Amyloïdose en nierschade: oorzaken en pathogenese

De basis van weefselafzettingen van amyloïde zijn amyloïde fibrillen - speciale eiwitstructuren met een diameter van 5-10 nm en een lengte van maximaal 800 nm, bestaande uit 2 of meer parallelle filamenten. De eiwitsubeenheden van amyloïde fibrillen worden gekenmerkt door een eigenaardige ruimtelijke oriëntatie van het molecuul - een cross-P-voudige conformatie. Het bepaalt de inherente amyloïde kleur en optische eigenschappen. De meest specifieke hiervan is de eigenschap van dubbele breking van de bundel met microscopie van gekleurde Congo-rode preparaten in gepolariseerd licht, waardoor een appelgroene gloed ontstaat. De identificatie van deze eigenschap vormt de basis voor de diagnose van amyloïdose.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Pathogenese van amyloïdose

Ondanks het verschil in het soort van amyloïde vorming eiwit mechanismen van amyloïdose zijn vergelijkbaar. De belangrijkste voorwaarde is voor de ontwikkeling van de ziekte - de aanwezigheid van specifieke, vaak grote hoeveelheden amyloïdogene precursor. Het uiterlijk of amplificatie amyloidogene kan het gevolg zijn van de moleculaire heterogeniteit van precursor-eiwitten (variant transthyretine, lichte keten aminozuursubstituties, verschillende isotypen SAA eiwit) en daardoor verspreiding van eiwitvarianten met verbeterde algemene hydrofobiciteit van het molecuul en de gebroken verhouding oppervlakte moleculaire ladingen, wat leidt tot instabiliteit van het eiwitmolecuul en bevordert de aggregatie in amyloïde fibrillen. Deze mechanismen zijn bijzonder duidelijk getraceerd bijvoorbeeld eiwitten, waarvan de functie ligt fysiologische veranderingen moeten conformatie. Dus bijna alle apolipoproteïnen, de secundaire structuur wordt gevormd in het proces van translocatie van cholesterol door de vaatwand te worden betrokken bij de pathogenese van diverse vormen van amyloïdose.

In de laatste stap van amyloïdogenese amyloïde eiwit interactie optreedt met een bloedplasma eiwitten en glycosaminoglycanen weefsels. In dit geval, serum amyloïde afzettingen onder amyloïd P component, heparansulfaten en dermatansulfaat interstitiële glycocalyx. Verdere structurele kenmerken ook waarde en fysisch-chemische eigenschappen van de extracellulaire matrix, die is samengesteld amyloïde vezels (b.v. Een lage pH kan bijdragen aan renale interstitium aggregatie negatief geladen eiwitten). In de praktijk bekende experimentele amyloïdose vermogen amyloide massa suspensie verkregen uit dierlijke weefsels aangetast amyloïde bij toediening aan de gezonde dieren (amiloiduskoryayuschaya stof) veroorzaken. Het vermogen van amyloïde in de transmissie is ook bekend in de klinische praktijk - bij patiënten met ATTR-amyloïdose: ondanks de stopzetting van de circulatie van abnormale transthyretine na transplantatie van gezonde lever, de voortzetting van de groei van de massa van amyloïde afzettingen in het hart als gevolg van de inname van de normale, niet-gemodificeerde transthyretine. Een eigenaardige vorm van infectieuze amyloïdose is hersenbeschadiging bij prionziekten. Veel vormen van amyloïdose gemeen hebben is dat ze zich voordoen bij ouderen en ouderdom (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib Alÿs, AANF, Abeta); Geeft aan dat oud-structuurevolutie mechanismen van een aantal eiwitten in opwaartse amyloïdogene en amyloïdose kan worden beschouwd als één van de modellen van veroudering.

Kenmerken van de belangrijkste soorten amyloïdose

Aangezien P-plaat configuratie aannemen amyloïde fibrillen geassocieerd resistentie tegen proteolytische enzymen van de extracellulaire matrix, waardoor het een significante accumulatie met progressieve vernietiging van het aangetaste orgaan, en het verlies van de functie maakt. Ondanks de heterogeniteit van amyloïde fibrillen (glycoproteïnen) onder amyloidogene factoren hoofdrol ingetrokken conformationele labiliteit amyloïd precursor eiwit specifiek voor elk type amyloïdose, waarbij het gehalte van fibril op 80%.

