Oncogene virussen (oncoviruses)

Om de aard van kanker te verklaren, zijn twee dominante theorieën voorgesteld - mutatie en virale. In overeenstemming met de eerste kanker is het resultaat van opeenvolgende mutaties van een aantal genen in één cel, dwz het is gebaseerd op veranderingen die optreden op het genniveau. Deze theorie werd in 1974 voltooid door F. Burnett: een kankertumor is monoklonaal van een enkele originele somatische cel, mutaties waarin wordt veroorzaakt door chemische, fysische agentia en virussen die DNA beschadigen. In de populatie van dergelijke mutante cellen verhoogt een opeenstapeling van aanvullende mutaties het vermogen van cellen tot onbeperkte reproductie. De accumulatie van mutaties vereist echter een bepaalde tijd, daarom ontwikkelt de kanker zich geleidelijk, en de waarschijnlijkheid van het verschijnen van de ziekte hangt af van de leeftijd.

De genetische virustheorie van kanker werd het duidelijkst geformuleerd door de Russische wetenschapper LA Zilber: kanker veroorzaakt oncogene virussen, ze integreren in het chromosoom van de cel en creëren een kankerfenotype. De complete herkenning van de virale genetische theorie wordt al geruime tijd gehinderd door het feit dat veel oncogene virussen een RNA-genoom hebben, dus het was niet duidelijk hoe het in het chromosoom van de cel integreert. Nadat een dergelijke reverse transcriptase is gevonden in dergelijke virussen, in staat tot het reproduceren van DNA-provirus uit virion-RNA, is dit obstakel verdwenen en is de virus-genetische theorie erkend, samen met een mutatie-mutatie.

Een beslissende bijdrage aan het begrip van de aard van kanker introduceerde de ontdekking in de oncogene virussen van het kwaadaardige gen, het oncogen en zijn voorloper, gevonden in menselijke, zoogdier- en vogelcellen, het proto-oncogen.

Proto-oncogenen zijn een familie van genen die vitale functies uitvoeren in een normale cel. Ze zijn nodig voor het reguleren van de groei en reproductie ervan. De producten van proto-oncogenen zijn verschillende proteïnekinasen, die fosforylatie van cellulaire signaaleiwitten uitvoeren, evenals transcriptiefactoren. De laatste zijn eiwitten - de producten van proto-oncogenen c-myc, c-fos, c-jun, c-myh en cel suppressorgenen.

Er zijn twee soorten oncovirussen:

• Virussen met een oncogen (één + virussen).
• Virussen die geen oncogen bevatten (één virussen).
• Eén + virussen kunnen een oncogen verliezen, maar dit verstoort hun normale functioneren niet. Met andere woorden, het oncogen zelf is niet nodig voor het virus.

Het belangrijkste verschil tussen een + en een virussen is het volgende: het virus one +, doordringend in de cel, veroorzaakt geen verandering in kanker of veroorzaakt uiterst zeldzaam. "Eén" virus, dat in de kern van de cel komt, transformeert het in een kankergezwel.

Bijgevolg is de omzetting van een normale cel in een tumor wordt veroorzaakt door het feit dat oncogen dat het in de chromosoom van de cel, het verleent een nieuwe kwaliteit, waardoor zij ongecontroleerd repliceren in het lichaam om een kloon van kankercellen te vormen. Het mechanisme van transformatie van een normale cel in een kankercel lijkt transductie bacteriën waarin getemperde faag geïntegreerd in het chromosoom van de bacterie, verleent ze met nieuwe eigenschappen. Dit is des te waarschijnlijker dat oncogene virussen gedragen als transposons: ze kunnen worden geïntegreerd in het chromosoom, om het te verplaatsen van de ene locatie naar de andere of van het ene chromosoom naar het andere. De vraag is: hoe verandert een proto-oncogen in een oncogen wanneer het interageert met een virus? Allereerst is het noodzakelijk om op te merken het belangrijke feit dat het virus door de hoge snelheid van de voortplanting initiatiefnemers werken met een veel grotere activiteit dan promotors in eukaryotische cellen. Wanneer derhalve een "-virus geïntegreerd in het chromosoom van de cel naast één van de proto-oncogenen, voert hij zijn werk dit gen promoter. Uitweg uit het chromosoom, virale genoom flarden haar proto-oncogen, het laatste deel wordt van het virale genoom en wordt omgezet in een oncogeen en virussen één -. In een + -virus geïntegreerd in het chromosoom van een andere cel, heeft dit ONC "-virus gelijktijdig transduceren deze oncogen en met alle gevolgen van dien. Dit is het meest voorkomende mechanisme voor de vorming van oncogene (een +) virussen en het begin van de transformatie van een normale cel in een tumorcel. Andere mechanismen zijn mogelijk voor de conversie van het proto-oncogen in een oncogen:

