Amyloïdose van de lever

Amyloïdose is meestal een systemische, algemene pathologie die wordt gekenmerkt door de accumulatie van amyloïde (een specifiek glycoproteïne) in weefsels en daaropvolgende verstoring van de normale orgaanfunctie. Leveramyloïdose is veel minder gebruikelijk dan nier en milt [1] maar bijna altijd gepaard gaat met systemische schade aan het lichaam. Geen van de bestaande beeldvormingstechnieken kan specifiek de aanwezigheid van amyloïde aantonen. Zelfs wanneer het klinisch en radiologisch wordt vermoed, hangt de diagnose van amyloïdose af van weefselbiopsie om de aanwezigheid van amyloïde afzettingen te bevestigen. [3] De behandeling is complex, uitgebreid en omvat immunosuppressieve en symptomatische maatregelen. In ernstige gevallen kan levertransplantatie vereist zijn.

Epidemiologie

Het succes van de behandeling hangt rechtstreeks af van de tijdige diagnose van de ziekte, die de vorming van een eiwitpolysaccharidecomplex (amyloïde) in verschillende organen en de lever veroorzaakt. Zoals de praktijk laat zien, is amyloïdose moeilijk aan te nemen of te vermoeden, hoewel het mogelijk is om dit te identificeren en te bevestigen. Het feit is dat in meer dan 80% van de niet-herkende gevallen de ziekte klinisch wordt gemaskeerd door leverpathologie. De meest effectieve diagnostische methode is biopsie.

Leveramyloïdose is een zeldzamer probleem in vergelijking met nieramyloïdose. Tegelijkertijd worden alle gevallen van leverlaesies vergezeld door laesies van andere organen. Meestal beïnvloedt pathologie overwegend structurele delen van de lever-triade, die de minimum en niet-specifieke symptomatologie bepaalt. Klinisch en morfologisch beeld van hepatocellulair deficiëntie en portale hypertensie manifesteert zich in diffuse en intralobulaire type pathologie.

Een leverbiopsie is gerechtvaardigd wanneer hepatomegalie aanwezig is zonder eerdere leversymptomen en in afwezigheid van nefrotisch syndroom.

Diffuse leverbetrokkenheid wordt gezien in ongeveer 25% van de gevallen en bij 75% van de patiënten worden alleen de portale kanalen beïnvloed.

Primaire amyloïdose beïnvloedt de lever in 90% van de gevallen, terwijl secundaire amyloïdose de lever in slechts 47% van de gevallen beïnvloedt.

Geïsoleerde leverbetrokkenheid is uiterst zeldzaam. Nieren (ongeveer 93%van de gevallen), milt (72%), hart (57%), alvleesklier (36%), bijnieren (29%), darmen en longen (elk 21%elk) worden meestal synchroon beïnvloed.

Vrouwen krijgen de ziekte bijna twee keer zo vaak als mannen. De gemiddelde levensverwachting van amyloïdosepatiënten is 52-64 jaar.

Oorzaken Hepatische amyloïdose

Amyloïdose verloopt met de vorming en accumulatie van een complex polysacharide-eiwitcomplex - amyloïde - in het leverweefsel. Het probleem van het optreden van de primaire laesie tot nu toe wordt onvoldoende bestudeerd. Wat betreft secundaire pathologie, wordt het uiterlijk meestal geassocieerd met dergelijke ziekten:

• Chronische infectieuze processen (tuberculose, syfilis, actinomycosis);
• Purulente ontstekingsprocessen (microbiële endocarditis, osteomyelitis, bronchiectatische ziekte, enz.);
• Kwaadaardige ziekten (leukemie, viscerale kanker, lymfogranulomatose).

De reactieve vorm van amyloïdose wordt gevonden bij patiënten met gelijktijdige atherosclerose, reumatologische aandoeningen (de ziekte van Bechterew, reumatoïde artritis), psoriasis, chronische inflammatoire en multisystemprocessen (inclusief sarcoïdose). De belangrijkste risicofactoren: erfelijke aanleg, cellulaire immuniteitsstoornissen, hyperglobulinemie.