Onder andere eiwitten van amyloïde, de zogenaamde amyloïde P-component, is een derivaat van het acute-fase-eiwit gesynthetiseerd door de lever, structureel vergelijkbaar met het C-reactieve eiwit, van bijzonder belang. Het vermogen om cellulaire adhesie te remmen verklaart de betrokkenheid van het amyloïde P-eiwit bij het beperken van de ontstekingsreactie en het blokkeren van auto-immuniteit. In de amyloïde samenstelling beschermt de P-component de fibrillen tegen enzymatische vernietiging door amyloïde-macrofaag macrofagen. Afhankelijk van het hoofdeiwit, dat deel uitmaakt van amyloïde fibrillen, worden verschillende soorten amyloïdose onderscheiden.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloïdose

Deze groep omvat reactieve (secundaire) amyloïdose; vaakst veroorzaakt - reumatoïde arthritis (30-50%), chronische etterige destructieve ziekte (osteomyelitis, bronchiëctasie), inflammatoire darmziekte (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn), tuberculose, tumor (meestal lymfoom en niercelcarcinoom). K AA amyloïdose ook ten kriopirinopatiyah amyloïdose (bijvoorbeeld Muckle-Wells syndroom - familiale periodieke koorts gepaard met urticaria en doofheid) periodieke ziekte.

Periodieke Disease (familiaire mediterrane koorts) - een ziekte met autosomaal recessieve vorm van overerving als gevolg van de inwoners van de Middellandse Zee: de Joden, de Armeniërs, althans Arabieren, Turken, en de mensen van Griekenland, Italië, voor de kust van Noord-Afrika. Gekenmerkt door terugkerende aanvallen van aseptische serozity (peritonitis, pleuritis, synovitis), gemanifesteerd door pijn in de buik, borst, gewrichten combinatie met koorts in 20-40% van de gevallen leidt tot de ontwikkeling van amyloïdose. De aanname van de erfelijke aard van periodieke ziekte op basis van de etnische aard van het letsel, een erfelijke ziekte en het begin van de ziekte in de kindertijd. De genetische begrip van de ziekte is bevestigd in 1997, toen op de korte arm van chromosoom 16 geïdentificeerd MEFV gen (Middellandse Fever - Middellandse Zee koorts). MEFV gen, hoofdzakelijk uitgedrukt door neutrofielen, het codeert voor een eiwit synthese Pirin (marenostrina). Volgens moderne ideeën is de pirin de belangrijkste regulator van de ontstekingsreactie van neutrofielen. Er zijn meer dan 20 mutaties van het pyrinegen geassocieerd met de ontwikkeling van de periodieke ziekte. Deze mutaties resulteren in een defecte eiwitsynthese en, uiteindelijk, tot een schending van de controle neutrofielen ontsteking, het behoud van permanente pro-inflammatoire potentieel.

Communicatie erfelijke chronische ontstekingsziekten en complicerende de AA amyloïdose heeft geleid tot de hypothese van een genetische aanleg voor amyloïdose periodieke ziekte. Het concept van de erfelijkheid van de ziekte amyloïdose bestond lang, hoewel zij een zuster met secundaire amyloïdose ultrastructuur van amyloïd (aa proteïne), waardoor amyloïdose toeschrijven periodieke ziekte reactief ontwikkelen als gevolg van terugkerende aseptische ontsteking tegengesproken. Alleen de ontdekking van een gen op chromosoom 11, SAA, en de identificatie van de mutatie liet de hypothese van een gemeenschappelijke genetische aard periodieke ziekten en amyloïdose weerleggen, en erkennen de secundaire karakter daarvan.

AA-amyloïde wordt gevormd uit de serumeiwitvoorloper SAA - acute-fase-eiwit, normaal gesynthetiseerd door hepatocyten, neutrofielen en fibroblasten in sporenhoeveelheden. De concentratie ervan neemt aanzienlijk toe onder invloed van interleukinen-1 en -6, TNF-a als reactie op ontsteking, tumorgroei. Een toename van het gehalte aan SAA in het bloed speelt een belangrijke rol in de pathogenese van AA-amyloïdose.

Alleen een hoge concentratie SAA is echter niet voldoende voor de ontwikkeling van amyloïdose - het is ook noodzakelijk dat het precursoreiwit amyloïdogeniteit heeft. Het menselijke genotype codeert voor 4 SAA-eiwitten, waarvan alleen SAA1 en SAA2 tot de eiwitten van de acute fase behoren. De ontwikkeling van amyloïdose bij mensen is geassocieerd met de afzetting van SAA1; Er zijn 5 isotypen van SAA1, waarvan 1a / a en 18 isotypen worden toegeschreven aan de hoogste amyloïdogeniteit. Het laatste stadium van amyloïdogenese - de vorming van amyloïde fibrillen uit het precursoreiwit wordt uitgevoerd met onvolledige splitsing door proteasen die zijn gebonden aan het oppervlaktemembraan van monocyten-macrofagen. Daaropvolgende aggregatie van het AA-eiwit in amyloïde fibrillen vindt ook plaats op het oppervlak van macrofagen met het activerende effect van membraan-enzymen. Stabilisatie van amyloïde fibril en een sterke afname in de oplosbaarheid van dit macromoleculaire complex zijn grotendeels te danken aan de toevoeging van de P-component en de interactie met polysaccharide-interstitium.

