Auto-immuun hemolytische anemie

Auto-immuun hemolytische anemie wordt veroorzaakt door antilichamen die bij temperaturen van 37°C (warme antilichaam hemolytische anemie) of temperaturen <37°C (koude agglutinine hemolytische anemie) interacteren met rode bloedcellen.

Hemolyse is meestal extravasculair. De directe antiglobulinetest (Coombs-test) stelt de diagnose en kan de oorzaak van hemolyse suggereren. De behandeling is afhankelijk van de oorzaak van hemolyse en omvat glucocorticoïden, intraveneus immunoglobuline, immunosuppressiva, splenectomie, het vermijden van bloedtransfusies en/of het staken van de medicatie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken van auto-immuun hemolytische anemie

Warme antilichaam hemolytische anemie is de meest voorkomende vorm van auto-immuun hemolytische anemie (AIHA), die vrouwen vaker treft. Auto-antilichamen reageren meestal bij een temperatuur van 37 °C. Ze kunnen spontaan optreden of in combinatie met andere ziekten (SLE, lymfoom, chronische lymfatische leukemie). Bepaalde geneesmiddelen (bijv. methyldopa, levodopa) stimuleren de productie van auto-antilichamen tegen Rh-antigenen (methyldopa type AIHA). Sommige geneesmiddelen stimuleren de productie van auto-antilichamen tegen het antibioticum-erytrocytenmembraancomplex als onderdeel van een transiënt hapteenmechanisme; het hapteen kan stabiel zijn (bijv. hoge doses penicilline, cefalosporines) of instabiel (bijv. kinidine, sulfonamiden). Bij warme antilichaam hemolytische anemie treedt hemolyse voornamelijk op in de milt, het proces is vaak intens en kan fataal zijn. De meeste autoantilichamen bij dit type hemolyse zijn IgG, een aanzienlijk deel zijn panagglutininen en hebben een beperkte specificiteit.

Geneesmiddelen die hemolytische anemie door warme antilichamen kunnen veroorzaken

Auto-antilichamen	Stabiel	Onstabiel of onbekend mechanisme
Cefalosporinen Diclofenac Ibuprofen Interferon Levodopa Mefenaminezuur Methyldopa Procaïnamide Teniposide Thioridazine Tolmetin	Cefalosporinen Penicillines Tetracycline Tolbutamide	Amfotericine B Antazoline Cefalosporinen Chloorpropamide Diclofenac Di-ethylstilbestrol Doxepine Hydrochloorthiazide Isoniazide Beta-aminosalicylzuur Probenecide Kinidine Kinine Rifampicine Sulfonamiden Thiopental Tolmetin

Koude-agglutinineziekte (koude-antilichaamziekte) wordt veroorzaakt door auto-antilichamen die reageren bij temperaturen lager dan 37 °C. Het wordt soms gezien bij infecties (met name mycoplasmapneumonie of infectieuze mononucleosis) en lymfoproliferatieve aandoeningen; ongeveer 1/3 van alle gevallen is idiopathisch. Koude-agglutinineziekte is de belangrijkste vorm van hemolytische anemie bij oudere patiënten. Infecties veroorzaken meestal de acute vorm van de ziekte, terwijl idiopathische vormen vaak chronisch zijn. Hemolyse treedt voornamelijk op in het extravasculaire mononucleaire fagocytaire systeem van de lever. De anemie is meestal matig (hemoglobine > 75 g/l). Antilichamen bij deze vorm van anemie zijn IgM. De mate van hemolyse is meer uitgesproken naarmate de temperatuur (dichter bij de normale lichaamstemperatuur) hoger is waarbij deze antilichamen reageren met erytrocyten.

Paroxysmale koudehemoglobinurie (PCH, syndroom van Donath-Landsteiner) is een zeldzame vorm van koude-agglutinineziekte. Hemolyse wordt veroorzaakt door afkoeling, die zelfs lokaal kan zijn (bijvoorbeeld door het drinken van koud water of het wassen van de handen met koud water). Autohemolysines IgG binden zich bij lage temperaturen aan rode bloedcellen en veroorzaken intravasculaire hemolyse na opwarming. Dit komt het vaakst voor na een niet-specifieke virusinfectie of bij gezonde mensen, en wordt aangetroffen bij patiënten met congenitale of verworven syfilis. De ernst en snelheid van de bloedarmoede varieert en kan een fulminant beloop hebben.