Pathogenese

Er zijn een aantal veronderstellingen met betrekking tot de oorsprong van leveramyloïdose. De meeste specialisten houden zich aan de versie van dyproteinose, immunologische en mutationele aard van de ziekte, evenals lokale cellulaire genese. De versie van cellulair genesis omvat veranderingen in reacties die op cellulair niveau werken (vorming van fibrillaire voorlopers van amyloïde door een complex van macrofagen), hoewel amyloïde wordt gevormd en zich buiten de cellulaire structuren ophoopt.

De versie van dyproteinosis is gebaseerd op het feit dat amyloïde een product is van een onjuist eiwitmetabolisme. Het basispathogenetische link van het probleem ligt in dyproteïnemie en hyperfibrinogenemie, die leiden tot de accumulatie van grove gedispergeerd eiwit- en paraproteïne-fracties in het plasma.

Volgens de immunologische versie wordt amyloïde vorming veroorzaakt door antigeen-antilichaamreactie, waarbij weefselvervalproducten of vreemde eiwitten als antigenen fungeren. Amyloïde accumulatie wordt voornamelijk gevonden op het gebied van antilichaamvorming en overmatige aanwezigheid van antigenen.

De meest plausibele versie-wetenschappers beschouwen de mutatietheorie, die rekening houdt met een verscheidenheid aan mutagene factoren die kunnen leiden tot afwijkingen in eiwitsynthese.

Amyloïde is een complex hypoproteïne dat bestaat uit bolvormige en fibrillaire eiwitten gecombineerd met polysachariden. Amyloïde accumulaties beïnvloeden de intima en adventitia van het vasculaire netwerk, het stroma van parenchymate organen, de structuur van klieren, enz. Amyloïde accumulaties veroorzaken geen functionele schade. Kleine accumulaties veroorzaken geen functionele aandoeningen, maar met intense amyloïde aanwezigheid van de leververhogingen in volume, verandert het uiterlijk van het orgaan, een gebrek aan functie.

Leveramyloïdose wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïde fibrillen in de ruimte van dysse, die meestal begint in het periportale gebied, hoewel het soms centrilobulair is en ook in het vaatstelsel in de lever is afgezet. [4], [5] In ernstige gevallen leidt amyloïde depositie tot drukatrofie van hepatocyten, die de doorgang van gal voorkomt, resulterend in cholestase, of de sinusoïden kan blokkeren, wat resulteert in portale hypertensie. [6], [7], [8]

Symptomen Hepatische amyloïdose

Het klinische beeld in leveramyloïdose is divers, hangt af van de intensiteit van amyloïde accumulatie, van zijn biochemische kenmerken, duur van het pathologische proces, de mate van orgaanschade en schending van hun functionele toestand.

In het latente stadium van amyloïdose, wanneer amyloïde accumulaties in de lever alleen kunnen worden gedetecteerd door microscopisch onderzoek, zijn de eerste tekenen van de ziekte afwezig. Met verdere ontwikkeling en toenemend functioneel tekort van het orgaan, vordert de symptomatologie.

De lever wordt geleidelijk dikker, vergroot. De palpatiemethode kan worden gewijzigd, maar gladde en pijnloze grenzen van het orgel. Zelden gaat pathologie gepaard met pijn in het subcostale gebied aan de rechterkant, dyspepsie, vergroting van de milt, geelloof van de huid, slijmvliezen en sclerae, hemorragisch syndroom.

De meest karakteristieke symptomen bij leveramyloïdose: [9], [10] ]

• Amyloïde accumulatie in de lever veroorzaakt hepatomegalie bij 33-92% van de patiënten;
• Milde geelzucht
• Portal hypertensie;
• Matige tot ernstige cholestase.

