Lever amyloïdose

Amyloïdose is gewoonlijk een systemische, algemene pathologie die gekenmerkt wordt door de ophoping van amyloïde (een specifiek glycoproteïne) in weefsels en daaropvolgende verstoring van de normale orgaanfunctie. Leveramyloïdose komt veel minder vaak voor dan nier- en miltamyloïdose [ 1 ], maar gaat bijna altijd gepaard met systemische schade aan het lichaam. Geen van de bestaande beeldvormingstechnieken kan specifiek de aanwezigheid van amyloïde aantonen. Zelfs bij klinisch en radiologisch vermoeden is de diagnose van amyloïdose afhankelijk van weefselbiopsie om de aanwezigheid van amyloïde-afzettingen te bevestigen. [ 3 ] De behandeling is complex, uitgebreid en omvat immunosuppressieve en symptomatische maatregelen. In ernstige gevallen kan een levertransplantatie nodig zijn.

Epidemiologie

Het succes van de behandeling hangt direct af van de tijdige diagnose van de ziekte, die de vorming van een eiwit-polysaccharidecomplex (amyloïde) in verschillende organen en de lever veroorzaakt. Zoals de praktijk laat zien, is amyloïdose moeilijk te veronderstellen of te vermoeden, hoewel het wel mogelijk is om het te identificeren en te bevestigen. Feit is dat in meer dan 80% van de niet-herkende gevallen de ziekte klinisch gemaskeerd wordt door leverpathologie. De meest effectieve diagnostische methode is biopsie.

Leveramyloïdose is een zeldzamer probleem dan renale amyloïdose. Tegelijkertijd gaan alle leverletsels gepaard met letsels van andere organen. Meestal tast de pathologie voornamelijk structurele delen van de levertriade aan, wat de minimale en aspecifieke symptomatologie bepaalt. Het klinische en morfologische beeld van hepatocellulaire deficiëntie en portale hypertensie manifesteert zich in een diffuse en intralobulaire pathologie.

Een leverbiopsie is gerechtvaardigd wanneer er sprake is van hepatomegalie zonder eerdere leversymptomen en bij afwezigheid van nefrotisch syndroom.

Bij ongeveer 25% van de gevallen is er sprake van diffuse leverbetrokkenheid, en bij 75% van de patiënten zijn alleen de poortaders aangetast.

Primaire amyloïdose tast in 90% van de gevallen de lever aan, terwijl secundaire amyloïdose slechts in 47% van de gevallen de lever aantast.

Geïsoleerde leverbetrokkenheid is uiterst zeldzaam. Nieren (ongeveer 93% van de gevallen), milt (72%), hart (57%), alvleesklier (36%), bijnieren (29%), darmen en longen (elk 21%) worden meestal gelijktijdig aangetast.

Vrouwen krijgen de ziekte bijna twee keer zo vaak als mannen. De gemiddelde levensverwachting van amyloïdosepatiënten is 52-64 jaar.

Oorzaken leveramyloïdose

Amyloïdose verloopt via de vorming en ophoping van een complex polysaccharide-proteïnecomplex – amyloïde – in het leverweefsel. Het probleem van het ontstaan van de primaire laesie is tot nu toe onvoldoende onderzocht. Wat betreft secundaire pathologie, het optreden ervan wordt meestal geassocieerd met de volgende ziekten:

• Chronische infectieuze processen (tuberculose, syfilis, actinomycose);
• Purulente ontstekingsprocessen (microbiële endocarditis, osteomyelitis, bronchiëctastische ziekten, enz.);
• Kwaadaardige ziekten (leukemie, viscerale kanker, lymfogranulomatose).

De reactieve vorm van amyloïdose wordt aangetroffen bij patiënten met gelijktijdige atherosclerose, reumatologische aandoeningen (ziekte van Bechterew, reumatoïde artritis), psoriasis, chronische ontstekingsprocessen en multisysteemaandoeningen (waaronder sarcoïdose). De belangrijkste risicofactoren zijn erfelijke aanleg, stoornissen in de cellulaire afweer en hyperglobulinemie.

