycogenolyse.

Glycogenose type VII

PFK is een tetrameer enzym gecontroleerd door drie genen. Het PFK-M- gen wordt afgebeeld op chromosoom 12 en codeert voor een spier-subeenheid; het PFK-L- gen wordt afgebeeld op chromosoom 21 en codeert voor een hepatische subeenheid; het PFK-P- gen op chromosoom 10 codeert voor een subeenheid van rode bloedcellen. In menselijke spier tot expressie alleen M subeenheid isoform van PFK vertegenwoordigd homotetrameer (M4), terwijl de erythrocyten waarin M- en L-subeenheden bevatten vijf isovormen: twee homotetrameer (M4 L4) en drie isovormen hybride ( M1L3; M2L2; M3L1). Patiënten met klassieke falen PFK mutaties in PFK-M leiden tot een totale vermindering van de enzymactiviteit in spieren een gedeeltelijke vermindering van de activiteit in rode bloedcellen.

Glycogenosis IX type

De splitsing van glycogeen wordt gecontroleerd in het spierweefsel en de lever door een cascade van biochemische reacties die leiden tot de activering van fosforylase. Deze cascade omvat enzymen adenylaatcyclase en fosforylase-kinase (RNA). RNA is een decahexamerisch eiwit dat bestaat uit subeenheden a, bèta, gamma, sigma; alfa- en beta-subeenheid - regulerende subunit gamma - sigma katalytische subeenheid (calmoduline) belast enzym gevoeligheid voor calciumionen. De processen van glycogenolyse in de lever reguleren glucagon en in spieren - adrenaline. Zij activeren membraangebonden adenylaatcyclase, waarbij ATP in cAMP omzet en samenwerkt met een regulerende subeenheid van cAMP-afhankelijke proteïne kinase, wat leidt tot fosforylering van fosforylase kinase. Het geactiveerde fosforylase-kinase zet dan glycogeenfosforylase om in zijn actieve conformatie. Het is dit proces dat wordt beïnvloed in de loop van de glycogenese van het IX-type.