Amyloïdose en nierschade - Oorzaken en pathogenese

De basis van weefselafzettingen van amyloïde zijn amyloïdefibrillen – speciale eiwitstructuren met een diameter van 5-10 nm en een lengte tot 800 nm, bestaande uit twee of meer parallelle filamenten. De eiwitsubeenheden van amyloïdefibrillen worden gekenmerkt door een specifieke ruimtelijke oriëntatie van het molecuul – een kruis-P-gevouwen conformatie. Dit bepaalt de kleur- en optische eigenschappen die inherent zijn aan amyloïde. De meest specifieke eigenschap is de dubbele breking van de bundel tijdens microscopie van preparaten die gekleurd zijn met Congorood in gepolariseerd licht, wat een appelgroene gloed oplevert. De detectie van deze eigenschap vormt de basis voor de diagnose van amyloïdose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathogenese van amyloïdose

Ondanks de verschillen in de typen amyloïde-eiwitten zijn de mechanismen voor de vorming van amyloïdose vergelijkbaar. De belangrijkste voorwaarde voor de ontwikkeling van de ziekte is de aanwezigheid van een bepaalde, vaak verhoogde hoeveelheid amyloïdogene precursor. Het optreden of de toename van amyloïdogeniteit kan te wijten zijn aan de moleculaire heterogeniteit van precursoreiwitten (variante transthyretinen, lichte ketens met aminozuursubstituties, verschillende isotypen van het SAA-eiwit) en, als gevolg daarvan, de circulatie van eiwitvarianten met een verhoogde algehele hydrofobiciteit van het molecuul en een verstoorde verhouding van oppervlaktemoleculaire ladingen, wat leidt tot instabiliteit van het eiwitmolecuul en de aggregatie ervan tot een amyloïde fibril bevordert. Deze mechanismen zijn vooral duidelijk zichtbaar bij eiwitten waarvan de functie de noodzaak van een fysiologische conformatieverandering omvat. Zo nemen bijna alle apolipoproteïnen, waarvan de secundaire structuur wordt gevormd tijdens de translocatie van cholesterol door de vaatwand, deel aan de pathogenese van verschillende vormen van amyloïdose.

In de laatste fase van de amyloïdogenese interageert het amyloïde-eiwit met bloedplasma-eiwitten en weefselglycosaminoglycanen. In dit geval omvatten de amyloïde-afzettingen de serumamyloïde P-component, heparansulfaten en dermatansulfaten van de interstitiële glycocalyx. Naast structurele kenmerken zijn ook de fysisch-chemische eigenschappen van de intercellulaire matrix waarin de amyloïdefibril is opgebouwd van belang (zo kan de lage pH van het interstitium in de nier de aggregatie van negatief geladen eiwitten bevorderen). In de praktijk van experimentele amyloïdose is het vermogen van een suspensie van amyloïdemassa's, verkregen uit weefsels van dieren die door amyloïde zijn aangetast, om amyloïde te provoceren bij toediening aan gezonde dieren (amyloïdeversnellende stof), algemeen bekend. Het vermogen van amyloïde om zich te verspreiden is ook bekend in de klinische praktijk - bij patiënten met ATTR-amyloïdose: ondanks de stopzetting van de circulatie van pathologisch transthyretine na transplantatie van een gezonde lever, blijft de massa amyloïdeafzettingen in het hart toenemen door de opname van normaal, onveranderd transthyretine. Een bijzondere vorm van infectieuze amyloïdose is hersenschade bij prionziekten. Veel vormen van amyloïdose hebben met elkaar gemeen dat ze voorkomen op hoge en seniele leeftijd (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); dit wijst op de aanwezigheid van mechanismen van leeftijdsgerelateerde evolutie van de structuur van een aantal eiwitten naar verhoogde amyloïdogeniteit en stelt ons in staat om amyloïdose te beschouwen als een van de modellen voor veroudering van het lichaam.

Kenmerken van de belangrijkste soorten amyloïdose

De β-gevouwen configuratie van de fibril is geassocieerd met de resistentie van amyloïde tegen proteolytische enzymen van de intercellulaire matrix, wat leidt tot een aanzienlijke accumulatie met progressieve vernietiging van het aangetaste orgaan en functieverlies. Ondanks de heterogeniteit van amyloïde fibrillen (glycoproteïnen), speelt onder de amyloïdogene factoren de conformationele labiliteit van amyloïde precursoreiwitten, specifiek voor elk type amyloïdose, een hoofdrol. Het gehalte hiervan in de fibril bereikt 80%.