Met AA-amyloïdose wordt amyloïde gevonden in verschillende organen: nieren, lever, milt, bijnieren, GIT. Het klinische beeld en de prognose worden echter bepaald door nierschade.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloïdose

Van AL-amyloïdose zijn primair (idiopathisch) amyloïdose en amyloïdose geassocieerd met multiple myeloma, waarin hij zich ontwikkelt in 7-10% van de patiënten. Volgens moderne concepten wordt de primaire AL-amyloïdose en myeloom (beide geassocieerd met amyloïdose, en niet zijn voorzien van het) onderzocht wanneer een enkele B-lymfocytische dyscrasie - proliferatie van abnormale klonen van plasmacellen of B cellen in het beenmerg met overmaat monoklonaal immunoglobulineproductie , die amyloïdogeniciteit heeft. Voorlopereiwit met amyloïdose AL-monoklonaal interessant lichte keten immunoglobulinen, die afkomstig is van de naam afkorting L, waarbij wanneer het eerste lichte keten amyloïdose AA-type zijn 3-voudig meer dan het type, in tegenstelling multiple myeloma, gekenmerkt door overheersing van lichte ketens van het K-type. De AL-amyloïde vorming van grote betekenis overtredingen proteolyse lichte ketens polypeptidefragmenten staat aggregatie vormen.

AL-amyloïdose is een gegeneraliseerd proces met een primaire laesie van het hart, de nieren, het maag-darmkanaal, het zenuwstelsel en de huid.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloïdose

Tot ATTR-amyloïdose behoren familie amyloïde polyneuropathie, geërfd in autosomaal dominant type en systemische seniele amyloïdose. De eiwitvoorloper in deze vorm van amyloïdose is een transthyretine - een component van het prealbumine-molecuul, gesynthetiseerd door de lever en de functies van het transporteiwit van het thyroxine uit te voeren.

Er is vastgesteld dat erfelijke ATTR-amyloïdose het resultaat is van een mutatie in het gen dat codeert voor transthyretine, wat leidt tot de vervanging van aminozuren in het TTR-molecuul. Er zijn verschillende soorten erfelijke amyloïde neuropathie: Portugees, Zweeds, Japans en diverse andere. In de meest voorkomende variant familie (Portugal) in 30 positie vanaf het N-uiteinde van het molecuul transthyretine methionine wordt vervangen door valine, waarbij het voorlopereiwit verhoogt en amyloidogene vergemakkelijkt de polymerisatie in amyloïde fibrillen. Er zijn verschillende varianten van transthyretine bekend, wat de verscheidenheid aan klinische vormen van erfelijke neuropathie verklaart.

Klinisch wordt deze ziekte gekenmerkt door progressieve perifere en vegetatieve neuropathie, die wordt gecombineerd met schade aan het hart, de nieren en andere organen in verschillende mate.

Systemische seniele amyloïdose ontwikkelt zich na 70 jaar als een resultaat van veranderingen in de leeftijd van de normale transthyretine, blijkbaar de amyloïdogeniciteit ervan te verbeteren. Doelorganen van seniele amyloïdose zijn het hart, vaten van de hersenen en de aorta.

[22], [23], [24]

Andere vormen van amyloïdose

Tot de familie vormen van amyloïdose omvatten ook de meer zeldzame AGel, AFib, ALys, waarin de mutante vormen van gelsoline, fibrinogeen, lysozym respectievelijk amyloïdogeen zijn.

Met deze vormen van amyloïdose waargenomen overheersende nieraandoeningen, maar gelsolinovogo amyloïdose gekenmerkt door de combinatie met de maas nefropathie corneale dystrofie en perifere neuropathie (beïnvloedt vooral de craniale zenuwen).

Momenteel zijn meer dan 20 amyloïdogene progenitor-eiwitten en derhalve klinische vormen van amyloïdose bekend. AP-amyloïde is dus de morfologische basis van de ziekte van Alzheimer, AIAPP-amyloïde type 2 diabetes, maar voor deze vormen van amyloïdose heeft nierbeschadiging meestal geen significant klinisch belang.

