Congenitale neutropenie

Neutropenie wordt gedefinieerd als een afname van het aantal circulerende neutrofielen van perifeer bloed van minder dan 1500 / μL (bij kinderen van 2 weken tot 1 jaar is de ondergrens van de norm 1000 / μp). Een afname van neutrofielen van minder dan 1000 / μL wordt beschouwd als een milde mate van neutropenie, 500 - 1000 / ml - een gemiddelde, minder dan 500 - een ernstige mate van neutropenie (agranulocytose).

Verwerven aangeboren en verworven neutropenie.

De belangrijkste vormen van congenitale neutropenie twee zeldzame ziekte geassocieerd met primaire defect neutrofielproductie - ernstige congenitale neutropenie (ernstige congenitale neutropenie - SCN) en cyclische neutropenie (cyclische neutropenie - CN). De resultaten van moleculair genetische studies van het afgelopen decennium wijzen op een gemeenschappelijk genetisch defect dat aan beide ziekten ten grondslag ligt.

Ernstige congenitale neutropenie

Pathogenese

Ernstige congenitale neutropenie is een genetisch heterogeen syndroom met een autosomaal dominante overervingspatroon. Vertegenwoordigers van hun poloi worden met dezelfde frequentie ziek. Het meest voorkomende genetische defect bij patiënten met SCN is een mutatie in het ELA2-gen (gelokaliseerd op chromosoom 19 p13.3), dat codeert voor elastase van neutrofielen ELA-2. Mutaties van hetzelfde gen worden gedetecteerd met cyclische neutropenie. Wanneer SCN-mutaties optreden door de lengte van het BLA2-gen. Als resultaat van moleculaire screening van het ELA2-gen werden ongeveer 30 verschillende mutaties gedetecteerd bij patiënten. Neutrofiel elastase, gerelateerd aan xerine proteasen, is aanwezig in de primaire granulen van neutrofielen en wordt gesynthetiseerd in het stadium van promyelocyte. De precieze rol van dit enzym blijft onduidelijk, maar er wordt aangenomen dat promyelocyten met mutant neutrofiel elastase versnelde apoptose in het beenmerg ondergaan.

Bovendien worden, in zeldzame gevallen van SCN, mutaties in de GFII (neutrofiel elastase activeringsfactor) en 6-CSFR, die coderen voor de G-CSF-receptor, gedetecteerd. Kostmann-syndroom (Kostmann-syndroom)

Het Costman-syndroom is een type SCN dat een autosomaal recessief type overerving heeft.

In 1956 was R. Kostmann een van de eersten die het geval van aangeboren agranulocytose beschrijft bij zes kinderen uit een nauw verwant huwelijk, aan een Zweeds gezin met een getraceerde autosomaal recessieve overerving van de ziekte. Bij alle patiënten was neutropenie geassocieerd met het myelopoëseblok in het promyelocytenstadium. In 1975 werden nog eens 10 zaken in Zweden gepubliceerd. Inmiddels is alleen de enige nog bestaande vertegenwoordiger van de "Costman-familie" bekend, waarin na 1975 nog eens vijf kinderen werden geboren.

X-gebonden neutropenie (XLN)

Verschillende gevallen van X-gebonden neutropenie zijn in de literatuur beschreven. Bij twee van deze patiënten werd een mutatie in het WASP-gen gevonden bij patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom. Interessant is dat, ondanks de mutaties van hetzelfde gen, patiënten met XLN geen trombocytopenie en andere tekenen van het syndroom van Wiskott-Aldrich hebben. Er wordt aangenomen dat de mutatie bij XLIM leidt tot een constante activering van het WASP-eiwit. De pathogenese van neutropenie is echter niet bekend.

Symptomen van X-gebonden neutropenie

De eerste tekenen van ernstige congenitale neutropenie verschijnen in de eerste maanden van het leven. In de pasgeboren periode kunnen zich episoden van ongemotiveerde koorts voordoen, lokale foci van bacteriële huidinfectie, subcutaan weefsel, langdurige genezing van de navelstrengwond, purulente omfalitis. Er is lymfadenitis, hepato-splenomegalie. Een typische manifestatie van de ziekte is recidiverende ernstige ulceratieve stomatitis, gingivitis. Patiënten lijden aan purulente otitis, ernstige infecties van de luchtwegen, herhaalde pneumonie, longabcessen, urineweginfecties, gastro-intestinale tractus. Zonder adequate therapie ontwikkelen zich ernstige septische processen, septikemie, leverabcessen, peritonitis. Onder de typische pathogenen zijn verschillende stammen van Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Naast infectieuze manifestaties zijn groeiachterstand en fysieke ontwikkeling mogelijk.