Pathogenese

Er bestaan verschillende aannames over de oorsprong van leveramyloïdose. De meeste specialisten houden zich aan de variant van dysproteïneose, de immunologische en mutationele aard van de ziekte, en de lokale cellulaire genese. De variant van cellulaire genese omvat veranderingen in reacties die op cellulair niveau plaatsvinden (vorming van fibrillaire voorlopers van amyloïde door een complex van macrofagen), hoewel amyloïde buiten de cellulaire structuren wordt gevormd en zich daar ophoopt.

De variant van dysproteïneose is gebaseerd op het feit dat amyloïde een product is van een onjuiste eiwitstofwisseling. De fundamentele pathogene schakel van het probleem ligt in dysproteïnemie en hyperfibrinogenemie, die leiden tot de ophoping van grof verdeelde eiwit- en paraproteïnefracties in het plasma.

Volgens de immunologische versie wordt amyloïdevorming veroorzaakt door een antigeen-antilichaamreactie, waarbij weefselafbraakproducten of vreemde eiwitten als antigenen fungeren. Amyloïdeaccumulatie vindt voornamelijk plaats in het gebied van antilichaamvorming en overmatige aanwezigheid van antigenen.

De meest plausibele versie is die van de mutatietheorie, die rekening houdt met een verscheidenheid aan mutagene factoren die kunnen leiden tot afwijkingen in de eiwitsynthese.

Amyloïde is een complex hypoproteïne dat bestaat uit globulaire en fibrillaire eiwitten gecombineerd met polysachariden. Amyloïde-accumulaties tasten de intima en adventitia van het vaatnetwerk, het stroma van parenchymateuze organen, de structuur van klieren, enz. aan. Amyloïde-accumulaties veroorzaken geen functionele schade. Kleine accumulaties veroorzaken geen functionele stoornissen, maar bij een intense aanwezigheid van amyloïde neemt het levervolume toe, verandert het uiterlijk van het orgaan en ontwikkelt zich een functiestoornis.

Leveramyloïdose wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïde fibrillen in de ruimte van Dysse, die gewoonlijk begint in de periportale regio, hoewel deze soms centrilobulair is en zich ook kan afzetten in de leverbloedvaten. [ 4 ], [ 5 ] In ernstige gevallen leidt de amyloïde afzetting tot drukatrofie van hepatocyten, waardoor de doorgang van gal wordt verhinderd, wat resulteert in cholestase, of de sinusoïden kan blokkeren, wat resulteert in portale hypertensie. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomen leveramyloïdose

Het klinische beeld bij leveramyloïdose is divers en hangt af van de intensiteit van de amyloïdeaccumulatie, de biochemische kenmerken, de duur van het pathologische proces, de mate van orgaanschade en de schending van hun functionele status.

In het latente stadium van amyloïdose, wanneer amyloïde-accumulaties in de lever alleen met microscopisch onderzoek kunnen worden aangetoond, zijn de eerste tekenen van de ziekte afwezig. Naarmate de ziekte zich verder ontwikkelt en het orgaan steeds minder goed functioneert, nemen de symptomen toe.

De lever wordt geleidelijk dikker en groter. Palpatie kan worden uitgevoerd met afwijkende, maar gladde en pijnloze randen van het orgaan. In zeldzame gevallen gaat de pathologie gepaard met pijn in het subcostale gebied aan de rechterkant, dyspepsie, vergroting van de milt, vergeling van de huid, slijmvliezen en sclerae, en hemorragisch syndroom.

De meest karakteristieke symptomen bij leveramyloïdose: [ 9 ], [ 10 ]

• Amyloïde-accumulatie in de lever veroorzaakt hepatomegalie bij 33-92% van de patiënten;
• Lichte geelzucht
• Portale hypertensie;
• Matige tot ernstige cholestase.