• translocatie van het proto-oncogen, waardoor het proto-oncogen in de buurt komt van een sterke virale promotor, die het onder zijn controle krijgt;
• versterking van het proto-oncogen, waardoor het aantal kopieën ervan toeneemt, evenals de hoeveelheid gesynthetiseerd product;
• de omzetting van het proto-oncogen in een oncogen is te wijten aan mutaties veroorzaakt door fysische en chemische mutagenen.

De belangrijkste redenen voor de transformatie van het proto-oncogen in een oncogen zijn dus als volgt:

• Opname van het proto-oncogen in het genoom van het virus en de omzetting van het laatste in een + virus.
• De invoer van een proto-oncogen onder controle van een sterke promotor, hetzij als gevolg van de integratie van het virus, hetzij vanwege de translocatie van het genblok in het chromosoom.
• Puntmutaties in het proto-oncogen.

Amplificatie van proto-oncogenen. De consequenties van al deze gebeurtenissen kunnen zijn:

• een verandering in de specificiteit of activiteit van het oncogene eiwitproduct, in het bijzonder omdat zeer vaak de opname van een proto-oncogen in het genoom van het virus gepaard gaat met proto-oncogene mutaties;
• verlies van celspecifieke en temporele regulatie van dit product;
• een toename van de hoeveelheid van het eiwitproduct van het oncogen dat wordt gesynthetiseerd.

Oncogenproducten zijn ook proteïnekinasen en transcriptiefactoren, dus de verstoringen in de activiteit en specificiteit van proteïnekinasen worden beschouwd als initiële triggers voor de transformatie van een normale cel in een tumorcel. Omdat de familie van proto-oncogenen uit 20-30 genen bestaat, omvat de familie van oncogenen uiteraard niet meer dan drie dozijn varianten.

De maligniteit van deze cellen hangt echter niet alleen af van de mutaties van proto-oncogenen, maar ook van veranderingen in het effect op genen uit de genetische omgeving als geheel, kenmerkend voor een normale cel. Dit is de moderne gentheentheorie van kanker.

De primaire reden voor de transformatie van een normale cel in een kwaadaardige is dus de mutatie van het proto-oncogen of de inwerkingtreding ervan in de controle van een krachtige virale promotor. Verschillende externe factoren die de vorming van tumoren veroorzaken (chemische stoffen, ioniserende straling, UV-straling, virussen, enz.). Werken op hetzelfde doelwit - proto-oncogen. Ze worden gevonden in de chromosomen van de cellen van elk individu. Onder invloed van deze factoren wordt een of ander genetisch mechanisme dat leidt tot een verandering in de functie van het proto-oncogen opgenomen, en dit veroorzaakt op zijn beurt de degeneratie van een normale cel naar een kwaadaardige cel.

Een kankercel draagt zelf virale virale eiwitten of zijn eigen veranderde eiwitten. Het wordt herkend door T-cytotoxische lymfocyten en wordt vernietigd met de deelname van andere mechanismen van het immuunsysteem. Naast T-cytotoxische lymfocyten worden kankercellen herkend en vernietigd door andere killercellen: NK, Pit-cellen, B-killers en ook K-cellen, waarvan de cytotoxische activiteit afhangt van antilichamen. Als K-cellen kunnen polymorfonucleaire leukocyten functioneren; macrofagen; monocyten; bloedplaatjes; mononucleaire cellen van lymfoïde weefsel, verstoken van markers van T- en B-lymfocyten; T-lymfocyten met Fc-receptoren voor IgM.