Van alle amyloïde-eiwitten is de zogenaamde amyloïde P-component van bijzonder belang. Deze component is een derivaat van het acutefase-eiwit dat door de lever wordt gesynthetiseerd en structureel vergelijkbaar is met het C-reactieve proteïne. Het vermogen om cellulaire adhesie te remmen verklaart de rol van het amyloïde P-eiwit bij het beperken van de ontstekingsreactie en het blokkeren van auto-immuniteit. Als onderdeel van amyloïde beschermt de P-component fibrillen tegen enzymatische vernietiging door amyloïdeoclastmacrofagen. Afhankelijk van het belangrijkste eiwit in de amyloïde fibrillen worden verschillende typen amyloïdose onderscheiden.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA-amyloïdose

Deze groep omvat reactieve (secundaire) amyloïdose; de meest voorkomende oorzaken zijn reumatoïde artritis (30-50%), chronische purulent-destructieve ziekten (osteomyelitis, bronchiëctasieën), inflammatoire darmziekten (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn), tuberculose, tumoren (meestal lymfogranulomatose en nierkanker). AA-amyloïdose omvat ook amyloïdose bij cryopyrinopathieën (bijvoorbeeld bij het syndroom van Muckle-Wells - familiaire periodieke koorts gecombineerd met doofheid en urticaria), periodieke ziekten.

Periodieke ziekte (familiaire mediterrane koorts) is een ziekte met een autosomaal recessieve overerving die voorkomt bij bewoners van het Middellandse Zeegebied: Joden, Armeniërs, minder vaak Arabieren, Turken, evenals bewoners van Griekenland, Italië en de kust van Noord-Afrika. Het wordt gekenmerkt door terugkerende aanvallen van aseptische serositis (peritonitis, pleuritis, synovitis), gemanifesteerd door pijn in de buik, borst, gewrichten in combinatie met koorts en leidt in 20-40% van de gevallen tot de ontwikkeling van amyloïdose. De veronderstelling over de erfelijke aard van periodieke ziekte was gebaseerd op het etnische karakter van de laesie, de familiale aard van de ziekte en het begin van de ziekte in de kindertijd. Het genetische concept van de ziekte werd bevestigd in 1997, toen het MEFV-gen (Mediterrane koorts) werd geïdentificeerd op de korte arm van chromosoom 16. Het MEFV-gen, dat voornamelijk tot expressie komt in neutrofielen, codeert voor de synthese van het eiwit pyrine (marenostrin). Volgens moderne concepten is pyrine de belangrijkste regulator van de ontstekingsreactie van neutrofielen. Er zijn meer dan 20 mutaties van het pyrinegen bekend die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van periodieke ziekten. Deze mutaties leiden tot de synthese van een defect eiwit en uiteindelijk tot een verstoring van de ontstekingscontrole door neutrofielen, waardoor hun pro-inflammatoire potentieel constant blijft.

Het verband tussen een erfelijke chronische ontstekingsziekte en de AA-amyloïdose die deze compliceerde, leidde tot de hypothese van een genetische aanleg voor amyloïdose bij periodieke ziekten. Het concept van de erfelijke aard van amyloïdose bij deze ziekte bestond al lang, ondanks het feit dat dit werd tegengesproken door hetzelfde type amyloïde ultrastructuur (AA-eiwit) als secundaire amyloïdose, waardoor amyloïdose bij periodieke ziekten als reactief kon worden geclassificeerd, ontstaan als gevolg van recidiverende aseptische ontsteking. Pas de ontdekking van het SAA-gen op chromosoom 11 en de identificatie van de mutaties ervan maakten het mogelijk de hypothese van een enkelvoudige genetische aard van periodieke ziekten en amyloïdose te weerleggen en de secundaire aard van laatstgenoemde te erkennen.

AA-amyloïde wordt gevormd uit de serumeiwitprecursor SAA - een acutefase-eiwit dat normaal gesproken in sporenhoeveelheden wordt aangemaakt door hepatocyten, neutrofielen en fibroblasten. De concentratie ervan neemt significant toe onder invloed van interleukine-1 en -6, en TNF-α, als reactie op ontsteking en tumorgroei. Een toename van het SAA-gehalte in het bloed speelt een belangrijke rol in de pathogenese van AA-amyloïdose.

Een hoge concentratie SAA alleen is echter niet voldoende om amyloïdose te ontwikkelen - het precursor-eiwit moet ook amyloïdogeen zijn. Het humane genotype codeert voor 4 SAA-eiwitten, waarvan alleen SAA1 en SAA2 acutefase-eiwitten zijn. De ontwikkeling van amyloïdose bij mensen wordt geassocieerd met de afzetting van SAA1; er zijn 5 isotypen van SAA1 bekend, waarvan de hoogste amyloïdogeniteit wordt toegeschreven aan 1a/a- en 18-isotypen. De laatste fase van de amyloïdogenese - de vorming van amyloïde fibrillen uit het precursor-eiwit - vindt plaats met onvolledige splitsing door proteasen geassocieerd met het oppervlaktemembraan van monocyten-macrofagen. Daaropvolgende aggregatie van AA-eiwit tot amyloïde fibrillen vindt ook plaats op het oppervlak van macrofagen onder de activerende invloed van membraanenzymen. De stabilisatie van de amyloïde fibril en de scherpe daling van de oplosbaarheid van dit macromoleculaire complex zijn grotendeels te danken aan de toevoeging van de P-component en de interactie met interstitiële polysachariden.

