Agammaglobulinemie bij kinderen

Agammaglobulinemie bij kinderen is een typische ziekte met een geïsoleerde deficiëntie van antilichaamproductie. Genetische defecten leiden tot verstoring van de vroege stadia van de rijping van B-lymfocyten en, als gevolg daarvan, tot herhaalde bacteriële infecties vanaf de eerste levensjaren, ernstige hypogammaglobulinemie en een sterke afname of afwezigheid van B-lymfocyten in de perifere bloedsomloop.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hoe ontwikkelt agammaglobulinemie zich bij kinderen?

De meeste patiënten met agammaglobulinemie (ongeveer 85%) hebben een mutatie in het Btk-gen (Bruton-tyrosinekinase) op het X-chromosoom. De ziekte wordt X-gebonden (of Bruton-) agammaglobulinemie (XLA) genoemd. De helft van de patiënten met dit defect heeft geen familiegeschiedenis; mutaties ontstaan spontaan. 5% van de patiënten met agammaglobulinemie heeft een mutatie in het alfa-zwareketengen. Een klein aantal patiënten heeft defecten in andere componenten van de pre-B-celreceptor (surrogaat lichte keten, mu zware keten), evenals in het BLNK-signaaleiwit. Al deze defecten worden autosomaal recessief overgeërfd. De afwezigheid van een van de bovengenoemde eiwitten leidt tot een verstoring van de signaaloverdracht vanaf de pre-B-celreceptor en, als gevolg daarvan, tot een blokkade van de rijping van B-lymfocyten.

Symptomen van agammaglobulinemie bij kinderen

De klinische symptomen van agammaglobulinemie zijn vrijwel identiek, afhankelijk van het moleculair genetische defect.

Een belangrijk teken van een B-lymfocytendeficiëntie bij een patiënt is hypotrofie van de amandelen en lymfeklieren. De lymfeklieren bestaan voornamelijk uit follikels, die op hun beurt overwegend uit B-lymfocyten bestaan. Bij afwezigheid van B-cellen vormen zich geen follikels en zijn de lymfeklieren zeer klein.

Bij de meeste patiënten beginnen de infecties in het eerste levensjaar, na afbraak van maternale antistoffen. Bij ongeveer 10% van de patiënten wordt de diagnose echter pas na de leeftijd van 4 jaar gesteld. Het is mogelijk dat in deze groep hogere restconcentraties immunoglobulinen worden waargenomen.

De overgrote meerderheid van de patiënten met agammaglobulinemie ontwikkelt recidiverende of chronische infecties veroorzaakt door ingekapselde bacteriën, met name S. pneumoniae en H. influenzae, zoals pneumonie, otitis media, sinusitis, conjunctivitis en enterocolitis. Ernstigere infecties komen iets minder vaak voor: meningitis, osteomyelitis, destructieve pleuropneumonie, sepsis, septische artritis, pyodermie en purulente infecties van het onderhuidse weefsel.

Naast H. influenzae en S. pneumoniae worden patiënten met agammaglobulinemie gekenmerkt door een verhoogde vatbaarheid voor infecties veroorzaakt door mycoplasma's en ureaplasma's. Mycoplasma's en ureaplasma's veroorzaken chronische pneumonie, purulente artritis, cystitis en infecties van het onderhuidse weefsel. Giardia's worden vaak gedetecteerd met gammaglobulinemie. Patiënten met humorale defecten zijn zeer gevoelig voor enterovirusinfecties: ECHO en Coxsackie. De oorzaak van de infectie kan een vaccinstam van poliomyelitis zijn. Enterovirussen veroorzaken zowel ernstige acute als chronische encefalitis en encefalomyelitis. Manifestaties van enterovirusinfecties kunnen dermatomyositis-achtig syndroom, ataxie, hoofdpijn en gedragsstoornissen zijn.

Onder de niet-infectieuze symptomen ervaren patiënten niet-specifieke colitis ulcerosa, een sclerodermie-achtig syndroom en, paradoxaal genoeg, symptomen van seizoensgebonden allergieën en geneesmiddelenallergieën.

Patiënten met agammaglobulinemie ontwikkelen vaak neutropenie, wat gecompliceerd kan worden door karakteristieke infecties (S. aureus, P. aerogenosa).

Diagnose van agammaglobulinemie

De diagnostische criteria zijn een daling van de serum-IgG-concentratie tot minder dan 2 g/l bij afwezigheid van IgA, IgM en circulerende B-lymfocyten. Sommige patiënten met XLA hebben een "verzwakt" fenotype, waarbij sporen van IgG en IgM kunnen worden gedetecteerd, en het aantal B-lymfocyten in het perifere bloed bedraagt maximaal 0,5% van alle lymfocyten. Bij dergelijke patiënten treedt de ziekte doorgaans later op.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandeling van agammaglobulinemie

De basis van de behandeling van agammaglobulinemie is substitutietherapie met intraveneus immunoglobuline. Aan het begin van de behandeling en bij het ontstaan van ernstige infecties wordt immunoglobuline toegediend in een dosis van 0,2-0,3 g/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 5-7 dagen gedurende 4-6 weken. Met dit toedieningsschema van immunoglobuline kan een normale IgG-concentratie in het serum worden bereikt. Regelmatige onderhoudstherapie wordt eenmaal per 3-4 weken uitgevoerd met een dosis van 0,4 g/kg. De IgG-spiegel vóór de transfusie moet ten minste 4 g/l bedragen. Bij een enterovirusinfectie is een hoge dosis intraveneus immunoglobuline (2 g/kg) geïndiceerd, eenmaal per 5-7 dagen gedurende 4 weken.

Bij chronische infectiehaarden (meestal in de longen) wordt aan de patiënten een constante profylactische antibacteriële therapie voorgeschreven (sulfamethoxazol-trimethoprim als monotherapie of in combinatie met fluorochinolonen of amoxiclav).

Bij aanhoudende neutropenie met klinische verschijnselen worden groeifactoren gebruikt. Stamceltransplantatie is niet geïndiceerd bij agammaglobulinemie.

Wat is de prognose van agammaglobulinemie bij kinderen?

Het gebruik van gecombineerde therapie voor agammaglobulinemie, met regelmatige toediening van immunoglobuline en antibiotica, heeft de prognose van de ziekte aanzienlijk verbeterd. Vroegtijdige start van adequate substitutietherapie met intraveneus immunoglobuline helpt het ontstaan van chronische infecties te voorkomen en vermindert het aantal acute infecties en de incidentie van andere complicaties aanzienlijk. De laatste tijd bereiken de meeste patiënten die adequate behandeling krijgen de volwassen leeftijd.