Symptomen van auto-immuun hemolytische anemie

Symptomen van hemolytische anemie door warme antilichamen worden veroorzaakt door de aanwezigheid van bloedarmoede. In ernstige gevallen is er sprake van een verhoogde lichaamstemperatuur, pijn op de borst, flauwvallen en tekenen van hartfalen. Matige splenomegalie is kenmerkend.

Koude-agglutinineziekte komt voor in acute of chronische vorm. Er kunnen ook andere cryopathische symptomen optreden (bijv. acrocyanose, fenomeen van Raynaud, koude-geassocieerde occlusieve aandoeningen). Symptomen van PNH kunnen zijn: ernstige rug- en beenpijn, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, donkerbruine urine; splenomegalie kan optreden.

Diagnose van auto-immuun hemolytische anemie

AIHA wordt vermoed bij patiënten met hemolytische anemie, met name als de symptomen ernstig zijn en er andere kenmerken aanwezig zijn. Routinematig laboratoriumonderzoek bevestigt doorgaans de aanwezigheid van extravasculaire hemolyse (bijv. afwezigheid van hemosiderinurie, normale haptoglobinewaarden), tenzij de anemie plotseling en ernstig is of het gevolg is van PNH. Sferocytose en een hoge MCHC zijn typische kenmerken.

AIHA wordt gediagnosticeerd door het detecteren van auto-antilichamen met de directe antiglobulinetest (Coombs-test). Antiglobulineserum wordt toegevoegd aan gewassen rode bloedcellen van de patiënt; de aanwezigheid van agglutinatie duidt op de aanwezigheid van immunoglobuline, meestal IgG, of complementcomponent C3 gebonden aan het rode bloedceloppervlak. De gevoeligheid van de test voor AIHA is ongeveer 98%. Als de antilichaamtiter zeer laag is of als de antilichamen IgA en IgM zijn, zijn vals-negatieve testen mogelijk. Over het algemeen correleert de intensiteit van de directe antiglobulinetest met het aantal IgG- of complementcomponent C3-moleculen gebonden aan het rode bloedcelmembraan en ongeveer met de mate van hemolyse. De indirecte antiglobulinetest (Coombs-test) omvat het mengen van het plasma van de patiënt met normale rode bloedcellen om de aanwezigheid van antilichamen in het plasma op te sporen. Een positieve indirecte antiglobulinetest en een negatieve directe test wijzen meestal op de aanwezigheid van alloantistoffen veroorzaakt door zwangerschap, eerdere transfusies of kruisreactiviteit met lectines, in plaats van op de aanwezigheid van auto-immuunhemolyse. Opgemerkt dient te worden dat de detectie van warme antistoffen alleen niet voldoende is om de aanwezigheid van hemolyse te bepalen, aangezien 1 op de 10.000 normale bloeddonoren positief test op deze antistoffen.

Bij het stellen van de diagnose auto-immuun hemolytische anemie met behulp van de Coombs-test is het noodzakelijk om onderscheid te maken tussen hemolytische anemie door warme antilichamen en ziekte door koude agglutinine, en om het mechanisme te bepalen dat verantwoordelijk is voor hemolytische anemie door warme antilichamen. Deze diagnose kan vaak worden gesteld met behulp van de directe antiglobulinereactie. Er zijn drie mogelijkheden:

1. De reactie is positief met anti-IgG en negatief met anti-C3. Dit patroon is typisch voor idiopathische auto-immuun hemolytische anemie, evenals voor geneesmiddel-geïnduceerde of methyldopa-geïnduceerde auto-immuun hemolytische anemie, meestal bij hemolytische anemie met warme antilichamen.
2. De reactie is positief met anti-IgG en anti-C3. Dit patroon is typisch bij SLE of idiopathische auto-immuun hemolytische anemie met warme antilichamen en minder vaak bij geneesmiddelgerelateerde gevallen;
3. De reactie is positief met anti-C3 en negatief met anti-IgG. Dit wordt gezien bij idiopathische auto-immuun hemolytische anemie met warme antilichamen, bij IgG met lage affiniteit, bij individuele geneesmiddelgerelateerde gevallen, bij koude-agglutinineziekte en paroxysmale koude-hemoglobinurie.