Omdat amyloïdose zelden slechts één orgaan aantast, zijn er doorgaans ook andere symptomatologieën:

• Bij nierschade ontwikkelt zich een nefrotisch syndroom en arteriële hypertensie met verder nierfalen, oedeem, soms trombose van de nierader, leukocyturie, hematurie, hypoproteïnemie, azotemie enzovoort;
• Wanneer het hart is aangetast, ontwikkelt zich een toestand die lijkt op restrictieve cardiomyopathie (ritmestoornissen, cardiomegalie, toenemend hartdeficiëntie, zwakte en kortademigheid, oedeem, minder vaak - vochtophoping in de buik- en pleuraholte, pericarditis);
• Als het spijsverteringskanaal is aangetast, kunnen macroglossie, zwakte en slokdarmperistaltiek, misselijkheid en brandend maagzuur, constipatie of diarree, enz. optreden;
• Wanneer de alvleesklier is aangetast, zijn de symptomen van chronische pancreatitis aanwezig;
• Als het bewegingsapparaat is aangetast, ontstaan symmetrische polyartritis, carpaal tunnelsyndroom en myopathieën. Als het zenuwstelsel is aangetast, ontstaan polyneuropathieën, verlammingen, orthostatische lage bloeddruk, toegenomen zweten en dementie.

Als de pathologische reactie zich uitbreidt naar de huid, verschijnen er talrijke wasachtige plaques op het gezicht, de hals en in de huidplooien. Het beeld van neurodermitis, rode plaveiselcelcarcinoom en sclerodermie is mogelijk.

De combinatie van meerdere amyloïde laesies en de verscheidenheid aan symptomatologie maken het identificeren van hepatische amyloïdose veel moeilijker en vereisen een uitgebreide en complete diagnose.

Vormen

Volgens de WHO-classificatie worden vijf typen amyloïdose onderscheiden:

• AL (primair);
• AA (secundair);
• ATTR (erfelijke en seniele systemische);
• Aβ2M (bij patiënten die hemodialyse ondergaan);
• AIAPP (bij patiënten met insuline-onafhankelijke diabetes mellitus);
• AB (voor de ziekte van Alzheimer);
• AANF (seniele atriale amyloïdose).

Er is sprake van lokale amyloïdose van de lever, maar vaker is het een systemische laesie, waarbij het pathologische proces ook de nieren, het hart, de milt, het zenuwstelsel en andere organen en weefsels aantast.

Complicaties en gevolgen

Systemische amyloïdose leidt geleidelijk tot de ontwikkeling van acute pathologische processen die op hun beurt tot de dood kunnen leiden. Tot de meest voorkomende en levensbedreigende complicaties behoren de volgende:

• Vaak voorkomende infectieuze (bacteriële, virale) pathologieën, waaronder pneumonieën, pyelonefritis, glomerulonefritis;
• Chronisch lever- en nierfalen;
• Chronisch hartfalen (kan voorafgaan aan een hartinfarct);
• Hemorragische beroertes.

Veneuze trombose treedt op als gevolg van ophoping en afzetting van eiwitten op de veneuze wanden. Het lumen van de aangetaste bloedvaten vernauwt en orgaanfalen treedt op. Na verloop van tijd, tegen de achtergrond van langdurige hyperproteïnemie, kan het bloedvat volledig afgesloten raken. Elke complicatie kan leiden tot een ongunstige afloop: de dood.

Diagnostics leveramyloïdose

Bij verdenking op leveramyloïdose worden diagnostische maatregelen genomen na verplichte consulten bij zowel gastro-enteroloog en therapeut, als reumatoloog, cardioloog, dermatoloog, neuroloog en uroloog. Het is belangrijk om de anamnese en klinische verschijnselen uitgebreid te evalueren en uitgebreide laboratorium- en instrumentele diagnostiek uit te voeren.

De tests omvatten noodzakelijkerwijs urine- en bloedonderzoek. Bij leveramyloïdose wordt vaak een combinatie van leukocyturie met proteïnurie en cilindrurie gevonden, evenals hypoproteïnemie - met hyperlipidemie, bloedarmoede, hyponatriëmie en hypocalciëmie, en een verlaagd aantal bloedplaatjes. Paraproteïnen worden gedetecteerd in urine- en serumelektroforese.