Bij AA-amyloïdose wordt amyloïde aangetroffen in verschillende organen: nieren, lever, milt, bijnieren en maag-darmkanaal. Het klinische beeld en de prognose worden echter bepaald door nierschade.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL-amyloïdose

AL-amyloïdose omvat primaire (idiopathische) amyloïdose en amyloïdose geassocieerd met myeloomziekte, waaraan het zich bij 7-10% van de patiënten ontwikkelt. Volgens moderne concepten worden primaire AL-amyloïdose en myeloomziekte (beide geassocieerd met amyloïdose en niet ermee gecombineerd) beschouwd binnen het kader van een enkele B-lymfocytdyscrasie - proliferatie van een abnormale kloon van plasmacellen of B-cellen in het beenmerg met overmatige productie van monoklonaal immunoglobuline met amyloïdogeniteit. Het precursoreiwit bij AL-amyloïdose wordt beschouwd als monoklonale lichte ketens van immunoglobulinen, waarvan de afkorting L is afgeleid. Bij primaire amyloïdose worden lichte ketens van het A-type drie keer vaker aangetroffen dan die van het K-type, in tegenstelling tot myeloomziekte, die wordt gekenmerkt door de overheersing van lichte ketens van het K-type. Bij de vorming van AL-amyloïde is een verstoring van de proteolyse van lichte ketens met de vorming van polypeptidefragmenten die in staat zijn tot aggregatie van groot belang.

AL-amyloïdose is een algemeen proces met voornamelijk schade aan het hart, de nieren, het maag-darmkanaal, het zenuwstelsel en de huid.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR-amyloïdose

ATTR-amyloïdose omvat familiale amyloïde polyneuropathie, overgeërfd op een autosomaal dominante manier, en systemische seniele amyloïdose. Het precursoreiwit bij deze vorm van amyloïdose is transthyretine, een onderdeel van het prealbuminemolecuul dat door de lever wordt gesynthetiseerd en fungeert als thyroxinetransporteiwit.

Er is vastgesteld dat erfelijke ATTR-amyloïdose het gevolg is van een mutatie in het gen dat codeert voor transthyretine, wat resulteert in aminozuursubstitutie in het TTR-molecuul. Er bestaan verschillende soorten erfelijke amyloïde neuropathie: Portugees, Zweeds, Japans en andere. In de meest voorkomende familiale variant (Portugees) wordt methionine vervangen door valine op positie 30 van de N-terminus van het transthyretinemolecuul, wat de amyloïdogene werking van het precursoreiwit verhoogt en de polymerisatie ervan tot amyloïde fibrillen vergemakkelijkt. Er zijn verschillende varianten van transthyretine bekend, wat de diversiteit aan klinische vormen van erfelijke neuropathie verklaart.

Klinisch gezien wordt deze ziekte gekenmerkt door progressieve perifere en autonome neuropathie, die gepaard gaat met schade aan het hart, de nieren en andere organen in verschillende mate.

Systemische seniele amyloïdose ontwikkelt zich na 70 jaar als gevolg van leeftijdsgebonden conformatieveranderingen in normaal transthyretine, wat de amyloïdogene werking ervan blijkbaar versterkt. De doelorganen van seniele amyloïdose zijn het hart, de hersenvaten en de aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Andere vormen van amyloïdose

Tot de familiale vormen van amyloïdose behoren ook de zeldzamere vormen AGel, AFib en ALys, waarbij mutante vormen van respectievelijk gelsoline, fibrinogeen en lysozym amyloïdogeniteit bezitten.

Bij deze vormen van amyloïdose wordt vooral schade aan de nieren waargenomen, terwijl gelsoline-amyloïdose wordt gekenmerkt door een combinatie van nefropathie met reticulaire corneadystrofie en perifere neuropathie (vooral de hersenzenuwen worden aangetast).

Momenteel zijn er meer dan 20 amyloïdogene precursoreiwitten en daarmee klinische vormen van amyloïdose bekend. Zo is AR-amyloïde de morfologische basis van de ziekte van Alzheimer, en AIAPP-amyloïde de basis van diabetes type 2. Bij deze vormen van amyloïdose heeft nierschade echter meestal geen significante klinische betekenis.