Bij bloedonderzoek uit de eerste maanden van het leven is er diepe neutronopie, in de meeste gevallen is de hoeveelheid neutrofielen niet hoger dan 200 / ml, zelfs in het geval van een ernstige infectie. In de regel is er monocytose, een toename van het aantal bloedplaatjes, milde anemie. Het totale aantal leukocyten is vaak normaal als gevolg van monocytose. In het proteïnogram is er hypergammaglobulinemie, het niveau van complement is in de meeste gevallen normaal. Antineutrofil antilichamen worden niet gedetecteerd. In de studie van de fagocytische functie van neutrofielen zijn de parameters van superoxide metabolisme bijna normaal, het absorptie- en verteringsvermogen wordt niet geschonden. In tegenstelling tot gezonde donoren, neutrofielen van patiënten uiten CD64 + (FcyR1-receptor), de expressie van de CD16 + FcyIII-receptor is verminderd. De respons op IL-8 is ook verlaagd.

Bij het bestuderen van het beenmerg tegen de achtergrond van myeloïde hyperplasie, een verhoogd aantal myeloblasten, een breuk van rijping op het niveau van promyelocyten wordt gedetecteerd, komt eosinofilie vaak voor. Cytogenetisch onderzoek onthult een normaal karyotype van beenmergcellen.

Alle patiënten met SCN lopen een hoog risico op de ontwikkeling van myelodysplastisch syndroom en acute myeloblastische leukemie, maar de relatie tussen deze complicaties en G-CSF-therapie blijft onduidelijk. Gegeven aan het Franse register, dat meer dan 350 patiënten met aangeboren ernstige neutropenie omvat, is het niveau van transformatie in acute myeloïde leukemie ongeveer 2% per jaar. In deze groep patiënten was er geen associatie van kwaadaardige transformatie van de ziekte met leeftijd, geslacht, duur van de behandeling, dosis G-CSF.

Deze gegevens wijzen op de noodzaak van voortdurende monitoring van patiënten, waaronder regelmatig klinisch onderzoek, monitoring van laboratoriumindicatoren, myelogrammen ten minste eenmaal per jaar.

Behandeling van X-gebonden neutropenie

De resultaten van klinische studies met behulp van corticosteroïden, androgeen drugs lithium, intraveneus immunoglobuline bereidingen liet hen niet effectief granulocyt kolonie stimulerende factor (G-CSF) wordt toegepast sinds de late 80-er jaren, en sterk het verloop van de ziekte bij de meeste patiënten verbeterd. De aanvankelijke dagelijkse dosis is gewoonlijk 3-5 μg / kg, waarna de effectieve dosis en de frequentie van toediening van het geneesmiddel worden geselecteerd. In sommige gevallen is een aanzienlijke dosisverhoging vereist, die 100 μg / kg per dag of meer bereikt. Langdurige follow-up van patiënten die G-CSF-therapie ontvangen, laat zien dat ze geen afname in de werkzaamheid van antilichamen-gemedieerde behandeling of beenmergdepletie ervaren. Onder de bijwerkingen komt griepachtig syndroom het meest voor, ongeveer 5% van de patiënten ontwikkelt milde tot matige trombocytopenie. In sommige gevallen is de G-CSF-therapie echter niet effectief. Dergelijke gevallen zijn een indicatie voor beenmergtransplantatie, perifere stamcellen.

Een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten is adequate antibiotische therapie, die onder andere profylactisch voorschrijven.

Vooruitzicht

Het verloop van de ziekte is ernstig, zonder adequate therapie, de meeste patiënten sterven op jonge leeftijd, het sterftecijfer bereikt 70%.

Cyclische neutropenie

Cyclische neutropenie verwijst ook naar zeldzame ziekten en wordt gekenmerkt door een significante (minder dan 200 / mL) afname van het aantal neutrofielen van het perifere bloed, optredend met een frequentie van ongeveer 3 weken. De frequentie in de populatie is ongeveer 1-2 gevallen per 1 miljoen. Vertegenwoordigers van beide geslachten worden met dezelfde frequentie ziek.

