Alfavirussen

Alfavirussen hebben een genoom dat wordt vertegenwoordigd door enkelstrengs positief lineair RNA met een molecuulgewicht van 4,2 MDa. Virionen zijn bolvormig, met een diameter van 60-80 nm. Het genomische RNA is bedekt met een capside bestaande uit 240 moleculen C-proteïne, het symmetrietype is kubisch, de vorm van een regelmatige delta-icosaëder (20 vlakken). Bovenop de capside bevindt zich een dubbellaags lipidemembraan, waarin 240-300 glycoproteïnecomplexen zijn ingebed, die het lipidemembraan penetreren. Ze bestaan uit 2-3 eiwitten (El, E2, soms E3). Membraaneiwitten interageren met het C-proteïne, waardoor ze het membraan aan het nucleocapside vastmaken. Geglycosyleerde delen van membraaneiwitten bevinden zich altijd aan de buitenkant van de lipidedubbellaag; complexen van deze eiwitten vormen 10 nm lange spikes die naar buiten uitsteken vanaf het oppervlak van het virion.

Alfavirussen omvatten 21 serotypen. Volgens de RTGA, neutralisatiereactie en radio-immuunprecipitatie, worden ze onderverdeeld in drie antigeengroepen:

1. Westers paardenencefalomyelitisviruscomplex (inclusief Sindbisvirus);
2. Complex van het oosterse paardenencefalomyelitisvirus;
3. Semliki Forest-viruscomplex; sommige virussen vallen buiten de groepen.

Alfavirussen hebben de volgende antigenen: soortspecifiek supercapside-glycoproteïne E2 - antilichamen hiertegen neutraliseren de infectiviteit van het virus; groepsspecifiek supercapside-glycoproteïne E1 (hemagglutinine); geslachtspecifiek - nucleocapside-proteïne C. De hemagglutinerende eigenschappen van alfavirussen, zoals alle togavirussen, komen beter tot uiting in relatie tot erytrocyten van vogels, met name ganzen.

Om de cel binnen te dringen, gebruikt het virus de volgende route: adsorptie van het virus via spikes (eiwit E2) op de eiwitreceptoren van de cel, en vervolgens via een begrensde put naar een begrensd blaasje en een lysosoom. Eenmaal binnen het lysosoom vermijdt het virus het gevaar van vertering dankzij de speciale eigenschappen van de eiwitten in zijn buitenste schil. Deze eiwitten vergemakkelijken de fusie van aangrenzende lipidedubbellagen bij zure pH-waarden in het lysosoom. En zodra het virus zich in het lysosoom bevindt, "smelt" zijn buitenste schil met het lysosoommembraan, waardoor het nucleocapside het cytoplasma kan binnendringen.

Alfavirussen repliceren in het cytoplasma van de cel. Wanneer het nucleocapside wordt "uitgekleed", wordt het genomische RNA op ribosomen vertaald en wordt virusspecifiek RNA-polymerase gevormd. Transcriptie van alfaviraal RNA verloopt als volgt: eerst wordt een complementaire negatieve RNA-streng gesynthetiseerd, waarna er vele kopieën van RNA van twee verschillende groottes op worden gesynthetiseerd: virion-RNA 42S en het kleinere RNA 26S. De synthese van 42S-RNA wordt geïnitieerd vanaf het 3'-uiteinde en de volledige keten van 42S-RNA wordt getranscribeerd. 26S-RNA wordt onafhankelijk geproduceerd; de transcriptie ervan begint vanaf de tweede initiatieplaats, gelegen op een afstand van 2/3 van de lengte van het 3'-uiteinde, en loopt door tot het 5'-uiteinde van het templatemolecuul. RNA 42S is een virion-RNA en wordt gebruikt om nieuwe nucleocapsiden te assembleren en codeert tevens voor de synthese van niet-structurele eiwitten. RNA 26S fungeert als matrix die de synthese van vier structurele eiwitten aanstuurt: capside C-proteïne en envelop-eiwitten El, E2 en E3. Elk van deze RNA's wordt vertaald naar een groot polypeptide, dat vervolgens cascadesplitsing ondergaat. De synthese van envelop-eiwitten vindt plaats op membraangebonden ribosomen van het ruw endoplasmatisch reticulum, en het capside-eiwit wordt gesynthetiseerd op vrije ribosomen van het cytosol.