Instrumentele diagnostiek omvat:

• ECG, Echo;
• Abdominale echografie;
• Röntgenfoto's van de maag en de slokdarm;
• Irrigografie, bariumröntgenfoto's;
• Endoscopie.

Radiologische bevindingen van hepatische amyloïdose omvatten niet-specifieke hepatomegalie, verhoogde echogeniciteit op echografie of dichtheid op computertomografie (CT), en verhoogde T1-signaalintensiteit op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). [ 12 ] Scintigrafie met Tc-99m-gerelateerde indicatoren toont heterogene opname, maar is niet-specifiek. [ 13 ], [ 14 ] Van GC is aangetoond dat het de stijfheid van de lever verhoogt, gemeten door elastografie; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ] maar er zijn weinig casusrapporten. Magnetische resonantie-elastografie (MRE) is momenteel de meest nauwkeurige niet-invasieve methode om leverfibrose te detecteren en te stadiëren, [ 18 ], [ 19 ] MRE is nuttig voor het detecteren van progressie, respons op behandeling en het voorspellen van leverdecompensatie bij patiënten met leverfibrose. [ 20 ]

Amyloïdose van de lever is moeilijk vast te stellen met behulp van echografie: er wordt een vergroting van het orgaan vastgesteld, met als meest specifieke hepatomegalie meer dan 15 cm. Onder echografische controle wordt een biopsie uitgevoerd, die een bepalende indicator vormt voor de diagnose. Met een speciale naald wordt een klein beetje leverweefsel weggenomen, gekleurd met een speciale kleurstof en onder de microscoop onderzocht, waardoor amyloïde afzettingen direct zichtbaar zijn.

Een definitieve diagnose wordt pas gesteld na de detectie van amyloïde fibrillen in het weefsel van de lever en andere organen. Het genetisch bepaalde type amyloïdose wordt bepaald door zorgvuldig genetisch-medisch onderzoek van de stamboom.

Differentiële diagnose

Amyloïdose moet worden vermoed bij alle patiënten met een combinatie van renale proteïnurie, restrictieve cardiomyopathie, autonome of perifere neuropathie en hepatomyelie, zelfs bij afwezigheid van monoklonaal paraproteïne. Het is van groot belang om het type amyloïdose te verifiëren, omdat de behandeling van laesies met verschillende etiologieën sterk verschilt.

Histologische diagnose bestaat uit kleuring met Congorood, gevolgd door microscopisch onderzoek in polariserend licht. Het is raadzaam om meerdere weefselmonsters tegelijk te biopteren. Indien de kleuring een positief resultaat oplevert, wordt immunohistochemische analyse uitgevoerd met monoklonale antilichamen tegen precursoreiwitten om het type amyloïde te identificeren.

DNA-analyse wordt uitgevoerd om onderscheid te maken tussen primaire amyloïdose en verschillende varianten van genetisch bepaalde amyloïdose. Amyloïdefibrillen kunnen uit biopten worden geïsoleerd en in afzonderlijke aminozuren worden verdeeld.

Aanvullende onderzoeken om plasmaceldyscrasie vast te stellen:

• Elektroforese van serumproteïnen van bloed en urine;
• Immunoassay voor vrije lichte ketens;
• Immunofixatie (immunoblotting) van serumproteïnen;
• Beenmergaspiratie en trepanobiopsie.

Het diagnosticeren van leveramyloïdose is een langdurig en arbeidsintensief proces, dat veel aandacht van specialisten en hoogwaardige apparatuur van klinieken en laboratoria vereist.

Behandeling leveramyloïdose

Behandelingsmaatregelen zijn gericht op het verlagen van de concentratie van reeds bestaande amyloïde-eiwitten in het bloed (waarmee de oorzaak van amyloïdose wordt weggenomen) en het ondersteunen van een adequate leverfunctie.

Secundaire amyloïdose vereist het blokkeren van het ontstekingsproces (bij chronische infectieuze en auto-immuunziekten). Bij auto-immuunziekten wordt het gebruik van cytostatica aanbevolen. Om chronische infectieuze processen te stoppen, wordt het ontstekingsgebied vaak operatief verwijderd. Vaak kan deze aanpak verdere progressie van amyloïdose stoppen en de leverfunctie verbeteren.