Omdat amyloïdose zeer zelden slechts één orgaan beïnvloedt, is er meestal extra symptomatologie aanwezig:

• Wanneer nierschade nefrotisch syndroom en arteriële hypertensie ontwikkelt met verder nierfalen, oedeem, soms nieradertrombose, leukocyturie, hematurie, hypoproteïdel, azotemie enzovoort;
• Wanneer het hart wordt beïnvloed, ontwikkelt een aandoening die vergelijkbaar is met beperkende cardiomyopathie (ritmestoornissen, cardiomegalie, toenemend harttekort, zwakte en dyspneu, oedeem, minder vaak - vloeistofaccumulatie in de buik- en pleurale holte, pericarditis);
• Als het spijsverteringskanaal wordt aangetast, kunnen macroglossia, zwakte en slokdarmperistaltiek, misselijkheid en brandend maagzuur, constipatie of diarree, enz. Optreden;
• Wanneer de alvleesklier wordt beïnvloed, zijn de symptomen van chronische pancreatitis aanwezig;
• Als het musculoskeletale mechanisme bij betrokken is, symmetrische polyartritis, carpaal tunnelsyndroom, ontstaan myopathieën en als het zenuwstelsel wordt aangetast, worden polyneuropathieën, verlamming, orthostatische lage bloeddruk, verhoogd zweten, dementie gevonden.

Als de pathologische reactie zich naar de huid verspreidt, verschijnen er talloze wasachtige plaques op het gezicht, nek, huidplooien. Het beeld van neurodermatitis, rode plaveisel koorts, scleroderma is mogelijk.

De combinatie van meerdere amyloïde laesies en de verscheidenheid aan symptomatologie maakt de identificatie van hepatische amyloïdose veel moeilijker en vereisen een uitgebreide en volledige diagnose.

Vormen

Volgens de WHO-classificatie worden vijf soorten amyloïdose onderscheiden:

• AL (primair);
• AA (secundair);
• Attr (erfelijk en seniel systemisch);
• Aβ2M (bij patiënten over hemodialyse);
• AIAPP (bij patiënten met insuline-onafhankelijke diabetes mellitus);
• AB (voor de ziekte van Alzheimer);
• AANF (seniele atriale amyloïdose).

Er is een lokale amyloïdose van de lever, maar vaker is het een systemische laesie, waarbij het pathologische proces ook de nieren, hart, milt, zenuwstelsel, evenals andere organen en weefsels omvat.

Complicaties en gevolgen

Systemische amyloïdose leidt geleidelijk tot de ontwikkeling van acute pathologische processen die op hun beurt tot de dood kunnen leiden. Een van de meest voorkomende en levensbedreigende complicaties zijn de volgende:

• Frequente infectieuze (bacteriële, virale) pathologieën, waaronder pneumonieën, pyelonefritis, glomerulonefritis;
• Chronische lever- en nierfalen;
• Chronisch hartfalen (kan voorafgaan aan een hartinfarct);
• Hemorragische slagen.

Veneuze trombose treedt op als gevolg van accumulatie en afzetting van eiwitten op de veneuze wanden. Het lumen van de getroffen vaten smaller, ontstaat orgaanfalen. Na verloop van tijd, tegen de achtergrond van langdurige hyperproteïnemie, kan het schip volledig afsluiten. Elk van de complicaties kan leiden tot een ongunstige uitkomst - dood.

Diagnostics Hepatische amyloïdose

Als leveramyloïdose wordt vermoed, worden diagnostische maatregelen uitgevoerd na verplichte overleg, zowel gastro-enteroloog als therapeut, en reumatoloog, cardioloog, dermatoloog, neuroloog, uroloog. Het is belangrijk om de gegevens van anamnesis en klinische manifestaties volledig te evalueren om een uitgebreide laboratorium- en instrumentele diagnostiek uit te voeren.

De tests omvatten noodzakelijkerwijs urine- en bloedonderzoek. Bij hepatische amyloïdose wordt een combinatie van leukocyturie met proteïnurie en cilindrurie vaak gevonden, en hypoproteinemie - met hyperlipidemie, bloedarmoede, hyponatriëmie en hypocalciëmie, verminderde het aantal platlaten. Paraproteïnen worden gedetecteerd in urine- en serumelektroforese.

Instrumentale diagnostiek omvat:

• EKG, Echo;
• Abdominale echografie;
• Röntgenfoto's van de maag, slokdarm;
• Irrigografie, röntgenfoto's van barium;
• Endoscopie.