AR ₂ M-amyloïdose (geassocieerd met chronische hemodialyse) is van groot belang in de nefrologische praktijk. Het precursoreiwit bij deze vorm van amyloïdose, bèta _2- microglobuline, is normaal gesproken aanwezig in het bloed, de urine, het hersenvocht en de synoviale vloeistof. Bij een normale nierfunctie bedraagt de concentratie ervan in het bloed 1-2 mg/l. Dit eiwit wordt gefilterd in de glomeruli van de nieren en gemetaboliseerd na reabsorptie in de proximale tubuli. Bij patiënten met chronisch nierfalen stijgt de concentratie van bèta ₂ -microglobuline in het bloed, correlerend met het creatininegehalte, maar bereikt deze zijn maximale waarden (20-70 keer hoger dan normaal) na enkele jaren van regelmatige hemodialyse. Omdat bèta _2- microglobuline tijdens de procedure niet wordt verwijderd, zijn er voorwaarden voor het ontwikkelen van amyloïdose na 7 jaar of langer. Bij patiënten ouder dan 60 jaar ontwikkelt dialyse-amyloïdose zich sneller. Naast de hoge concentratie van het precursor-eiwit spelen ook andere factoren een belangrijke rol in de pathogenese van dialyse-amyloïdose. De amyloïdogeniteit van bèta- ₂ -microglobuline neemt toe bij onvolledige proteolyse geassocieerd met de werking van cytokinen (interleukinen-1 en -6, TNF-a), waarvan de productie door monocyten wordt gestimuleerd door componenten van het dialysaat en dialysemembraan. Er werd vastgesteld dat bèta- ₂ -microglobuline een hoge collageenbindende activiteit heeft, die toeneemt met toenemende concentratie in het bloed. Bovendien is de affiniteit van bèta _-2- microglobuline voor kraakbeenglycosaminoglycanen aangetoond, wat de overheersende afzetting van amyloïde fibrillen in gewrichtsweefsels kan verklaren. Bij dit type amyloïdose wordt schade aan botten en periarticulaire weefsels opgemerkt, minder vaak aan bloedvaten.

Classificatie van amyloïdose

Tot voor kort was de algemeen aanvaarde classificatie van amyloïdose gebaseerd op de aanwezigheid van de ziekte die de ziekte veroorzaakte. Nadat bewezen was dat de heterogeniteit van amyloïde te wijten is aan de diversiteit aan serumprecursoreiwitten en dat er een verband bestaat tussen de klinische vormen van de ziekte en het type van deze eiwitten, werd een classificatie van amyloïdose ontwikkeld op basis van het biochemische type van het precursoreiwit.

Amyloïde-eiwit	Voorloper-eiwit	Klinische vorm van amyloïdose
AA	SAA-eiwit	Secundaire amyloïdose bij chronische ontstekingsziekten, waaronder periodieke ziekte en het Muckle-Wells-syndroom
AL	Lambda, k-lichtketens van immunoglobulinen	Amyloïdose bij plasmaceldyscrasieën - idiopathisch, bij myeloomziekte en bij de ziekte van Waldenström
ATTR	Transthyretine	Familiale vormen van polyneuropathische, cardiopathische en andere amyloïdose, systemische seniele amyloïdose
Abeta2M	Beta 2 -Microglobuline	Dialyse amyloïdose
AGel	Gelsolin	Finse familiale amyloïde polyneuropathie
AApoAI	Apolipoproteïne AI	Amyloïde polyneuropathie (type III, volgens van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogeen	Amyloïde nefropathie
Abeta	Beta-eiwit	Ziekte van Alzheimer, syndroom van Down, erfelijke hersenbloeding met amyloïdose (Holland)
APrpscr	Prion-eiwit	Ziekte van Creutzfeldt-Jakob, ziekte van Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Atriale natriuretische factor	Geïsoleerde atriale amyloïdose
AIAPP	Amiline	Geïsoleerde amyloïdose in de eilandjes van Langerhans bij diabetes type 2, insuline
ACal	Procalcitonine	Voor medullair schildklierkanker
ACys	Cystatine C	Erfelijke hersenbloeding met amyloïdose (IJsland)

Volgens de moderne classificatie worden alle vormen van amyloïdose aangeduid met een afkorting, waarbij de eerste letter A "amyloïdose" betekent en de volgende letters de verkorte namen zijn van de belangrijkste fibrillaire eiwitten van amyloïde: A - amyloïde-eiwit A, L - lichte ketens van immunoglobulinen, TTR - transthyretine, P2M - bèta2-microglobuline, enz. Vanuit klinisch oogpunt is het raadzaam om onderscheid te maken tussen systemische, of gegeneraliseerde, en lokale vormen van amyloïdose. Van de systemische vormen worden AA, AL, ATTR en Abeta ₂ M-amyloïdose als de belangrijkste beschouwd.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]