Bij primaire amyloïdose zijn chemopreventieve medicijnen en soms een beenmergtransplantatie nodig.

De huidige richtlijnen bevelen de combinatie van cyclofosfamide, bortezomib, dexamethason (CyBorD) en daratumumab aan als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde AL.

Bortezomib is een proteasoomremmer. Proteasomen spelen een rol bij het verminderen van proteotoxiciteit en het reguleren van eiwitten die cellulaire progressie en apoptose reguleren. Plasmacellen die amyloïde produceren, zijn bijzonder gevoelig voor proteasoomremming, omdat ze afhankelijk zijn van het proteasoom om de toxische effecten van lichte ketens te verminderen en apoptose te voorkomen.

Daratumumumab is een monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich bindt aan CD38, een transmembraanglycoproteïne dat tot expressie komt op het oppervlak van plasmacellen en apoptose induceert. Het is het enige geneesmiddel dat specifiek is goedgekeurd voor de behandeling van AL-amyloïdose in combinatie met CyBorD. De werkzaamheid van CyBorD-daratumumumab is zeer hoog: 78% van de patiënten bereikt een significante hematologische respons (gedefinieerd als een complete respons of een zeer goede partiële respons). De mediane overleving in de kleine groep patiënten die CyBorD ontvingen (n = 15) was 655 dagen, vergeleken met 178 dagen voor patiënten die een andere behandeling op basis van melfalan-dexamethason ontvingen (n = 10). 4

Deze therapieën hebben echter talrijke bijwerkingen, waaronder cardiotoxiciteit. Hierdoor is het nodig de dosis te verlagen of de behandeling stop te zetten. Ook moeten er andere, minder effectieve maar beter verdraagbare therapeutische strategieën worden gebruikt.

Isatuximab, een monoklonaal antilichaam tegen CD38 dat lijkt op daratumumab, wordt onderzocht voor de behandeling van plasmaceldyscrasie die ten grondslag ligt aan AL.

Drie monoklonale antilichamen birtamimab, CAEL-101 en AT-03, worden momenteel onderzocht voor het verwijderen van amyloïde fibrillen uit zieke organen. De resultaten van deze studies zullen direct bewijs kunnen leveren voor de hypothese dat het verwijderen van lichtketen-afzettingsfibrillen uit organen leidt tot een verbetering van de orgaanfunctie. [ 21 ]

Ter ondersteuning van de leverfunctie worden geneesmiddelen op basis van ursodeoxycholzuur voorgeschreven (bijvoorbeeld Ursosan). Ursodeoxycholzuur helpt de celmembranen te stabiliseren, vermindert de schadelijke effecten van toxische vetzuren op galstuwing veroorzaakt door amyloïde afzettingen en helpt de normale galafvoer te herstellen.

Daarnaast symptomatische therapie en ondersteuning van de werking van andere vitale structuren zoals zenuwstelsel, hart, nieren, etc. Ondersteunende therapie voor patiënten met leveramyloïdose omvat verschillende klinische aspecten, waaronder behandeling van hartfalen, hartritmestoornissen, geleidingsstoornissen, trombo-embolie en de gelijktijdige aanwezigheid van aortaklepstenose.

Andere behandelingen zijn afhankelijk van het type amyloïdose en welke delen van het lichaam zijn aangetast. Behandelingen kunnen bestaan uit: [ 22 ]

• Medicijnen die de symptomen verlichten, zoals pijnstillers, medicijnen tegen misselijkheid of medicijnen die de zwelling verminderen (diuretica);
• Medicijnen om amyloïde te verminderen;
• Nierdialyse;
• Levertransplantatie.

