Behandeling van dyscirculatoire encefalopathie

Het doel van de behandeling van chronische cerebrale circulatoire insufficiëntie is stabilisatie, stopzetting van het destructieve proces van cerebrale ischemie, vertraging van de progressiesnelheid, activering van sanogenetische compensatiemechanismen van functies, preventie van zowel primaire als recidiverende beroerte, behandeling van de belangrijkste achtergrondziekten en gelijktijdige somatische processen.

Behandeling van acuut ontwikkelde (of verergerde) chronische somatische aandoeningen wordt als noodzakelijk beschouwd, aangezien tegen deze achtergrond de verschijnselen van chronisch cerebraal circulatoir falen aanzienlijk toenemen. Deze verschijnselen, in combinatie met dysmetabole en hypoxische encefalopathie, beginnen het klinische beeld te domineren, wat leidt tot onjuiste diagnose, niet-gespecialiseerde ziekenhuisopname en inadequate behandeling.

Indicaties voor ziekenhuisopname

Chronische cerebrovasculaire insufficiëntie wordt niet beschouwd als een indicatie voor ziekenhuisopname, tenzij het beloop gecompliceerd wordt door een beroerte of ernstige somatische pathologie. Bovendien kan ziekenhuisopname van patiënten met cognitieve stoornissen, waarbij ze uit hun vertrouwde omgeving worden verwijderd, het beloop van de ziekte alleen maar verergeren. De behandeling van patiënten met chronische cerebrovasculaire insufficiëntie is toegewezen aan de poliklinische en poliklinische dienst; indien de cerebrovasculaire aandoening stadium III van discirculatoire encefalopathie heeft bereikt, is thuiszorg noodzakelijk.

Medicamenteuze behandeling van cerebrovasculaire insufficiëntie

De keuze van de medicijnen wordt bepaald door de hierboven genoemde hoofdtherapierichtingen.

De belangrijkste richtingen van de basistherapie bij chronische cerebrale circulatie-insufficiëntie zijn twee richtingen: normalisatie van de hersenperfusie door beïnvloeding van verschillende niveaus van het cardiovasculaire systeem (systemisch, regionaal, microcirculatoir) en beïnvloeding van de bloedplaatjesverbinding van de hemostase. Beide richtingen optimaliseren de cerebrale bloedstroom en vervullen tegelijkertijd een neuroprotectieve functie.

De basis etiopathogenetische therapie, die inwerkt op het onderliggende pathologische proces, bestaat voornamelijk uit een adequate behandeling van arteriële hypertensie en atherosclerose.

[ 1 ], [ 2 ]

Antihypertensieve therapie

Het handhaven van een adequate bloeddruk speelt een belangrijke rol bij het voorkomen en stabiliseren van de manifestaties van chronische cerebrale circulatoire insufficiëntie. De literatuur bevat informatie over het positieve effect van het normaliseren van de bloeddruk op het herstellen van een adequate reactie van de vaatwand op de gassamenstelling van het bloed, hyper- en hypocapnie (metabole regulatie van de bloedvaten), wat de optimalisatie van de cerebrale bloedstroom beïnvloedt. Het handhaven van de bloeddruk op 150-140/80 mm Hg voorkomt de ontwikkeling van mentale en motorische stoornissen bij patiënten met chronische cerebrale circulatoire insufficiëntie. In de afgelopen jaren is aangetoond dat antihypertensiva een neuroprotectieve eigenschap hebben, dat wil zeggen dat ze overlevende neuronen beschermen tegen secundaire degeneratieve schade na een beroerte en/of chronische cerebrale ischemie. Bovendien helpt adequate antihypertensieve therapie de ontwikkeling van primaire en recidiverende acute cerebrovasculaire accidenten te voorkomen, waarvan de achtergrond vaak chronische cerebrovasculaire insufficiëntie is.

Het is zeer belangrijk om vroegtijdig met hypotensietherapie te beginnen, vóór de ontwikkeling van een uitgesproken "lacunaire toestand" die de ontkoppeling van hersenstructuren en de ontwikkeling van de belangrijkste neurologische syndromen van discirculatoire encefalopathie bepaalt. Bij het voorschrijven van hypotensietherapie moeten sterke bloeddrukschommelingen worden vermeden, aangezien met de ontwikkeling van chronische cerebrale circulatoire insufficiëntie de mechanismen van autoregulatie van de cerebrale bloedstroom verminderd zijn, wat al in grotere mate afhankelijk is van de systemische hemodynamiek. In dit geval zal de autoregulatiecurve verschuiven naar een hogere systolische bloeddruk, en arteriële hypotensie (<110 mm Hg) zal de cerebrale bloedstroom negatief beïnvloeden. In dit opzicht moet het voorgeschreven medicijn de systemische druk adequaat reguleren.