Radiologische bevindingen van hepatische amyloïdose omvatten niet-specifieke hepatomegalie, verhoogde echogeniciteit op echografie of dichtheid op computertomografie (CT) en verhoogde T1-signaalintensiteit op beeldvorming van magnetische resonantie (MRI). [12] Scintigraphy met TC-99M-gerelateerde indicatoren vertoont heterogene opname, maar het is niet-specifiek. [13], [14] GC is aangetoond dat het de leverstijfheid vergroot, gemeten door elastografie; [15], [16], [17] Maar er zijn weinig casusrapporten. Magnetische resonantie-elastografie (MRE) is momenteel de meest nauwkeurige niet-invasieve methode om leverfibrose te detecteren en in te stappen, [18], [19] MRE is nuttig voor het detecteren van progressie, respons op behandeling en het voorspellen van leverdecompensatie bij patiënten met leverfibrose. [20] ]

Amyloïdose van de lever op echografie is moeilijk te bepalen: een vergroting van het orgaan wordt bepaald, met de meest specifieke hepatomegalie van meer dan 15 cm. Onder controle van echografie wordt een biopsie uitgevoerd, die een bepalende indicator voor diagnose wordt. Met behulp van een speciale naald wordt een kleine hoeveelheid leverweefsel genomen en wordt deze gekleurd met een speciale kleurstof en onderzocht onder een microscoop, waarmee u direct amyloïde afzettingen kunt zien.

Een definitieve diagnose wordt alleen gesteld na de detectie van amyloïde fibrillen in het weefsel van de lever en andere organen. Het genetisch bepaalde type amyloïdose wordt bepaald door zorgvuldig genetisch-medisch onderzoek van de stamboom.

Differentiële diagnose

Amyloïdose moet worden vermoed bij alle patiënten met een combinatie van nierproteïnurie, beperkende cardiomyopathie, autonome of perifere neuropathie en hepatomyelia, zelfs in afwezigheid van monoklonaal paraproteïne. Het verifiëren van het type amyloïdose is erg belangrijk omdat de behandeling van laesies van verschillende etiologieën heel anders is.

Histologische diagnose omvat kleuring met Congo-rood gevolgd door microscopisch onderzoek bij polariserend licht. Het is raadzaam om verschillende weefselmonsters tegelijk te biopsie. Als het resultaat van kleuring positief wordt, wordt immunohistochemische analyse uitgevoerd met behulp van monoklonale antilichamen tegen voorloper-eiwitten om het type amyloïde te identificeren.

DNA-analyse wordt uitgevoerd om onderscheid te maken tussen primaire amyloïdose en verschillende variaties van genetisch bepaalde amyloïdose. Amyloïde fibrillen kunnen worden geïsoleerd uit biopsiemonsters en worden gesekwestreerd in afzonderlijke aminozuren.

Aanvullende studies om plasmacel dyscrasie te bepalen:

• Elektroforese van serum-eiwitten van bloed en urine;
• Immunoassay voor gratis lichte ketens;
• Immunofixatie (immunoblotting) van serumeiwitten;
• Beenmergaspiratie en trepanobiopsie.

Diagnose van leveramyloïdose is een langdurig en arbeidsintensief proces, dat verhoogde aandacht vereist van specialisten en kwaliteitsapparatuur van klinieken en laboratoria.

Behandeling Hepatische amyloïdose

Behandelingsmaatregelen zijn gericht op het verminderen van de concentratie van reeds bestaande amyloïde eiwitten in het bloed (het elimineren van de oorzaak van amyloïdose) en het ondersteunen van adequate leverfunctie.

Secundaire amyloïdose vereist het blokkeren van het ontstekingsproces (in chronische infectieuze en auto-immuunpathologieën). Bij auto-immuunziekten wordt het gebruik van cytostatica aanbevolen. Om chronische infectieuze processen te elimineren, wordt het ontstekingsgebied vaak chirurgisch verwijderd. Vaak kan deze benadering de verdere progressie van amyloïdose stoppen en de leverfunctie verbeteren.