AP ₂ M-amyloïdose (geassocieerd met chronische hemodialyse) is van groot belang in de nefrologische praktijk. Voorlopereiwit in deze vorm van amyloïdose, beta ₂ -microglobuline, gewoonlijk aanwezig in bloed, urine, spinale en synoviale vloeistoffen. Bij een normale nierfunctie is de concentratie ervan in het bloed 1-2 mg / l. Dit eiwit wordt gefilterd in de glomerulus van de nieren en wordt gemetaboliseerd na reabsorptie in de proximale tubuli. Bij patiënten met chronisch nierfalen de concentratie van het beta ₂ -microglobuline in het bloed verhoogt, gecorreleerd met het gehalte aan creatinine, maar de maximale waarden (in 20-70 maal hoger dan normaal), bereikt een paar jaar regelmatig hemodialyse. Aangezien de beta ₂ -microglobuline niet tijdens de procedure verwijderd, dat er voorwaarden voor de ontwikkeling van amyloïdose na 7 jaar behandeling, enzovoort. Bij patiënten ouder dan 60 jaar ontwikkelt gedialyseerd amyloïdose zich sneller. Naast de hoge concentratie van het precursoreiwit in de pathogenese van gedialyseerde amyloïdose spelen andere factoren een belangrijke rol. Amyloïdogene beta ₂ -microglobuline toeneemt van onvolledige Proteolyse verband met de werking van cytokinen (interleukine-1 en -6, TNF-a), waarvan de producten stimuleert monocyten componenten dialysaat en een dialysemembraan. Er werd gevonden dat bèta- _2- microglobuline een hoge collageenbindende activiteit heeft, die toeneemt naarmate de concentratie ervan in het bloed toeneemt. Bovendien toont de affiniteit van beta ₂ -microglobuline tot glycosaminoglycanen, waarvan bij afzetting van amyloïde fibrillen in het articulaire kraakbeen weefsel kan verklaren. Bij dit type amyloïdose wordt schade aan botten en periarticulaire weefsels opgemerkt, zelden aan bloedvaten.

Classificatie van amyloïdose

Tot voor kort was de algemeen aanvaarde classificatie van amyloïdose gebaseerd op de aanwezigheid van de ziekte die het veroorzaakte. Nadat was gebleken dat de heterogeniteit door de variëteit van serum amyloïd precursor eiwit en heeft een verhouding van klinische vormen van de ziekte met de aard van deze eiwitten is vastgesteld amyloïdose indeling naar elk type biochemische precursor proteïne.

Amyloïde eiwit	Proteïnevoorloper	Klinische vorm van amyloïdose
AA	SAA-eiwit	Secundaire amyloïdose bij chronische ontstekingsziekten, waaronder periodieke ziekte en het McLean Wells-syndroom
AL	Lambda-to-light-ketens van immunoglobulinen	Amyloïdose in plasmaceldyscrasie is idiopathisch, met myeloomziekte en Waldenström macroglobulinemie
ATTR	Transthyretine	Familievormen van polyneuropathische, cardiopathische en andere amyloïdose, systemische seniele amyloïdose
Abeta2M	Beta 2- Microglobuline	Dialyse-amyloïdose
AGEL	Gelsoline	Finse familie amyloïde polyneuropathie
Artikeloverzicht AApoAI	Apolipoproteïne AI	Amyloïde polyneuropathie (type III, volgens van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogeen	Amyloïde nefropathie
Ap	Beta eiwit	De ziekte van Alzheimer, het syndroom van Down, erfelijke bloedingen in de hersenen met amyloïdose (Holland)
APrpscr	Prion-eiwit	Ziekte van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob van Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Atriale natriuretische factor	Geïsoleerde amyloïdose van de boezems
AIAPP	Amyline	Geïsoleerde amyloïdose in de eilandjes van Langerhans met type 2 diabetes, insuline-nummer
Acl	Procalcitonine	Met medullaire schildklierkanker
ACys	Cystatine C	Erfelijke bloedingen in de hersenen met amyloïdose (IJsland)

Volgens de huidige indeling van alle soorten amyloïdose wordt afgekort, waarbij de eerste letter A staat voor "amyloïdose" en later - afgekorte naam van de belangrijkste fibrillaire eiwit amyloïde A - amyloïde proteïne A, L - lichte keten immunoglobulinen van TTR - transthyretine, P2M - bèta-2 microglobuline en anderen. Vanuit een klinisch oogpunt is het raadzaam om systemische of algemene en lokale vormen van amyloïdose toe te wijzen. Onder de belangrijkste systemische vormen beschouwd AA, AL, ATTR en Abeta ₂ M-amyloïdose.

[25], [26], [27], [28]