Pathogenese van cyclische neutropenie

De ziekte komt sporadisch voor of heeft een autosomaal dominante overervingspatroon. Het is gebaseerd, zoals hierboven vermeld, op de mutatie van het ELA2-gen. In sporadische gevallen van cyclische neutropenie zijn mutaties gewoonlijk gelokaliseerd in het 4-intron van het gen. Versnelde apoptose van neutrofiel precursors, meer uitgesproken met SCN, is een gemeenschappelijk kenmerk van deze ziekten.

Veel aspecten van de pathofysiologie van deze ziekten blijven onduidelijk, met name is er geen precieze verklaring van de neutropenische cyclus. Er kan worden aangenomen dat cycliciteit kan worden waargenomen in gevallen van gematigde versnelling van apoptose, waarbij er geen verlies van een significant aantal precursors is, zoals wordt waargenomen met SCN. Aldus kan een ander fenotype van ziekten afhangen van specifieke mutaties die de snelheid van apoptose van myeloïde voorlopers veroorzaken.

Het is niet helemaal duidelijk waarom de omzetting in AML alleen optreedt bij ernstige congenitale neutropenie. Misschien komt in reactie op een significant verlies van myelocyten in het beenmerg van SCN-patiënten een meer intensieve ejectie van stamcellen voor die meer vatbaar zijn voor leukemie-transformatie.

Symptomen van cyclische neutropenie

In vergelijking met ernstige congenitale neutropenie verloopt de cyclische neutropenie gunstiger. De eerste tekenen van de ziekte verschijnen in het eerste levensjaar. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door het terugkeren met een zekere periodiciteit van bacteriële infecties van verschillende lokalisatie. De periodiciteit is van 14 tot 36 dagen, bij 70% van de patiënten - 21 dagen. Episoden van neutropenie duren meestal 3 tot 10 dagen, waarna het aantal neutrofielen terugkeert naar normale of subnormale parameters. Tijdens de neutropenie neemt het aantal monocyten toe. Bij patiënten met febriele koorts zijn er infectieuze en inflammatoire huidlaesies, diep celweefsel, lymfadenitis, paraproctitis. Zware ulceratieve parodontale laesies ontwikkelen, afteuze stomatitis, glossitis en gingivitis. Ook betrokken zijn verschillende afdelingen van de luchtwegen, otitis komt terug. Tot de belangrijkste etiologische gevonden: pyogenic flora pathogenen opportunistische infecties, schimmels, de grootste bedreiging voor het leven is anaërobe bacteriëmie veroorzaakt door Clostridium spp, is de oorzaak van de destructieve enterocolitis, peritonitis ..

Behandeling van cyclische neutropenie

De meerderheid van de gevallen van cyclische neutropenie reageert op G-CSF-therapie, toegediend in een dosis van 2-3 mcg / kg per dag of om de dag (bij sommige patiënten, tweemaal per week). De toediening van G-CSF heeft geen invloed op de cycliciteit van de ziekte, maar kan de duur van de neutraliserende episodes en de ernst van neutropenie verminderen.

In tegenstelling tot patiënten met ernstige congenitale neutropenie werd geen transformatie van de ziekte in AML opgemerkt.

Naast de beschreven vormen van aangeboren ernstige neutropenie is er een groot aantal aangeboren ziektebeelden, waarvan neutropenie een van de uitingsvormen is.

Individuele aangeboren syndromen vergezeld van neutropenie

Syndroom	Overervingstype	Gen	Klinisch beeld
Giler IgM-syndroom (HIGM1)	HS	Gр39	Gecombineerde immunodeficiëntie, neutropenie van verschillende ernst (cyclische vormen zijn oocysten)
Reticulaire dnaenogenese		Onbekend	Gecombineerde immunodeficiëntie, neutropenie, bloedarmoede
WHIM-syndroom	AP	CXCR4	Hypogammaglobulinemie, neutropenie, wratten, herhaalde bacteriële infecties
Chediak-Higashi-syndroom (Chiidiak-Higashi)	AP	LIGHT	Neutropenie, albinisme, reusachtige cytoplasmatische korrels, lymfohistiocytische infiltratie, trombocytopagie, abnormale NK-celfunctie
Syndroom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropenie, aplastische anemie, skeletafwijkingen, groeiachterstand, pancreasinsufficiëntie
Het syndroom van Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenie, vaak cyclisch, cardiomyopathie, amnocidurie
Cohensyndroom dysmorf	AP	COH1	Neutropenie. Mentale retardatie,

[1], [2], [3], [4]