Primaire amyloïdose vereist het gebruik van chemopreventieve geneesmiddelen en soms beenmergtransplantatie.

Huidige richtlijnen bevelen de combinatie aan van cyclofosfamide, bortezomib, dexamethason (cybord) en daratumumab als eerstelijns therapie bij patiënten die nieuw werden gediagnosticeerd met Al.

Bortezomib is een proteasoomremmer. Proteasomen zijn betrokken bij het verminderen van proteotoxiciteit en het reguleren van eiwitten die cellulaire progressie en apoptose regelen. Plasmacellen die amyloïde genereren, zijn bijzonder gevoelig voor proteasoomremming omdat ze vertrouwen op het proteasoom om de toxische effecten van lichte ketens te verminderen en apoptose te voorkomen.

Daratumumumab is een monoklonaal antilichaam (MAB) dat bindt aan CD38, een transmembraanglycoproteïne tot expressie gebracht op het oppervlak van plasmacellen, die apoptose induceren. Het is het enige medicijn dat specifiek is goedgekeurd voor de behandeling van Al-amyloïdose bij gebruik met Cybord. De werkzaamheid van cybord-daratumumumab is zeer hoog, waarbij 78% van de patiënten een significante hematologische respons bereikt (gedefinieerd als een volledige respons of een zeer goede gedeeltelijke respons). De mediane overleving bij de kleine groep patiënten die cybord kregen (n = 15) was 655 dagen vergeleken met 178 dagen voor patiënten die andere behandeling met melphalan-dexamethason op basis van de-dexamethason kregen (n = 10). 4

Deze therapieën hebben echter tal van bijwerkingen, waaronder cardiotoxiciteit, wat leidt tot de behoefte aan dosisverlaging of ophanging van de behandeling, en het gebruik van andere minder effectieve maar meer aanvaardbare therapeutische strategieën.

Isatuximab, een monoklonaal antilichaam tegen CD38 vergelijkbaar met daratumumab, wordt bestudeerd voor de behandeling van plasmacel dyscrasie die ten grondslag ligt.

Drie monoklonale antilichamen Birtamimab, Cael-101 en AT-03 worden momenteel bestudeerd voor het verwijderen van amyloïde fibrillen uit zieke organen. De resultaten van deze studies zullen in staat zijn om direct bewijs te leveren voor de hypothese dat door het verwijderen van lichte ketenafzetting fibrillen uit organen een verbetering is in de orgaanfunctie. [21]

Om de leverfunctie te ondersteunen, worden geneesmiddelen op basis van urso-deoxycholzuur voorgeschreven (bijvoorbeeld ursosan). Urso-deoxycholzuur helpt celmembranen te stabiliseren, vermindert het nadelige effect van toxische vetzuren in galstasis veroorzaakt door amyloïde afzettingen en helpt bij het herstellen van de normale galstroom.

Bovendien omvat symptomatische therapie en ondersteuning voor het functioneren van andere vitale structuren zoals het zenuwstelsel, het hart, de nieren, enz. Ondersteunende therapie voor patiënten met leveramyloïdose omvat verschillende klinische aspecten, waaronder de behandeling van hartfalen, aritmieën, geleidingsstoornissen, trombo-embolie en de gelijktijdige aanwezigheid van aortische stenose.

Andere behandelingen zijn afhankelijk van het type amyloïdose en welke delen van het lichaam worden beïnvloed. Behandelingen kunnen zijn: [22]

• Medicijnen die symptomen verlichten, zoals pijnstillers, misselijkheidsmedicijnen of medicijnen die zwelling verminderen (diuretica);
• Medicijnen om amyloïde te verminderen;
• Nierdialyse;
• Levertransplantatie.