De lever produceert 95% van de TTR (transthyretine, een eiwit dat betrokken is bij het transport van thyroxine (T4) en retinolbindend eiwit. Transthyretine wordt voornamelijk in de lever gesynthetiseerd en is rijk aan bètastrengen die de neiging hebben te aggregeren tot onoplosbare amyloïde fibrillen), gemeten in serum. Daarom is levertransplantatie historisch (sinds 1990) voorgesteld als eerstelijnsbehandeling om de belangrijkste bron van amyloïdogene TTR bij patiënten met de familiale vorm (ATTRv) te elimineren, terwijl het niet is geïndiceerd bij de ATTR-wt-vorm. Levertransplantatie bij jonge patiënten in de vroege stadia van de ziekte gaat gepaard met een hoge 20-jaarsoverleving. Levertransplantatie lijkt effectiever te zijn bij sommige mutaties en minder effectief bij andere, zoals V122I (geassocieerd met cardiomyopathie). Een gecombineerde lever- en harttransplantatie is ook mogelijk bij jonge ATTRv-patiënten met cardiomyopathie. Literatuurgegevens over een kleine groep patiënten suggereren dat deze combinatie een betere prognose heeft dan alleen een harttransplantatie.

Patiënten met leveramyloïdose zijn gecontra-indiceerd voor het gebruik van hartglycosiden en calciumantagonisten zoals diltiazem of verapamil, die zich kunnen ophopen in amyloïde. ACE-remmers en bètablokkers worden met voorzichtigheid gebruikt.

Bij orthostatische hypotensie worden mineralocorticoïden of glucocorticosteroïden voorgeschreven, rekening houdend met het feit dat deze decompensatie van hartfalen kunnen veroorzaken. Ook het alfa-adrenomimeticum midodrine (Gutron) wordt met voorzichtigheid gebruikt.

Anticonvulsiva en antidepressiva zijn geschikt bij neuropathieën.

In sommige gevallen van leveramyloïdose moeten artsen orgaantransplantatie overwegen.

Het voorkomen

Door het gebrek aan informatie over de pathogenese van leveramyloïdose kunnen specialisten geen specifieke preventie tegen de ziekte ontwikkelen. Daarom richten de meeste inspanningen zich op het tijdig opsporen en behandelen van chronische aandoeningen die de ontwikkeling van de aandoening kunnen veroorzaken. Als er gevallen van amyloïdose in de familie voorkomen, is het raadzaam om systematisch een arts te bezoeken voor controles bij de apotheek.

Over het algemeen beperken preventieve maatregelen zich tot het tijdig elimineren van infectieziekten, met name die welke de neiging hebben om een chronisch proces te worden. Het gaat om het voorkomen van de ontwikkeling van tuberculose, longinfecties, enz. Het is belangrijk om streptokokkeninfecties tijdig te detecteren en adequaat te behandelen, omdat ze de oorzaak kunnen worden van chronische vormen van auto-immuun ontstekingsprocessen. We hebben het dan over roodvonk, streptokokkentonsillitis, enz.

Als de patiënt al een auto-immuunziekte heeft, moet hij systematisch een arts raadplegen, de activiteit van de pathologie observeren, de nodige medicijnen voorschrijven zoals voorgeschreven door de arts en de dosering aanpassen op basis van de indicaties.

Prognose

De prognose voor patiënten met leveramyloïdose is ongunstig. De ziekte verergert langzaam maar gestaag, wat uiteindelijk leidt tot disfunctie van de aangetaste organen en een fatale afloop, met name door orgaanfalen.

Patiënten met systemische pathologie overlijden voornamelijk als gevolg van de ontwikkeling van chronisch nierfalen, hoewel hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse in sommige gevallen de prognose van dergelijke patiënten verbetert. De overlevingskans van patiënten die hemodialyse ondergaan, ongeacht het type, kan worden vergeleken met die van mensen met andere systemische pathologieën en diabetes mellitus.

De belangrijkste doodsoorzaak bij hemodialyse is het ontstaan van complicaties in het cardiovasculaire systeem.

Levertransplantatie wordt al lang beschouwd als een van de belangrijkste behandelmethoden voor de ziekte, en de meest optimistische overlevingskansen worden waargenomen bij patiënten die niet ouder zijn dan 50 jaar (mits het pathologische proces kort duurt en de body mass index (BMI) normaal is). Patiënten met leveramyloïdose in combinatie met perifere neuropathie hebben een iets slechtere prognose.