Een antitumoreffect wordt bezeten door interferonen en enkele andere biologisch actieve verbindingen gevormd door immunocompetente cellen. Kankercellen worden met name herkend en vernietigd door een aantal cytokinen, in het bijzonder zoals tumornecrosefactor en lymfotoxine. Het zijn verwante eiwitten met een breed scala aan biologische activiteit. De tumornecrosefactor (TNF) is een van de belangrijkste bemiddelaars van de ontstekings- en immuunreacties van het lichaam. Het wordt gesynthetiseerd door verschillende cellen van het immuunsysteem, voornamelijk macrofagen, T-lymfocyten en Kupffer-cellen van de lever. TNOa werd in 1975 ontdekt door E. Karswell en zijn collega's; het is een polypeptide met een massa van 17 kD. Het heeft een complex pleiotroop effect: het induceert de expressie van MHC klasse II-moleculen in immunocompetente cellen; stimuleert de productie van interleukinen IL-1 en IL-6, prostaglandine PGE2 (het dient als een negatieve regulator van het mechanisme van TNF secretie); Oefent chemotactische activiteit tegen rijpe T-lymfocyten, etc. De belangrijkste fysiologische rol van TNF - .. De modulering van celgroei in een organisme (groeiregulerende en tsitodifferentsiruyuschaya functie). Bovendien remt het selectief de groei van kwaadaardige cellen en veroorzaakt het hun lysis. Er wordt aangenomen dat de groei-modulerende activiteit van TNF in de tegenovergestelde richting kan worden gebruikt, namelijk om de groei van normaal te stimuleren en de groei van kwaadaardige cellen te onderdrukken.

Lymfotoxine of TNF-beta, - .. M m een eiwit met ongeveer 80 kDa en wordt gesynthetiseerd door enkele subpopulaties van T-lymfocyten, ook de mogelijkheid om beoogde cellen die vreemde antigenen lyseren. Vermogen een functie van NK-cellen, K-cellen, macrofagen activeren, neutrofielen bezit andere peptiden, met name peptiden die fragmenten van IgG-moleculen, bijvoorbeeld taftein (cytophilous polypeptide geïsoleerd uit het CH2-domein), de fragmenten Fab, Fc etc. Alleen dankzij de constante interactie van alle immunocompetente systemen wordt anti-tumor immuniteit geboden.

De meeste mensen hebben geen kanker hebben, niet omdat ze niet mutant kankercellen, zodat deze laatste, die is ontstaan in een tijdig worden herkend en vernietigd door cytotoxische T-lymfocyten en andere delen van het immuunsysteem eerder dan de tijd om een kwaadaardige zaad te geven. Bij dergelijke mensen werkt de antitumorimmuniteit betrouwbaar. Daarentegen, bij patiënten met kanker, mutante cellen niet gedetecteerd tijdig of niet worden vernietigd door het immuunsysteem, en vrij en ongecontroleerd vermenigvuldigen. Bijgevolg is kanker een gevolg van immunodeficiëntie. Welk verband van immuniteit tegelijkertijd lijdt, is het noodzakelijk om erachter te komen, om effectievere manieren te vinden om de ziekte te bestrijden. Daarbij wordt veel aandacht besteed aan de ontwikkeling van kanker biotherapy manieren basis van uitgebreide en consequente gebruik van modulatoren van de biologische en immunologische reactiviteit, E. Chemische stoffen gesynthetiseerd door immuuncompetente cellen die in staat modificeren van de wisselwerking tussen een reactielichaam met tumorcellen en anti-tumor immuniteit dwz.. Met dergelijke modificatoren immunologische reactie mogelijk wordt te beïnvloeden in het algemeen op het immuunsysteem, en selectief bij de afzonderlijke mechanismen, waaronder vorming besturen activerende factoren, proliferatie, differentiatie, synthese van interleukinen, tumornecrosefactor, lymfotoxine, interferonen en T. N ., om de staat van immunodeficiëntie bij kanker te elimineren en de doeltreffendheid van zijn behandeling te verbeteren. Gevallen van menselijke myeloomkuur met behulp van lymfokine-geactiveerde moordenaars en interleukine-2 zijn al beschreven. In de experimentele en klinische immunotherapie van kanker werden de volgende trends geschetst.

• Introductie van geactiveerde cellen van het immuunsysteem in tumorweefsels.
• Gebruik van lymfatische en / of monokines.
• Het gebruik van immunomodulatoren van bacteriële oorsprong (de meest effectieve LPS- en peptidoglycanderivaten) en producten die daardoor worden geïnduceerd, in het bijzonder TNF.
• Gebruik van antitumorantilichamen, waaronder monoklonale antilichamen.
• Gecombineerd gebruik van verschillende richtingen, bijvoorbeeld eerste en tweede.

De vooruitzichten voor het gebruik van immunologische reactiviteitsmodulators voor kanker biotherapie zijn ongebruikelijk groot.

[1], [2], [3], [4], [5],