De lever produceert 95% van TTR (transphyretine, een eiwit dat betrokken is bij thyroxine (T4) transport en retinol-bindend eiwit. Transthyretine wordt voornamelijk gesynthetiseerd in de lever en is rijk aan bèta-strengen die de neiging hebben te aggregeren in onoplosbare amyloïde fibrillen) gemeten in serum. Daarom is levertransplantatie historisch (sinds 1990) voorgesteld als eerstelijns therapie om de belangrijkste bron van amyloïdogene TTR bij patiënten met de familiale vorm (ATTRV) te elimineren, terwijl het niet is geïndiceerd in de ATTR-WT-vorm. Levertransplantatie van jonge patiënten in de vroege stadia van de ziekte wordt geassocieerd met een hoge overlevingspercentage van 20 jaar. Levertransplantatie lijkt effectiever te zijn in sommige mutaties en minder effectief in andere, zoals V122i (geassocieerd met cardiomyopathie). Gecombineerde lever- en harttransplantatie is ook mogelijk bij jonge ATTRV-patiënten met cardiomyopathie, en literatuurgegevens over een kleine groep patiënten suggereren dat deze combinatie een betere prognose heeft dan alleen harttransplantatie.

Patiënten met hepatische amyloïdose zijn gecontra-indiceerd met behulp van cardiale glycosiden en calciumantagonisten zoals diltiazem of verapamil, die zich kunnen verzamelen in amyloïde. ACE-remmers en bèta-adrenoblockers worden voorzichtig gebruikt.

In orthostatische hypotensie worden mineralocorticoïden of glucocorticosteroïden voorgeschreven, rekening houdend met dat ze decompensatie van hartfalen kunnen veroorzaken. De alfa-adrenomimetische midodrine (Gutron) wordt ook met voorzichtigheid gebruikt.

Anticonvulsiva en antidepressiva zijn geschikt bij neuropathieën.

In sommige gevallen van leveramyloïdose moeten artsen rekening houden met transplantatie van het orgaan.

Het voorkomen

Vanwege het gebrek aan informatie over de pathogenese van leveramyloïdose kunnen specialisten geen specifieke preventie van de ziekte ontwikkelen. Daarom worden de belangrijkste inspanningen gereduceerd tot de tijdige detectie en behandeling van chronische pathologieën die de ontwikkeling van de aandoening kunnen uitlokken. Als er gevallen zijn van amyloïdose van een lokalisatie in het gezin, wordt het aanbevolen om artsen systematisch te bezoeken voor apotheekonderzoeken.

Over het algemeen worden preventieve maatregelen gereduceerd tot de tijdige eliminatie van infectieziekten, vooral die die de neiging hebben om te transformeren in een chronisch proces. Het gaat over het voorkomen van de ontwikkeling van tuberculose, longinfecties, enz. We hebben het over scarlatina, streptokokken tonsillitis, enz.

Als de patiënt al een auto-immuunziekte heeft, dan moet hij systematisch een arts raadplegen, de activiteit van de pathologie observeren, de benodigde medicijnen toepassen zoals voorgeschreven door de arts, doseringen aanpassen aan indicaties.

Prognose

De prognose voor patiënten met leveramyloïdose is ongunstig. De ziekte neemt langzaam maar continu toe, wat uiteindelijk disfunctie van de aangetaste organen en dodelijke uitkomst veroorzaakt - met name als gevolg van orgaanfalen.

Patiënten met systemische pathologie sterven voornamelijk als gevolg van de ontwikkeling van chronisch nierfalen, hoewel in sommige gevallen hemodialyse of continue ambulante peritoneale dialyse de prognose van dergelijke patiënten verbetert. De overlevingspercentage van patiënten over hemodialyse, ongeacht het type ervan, kan worden vergeleken met die van mensen met andere systemische pathologieën en diabetes mellitus.

De belangrijkste doodsoorzaak tijdens hemodialyse is de ontwikkeling van complicaties van het cardiovasculaire systeem.

Levertransplantatie wordt al lang beschouwd als een van de belangrijkste behandelingsmethoden van de ziekte, en de meest optimistische overlevingskansen worden waargenomen bij patiënten van wie de leeftijd niet meer dan 50 jaar bedraagt (op voorwaarde dat het pathologische proces van korte duur is en de lichaamsmassa-index normaal is). Patiënten met leveramyloïdose gecombineerd met perifere neuropathie hebben een beetje slechtere prognose.