Andere diagnostische tests die worden gebruikt bij auto-immuun hemolytische anemie zijn meestal niet doorslaggevend. Bij koude-agglutinineziekte agglutineren rode bloedcellen in bloeduitstrijkjes, en geautomatiseerde analyseapparaten detecteren vaak een verhoogde MCV en vals lage hemoglobinewaarden. Na het opwarmen van de handen en het herberekenen van de resultaten, veranderen de waarden naar normaal. Differentiële diagnose tussen warme antilichaam hemolytische anemie en koude-agglutinineziekte kan worden gesteld door de temperatuur te bepalen waarbij de directe antiglobulinetest positief is. Een positieve test bij een temperatuur > 37 °C wijst op warme antilichaam hemolytische anemie, terwijl een positieve test bij lage temperaturen wijst op koude-agglutinineziekte.

Bij vermoeden van UCH dient de Donath-Landsteiner-test, die specifiek is voor UCH, te worden uitgevoerd. Laboratoriumtests voor syfilis worden aanbevolen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandeling van auto-immuun hemolytische anemie

Bij geneesmiddelgeïnduceerde hemolytische anemie met warme antilichamen vermindert het staken van het geneesmiddel de intensiteit van de hemolyse. Bij methyldopa-type auto-immuun hemolytische anemie stopt de hemolyse meestal binnen 3 weken, maar een positieve Coombs-test kan langer dan 1 jaar aanhouden. Bij hapteen-geassocieerde auto-immuun hemolytische anemie stopt de hemolyse nadat het geneesmiddel uit het bloedplasma is verwijderd. Glucocorticoïden hebben een matig effect bij geneesmiddelgeïnduceerde hemolyse, terwijl Ig-infusen effectiever zijn.

Glucocorticoïden (bijv. prednisolon 1 mg/kg oraal tweemaal daags) zijn de behandeling van eerste keuze voor idiopathische auto-immuun hemolytische anemie door warme antilichamen. Bij ernstige hemolyse bedraagt de aanbevolen startdosis 100 tot 200 mg. De meeste patiënten reageren goed op de therapie, en deze respons blijft bij een derde van de patiënten na 12 tot 20 weken therapie behouden. Zodra het aantal rode bloedcellen is gestabiliseerd, dient de dosis glucocorticoïden langzaam te worden afgebouwd. Patiënten met terugkerende hemolyse na stopzetting van glucocorticoïden of bij wie de behandeling aanvankelijk faalt, dienen een splenectomie te ondergaan. Na een splenectomie wordt bij een derde tot de helft van de patiënten een goede respons waargenomen. Bij fulminante hemolyse is plasmaferese effectief. Bij minder ernstige, maar ongecontroleerde hemolyse bieden immunoglobuline-infusies tijdelijke controle. Langdurige immunosuppressieve therapie (waaronder ciclosporine) kan effectief zijn bij terugkeer van de ziekte na behandeling met glucocorticoïden en splenectomie.

De aanwezigheid van panagglutinerende antilichamen bij hemolytische anemie door warme antilichamen bemoeilijkt kruisproeven met donorbloed. Bovendien resulteren transfusies vaak in een optelling van allo- en auto-antilichaamactiviteit, waardoor hemolyse wordt gestimuleerd. Bloedtransfusies dienen daarom zoveel mogelijk te worden vermeden. Indien nodig dienen bloedtransfusies in kleine hoeveelheden (100-200 ml in 1-2 uur) onder hemolysecontrole te worden uitgevoerd.

Bij acute gevallen van koude-agglutinineziekte wordt alleen ondersteunende therapie gegeven, aangezien de bloedarmoede zelflimiterend is. Bij chronische gevallen kan behandeling van de onderliggende ziekte de bloedarmoede vaak onder controle houden. Bij chronische idiopathische varianten kan matige bloedarmoede (hemoglobinegehalte van 90 tot 100 g/l) echter levenslang aanhouden. Koeling moet worden vermeden. Splenectomie heeft geen positief effect. De effectiviteit van immunosuppressiva is beperkt. Het gebruik van bloedtransfusies vereist voorzichtigheid; indien bloedtransfusies noodzakelijk zijn, moet het bloed worden verwarmd in thermostatische verwarmingstoestellen. De effectiviteit van transfusies is laag, aangezien de levensduur van allogene rode bloedcellen aanzienlijk korter is dan die van autologe rode bloedcellen.

Bij PCH bestaat de behandeling uit het strikt beperken van blootstelling aan kou. Splenectomie is niet effectief. Immunosuppressiva zijn effectief gebleken, maar het gebruik ervan dient beperkt te blijven tot gevallen van progressie van het proces of idiopathische varianten. Behandeling van bestaande syfilis kan PCH genezen.