Vervolgens voegt het nieuw gesynthetiseerde capside-eiwit zich bij de gerepliceerde kopieën van het genomische RNA, wat leidt tot de vorming van nucleocapsiden. De eiwitten van de buitenste schil worden opgenomen in het membraan van het endoplasmatisch reticulum en daar geglycosyleerd. Vervolgens worden ze getransporteerd naar het Golgi-complex, waar ze verdere glycosylering ondergaan, en vervolgens overgebracht naar het cytoplasmatisch membraan. Wanneer ze erdoorheen gaan, worden de nucleocapsiden omhuld door een deel van het membraan dat sterk verrijkt is met eiwitten van de buitenste schil, die ingebed zijn in de lipiden van de gastheercel. Vervolgens ontluikt het nucleocapsid zodanig dat het zich losmaakt van het celoppervlak en uiteindelijk omgeven wordt door een gesloten supercapside.

Flavivirussen lijken in veel opzichten op alfavirussen en werden volgens de vorige classificatie als een onafhankelijk genus in de togavirusfamilie opgenomen. Het genomische RNA is enkelstrengs, lineair en positief, met een molecuulgewicht van 4,0-4,6 MD. De diameter van de bolvormige virionen is 40-50 nm, soms 25-45 nm ( tekenencefalitisvirus ). De structuur van de virionen verschilt niet fundamenteel van die van alfavirussen, maar het capside-eiwit van flavivirussen heeft een lager molecuulgewicht (13,6 kD in plaats van 30-34 kD) en de spikes bestaan altijd uit twee eiwitten, waarvan er slechts één geglycosyleerd is (E1) en hemagglutinerende activiteit heeft.

Volgens de resultaten van de RPGA worden alle flavivirussen (ongeveer 50 serotypen) onderverdeeld in 4 subgroepen: tekenencefalitis, Japanse encefalitis (inclusief West-Nijlkoorts), gele koorts en dengue. Een belangrijk kenmerk van flavivirussen is de aanwezigheid van een oplosbaar antigeen met typespecifieke activiteit in de RSC; dit is een niet-structureel eiwit dat tijdens de voortplanting in geïnfecteerde cellen wordt gevormd. De intracellulaire voortplanting van flavivirussen verloopt trager dan die van alfavirussen, maar doorloopt dezelfde stadia met enkele verschillen: slechts één klasse mRNA wordt gedetecteerd in geïnfecteerde cellen - 45S; replicatie van virion-RNA vindt plaats op het kernmembraan en rijping van het virion vindt plaats door knopvorming door de membranen van het endoplasmatisch reticulum.

Alfavirussen worden geïnactiveerd door proteasen, terwijl flavivirussen resistent zijn tegen deze proteasen.

Togavirussen zijn instabiel bij kamertemperatuur, maar overleven bij -70 °C. Ze worden gemakkelijk geïnactiveerd door ether en natriumdeoxycholaat. Ze zijn pathogeen voor verschillende dieren; de infectie reproduceert gemakkelijk bij muizen tijdens een intracerebrale infectie. Pasgeboren muizen zijn bijzonder vatbaar. Bij gevoelige gewervelde gastheren vindt de primaire virusreproductie plaats in myeloïde, lymfoïde weefsel of in het vasculaire endotheel. Reproductie in het centrale zenuwstelsel (CZS) is afhankelijk van het vermogen van het virus om de bloed-hersenbarrière te passeren en zenuwcellen te infecteren. Virussen reproduceren in het kippenembryo wanneer ze de dooierzak of allantoïsholte infecteren. Ze reproduceren goed in apenniercelculturen en fibroblasten van kippenembryo's, waarbij focale fijnkorrelige degeneratie ontstaat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomen van ziekten veroorzaakt door alfavirussen

Na penetratie door de huid door een dragerbeet, komt het virus in de bloedbaan of lymfevaten terecht. De meeste togavirussen vermenigvuldigen zich voornamelijk in het vasculaire endotheel en de reticulo-endotheelcellen van de lymfeklieren, lever en milt. Na een incubatieperiode van 4-7 dagen komt het virus in het bloed terecht. Veel infecties kennen een tweede fase: lokale vermenigvuldiging van het virus in geselecteerde organen: lever, hersenen en nieren. De eerste fase gaat gepaard met leukopenie, de tweede met leukocytose. De ziekte treedt meestal plotseling op en valt samen met het vrijkomen van de ziekteverwekker in het bloed.

Een onveranderlijk symptoom is koorts, gepaard gaande met hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn, misselijkheid, vaak een kleine puntvormige huiduitslag en vergrote lymfeklieren. In een aanzienlijk aantal gevallen blijven de klinische verschijnselen beperkt tot de periode van virusverspreiding, gevolgd door herstel zonder gevolgen. Koorts kan gecompliceerd worden door bloedingssymptomen veroorzaakt door vaataandoeningen. Bloedingen van de slijmvliezen en bloedingachtige huiduitslag treden op. Koorts kan een tweevoudig beloop hebben: na een korte remissie keren koorts en nieuwe symptomen (albuminurie, geelzucht, meningeale symptomen, encefalitis, myelitis) terug, wat wijst op schade aan diverse organen.