Momenteel is een groot aantal antihypertensiva uit verschillende farmacologische groepen ontwikkeld en in de klinische praktijk geïntroduceerd, waardoor de bloeddruk onder controle kan worden gehouden. De verkregen gegevens over de belangrijke rol van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem bij het ontstaan van hart- en vaatziekten, evenals over de relatie tussen het angiotensine-II-gehalte in het centrale zenuwstelsel en het ischemievolume van het hersenweefsel, maken het echter mogelijk om bij de behandeling van arteriële hypertensie bij patiënten met cerebrovasculaire pathologie de voorkeur te geven aan geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden. Deze omvatten twee farmacologische groepen: remmers van het angiotensineconverterend enzym (ACE) en antagonisten van angiotensine-II-receptoren.

Zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten hebben niet alleen een bloeddrukverlagende werking, maar ook een orgaanbeschermende werking, waardoor alle doelorganen die door arteriële hypertensie worden aangetast, worden beschermd, inclusief de hersenen. De PROGRESS-studies (voorschrijving van de ACE-remmer perindopril), MOSES-studie en OSCAR-studie (gebruik van de angiotensine-II-receptorantagonist eprosartan) hebben de cerebroprotectieve rol van antihypertensieve therapie bewezen. De verbetering van cognitieve functies tegen de achtergrond van het gebruik van deze geneesmiddelen moet met name worden benadrukt, aangezien cognitieve stoornissen in meer of mindere mate aanwezig zijn bij alle patiënten met chronische cerebrovasculaire insufficiëntie en de dominante en meest ingrijpende invaliderende factoren zijn in ernstige stadia van cerebrovasculaire insufficiëntie.

Volgens de literatuur kan de invloed van angiotensine II-receptorantagonisten op degeneratieve processen in de hersenen, met name bij de ziekte van Alzheimer, niet worden uitgesloten, wat de neuroprotectieve rol van deze geneesmiddelen aanzienlijk vergroot. Het is bekend dat de meeste vormen van dementie, vooral op oudere leeftijd, recentelijk worden beschouwd als gecombineerde vasculair-degeneratieve cognitieve stoornissen. Ook moet de veronderstelde antidepressieve werking van angiotensine II-receptorantagonisten worden vermeld, die van groot belang is bij de behandeling van patiënten met chronische cerebrale circulatoire insufficiëntie, die vaak affectieve stoornissen ontwikkelen.

Bovendien is het van groot belang dat ACE-remmers (angiotensine-converterende enzymremmers) geïndiceerd zijn bij patiënten met tekenen van hartfalen, nefritische complicaties van diabetes mellitus en dat angiotensine II-receptorantagonisten een angioprotectief, cardioprotectief en renoprotectief effect kunnen uitoefenen.

De bloeddrukverlagende werking van de geïndiceerde geneesmiddelengroepen neemt toe in combinatie met andere bloeddrukverlagende middelen, meestal met diuretica (hydrochloorthiazide, indapamide). De toevoeging van diuretica is met name geïndiceerd bij de behandeling van oudere vrouwen.

Hypolipidemische therapie (behandeling van atherosclerose)

Naast een dieet met beperkte dierlijke vetten en overwegend plantaardige vetten, is het raadzaam om hypolipidemische middelen voor te schrijven, met name statines (atorvastatine, simvastatine, enz.), die een therapeutische en profylactische werking hebben, aan patiënten met atherosclerotische cerebrale vasculaire laesies en dyslipidemie. Deze geneesmiddelen zijn effectiever in de vroege stadia van cerebrovasculaire insufficiëntie. Er is aangetoond dat ze het cholesterolgehalte kunnen verlagen, de endotheelfunctie kunnen verbeteren, de bloedviscositeit kunnen verlagen, de progressie van het atherosclerotische proces in de hoofdslagaders en de kransslagaders van het hart kunnen stoppen, een antioxiderende werking hebben en de ophoping van bèta-amyloïde in de hersenen kunnen vertragen.

Antiplaatjestherapie

Het is bekend dat ischemische aandoeningen gepaard gaan met activering van de bloedplaatjes-vasculaire verbinding van de hemostase, wat de verplichte voorschrijving van bloedplaatjesaggregatieremmers bij de behandeling van chronische cerebrale circulatiestoornissen bepaalt. Momenteel is de effectiviteit van acetylsalicylzuur het meest grondig onderzocht en bewezen. Maagsapresistente vormen worden voornamelijk gebruikt in een dosis van 75-100 mg (1 mg/kg) per dag. Indien nodig worden andere bloedplaatjesaggregatieremmers (dipyridamol, clopidogrel, ticlopidine) aan de behandeling toegevoegd. Het voorschrijven van geneesmiddelen in deze groep heeft ook een preventief effect: het vermindert het risico op een hartinfarct, ischemische beroerte en perifere vasculaire trombose met 20-25%.

Een aantal studies heeft aangetoond dat basistherapie (antihypertensiva, plaatjesaggregatieremmers) alleen niet altijd voldoende is om de progressie van vasculaire encefalopathie te voorkomen. Naast de constante inname van bovengenoemde groepen geneesmiddelen krijgen patiënten daarom ook een kuur voorgeschreven met middelen met antioxiderende, metabole, nootropische en vasoactieve effecten.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antioxidanttherapie

Naarmate chronisch cerebraal circulatoir falen vordert, nemen de beschermende sanogenetische mechanismen, waaronder de antioxiderende eigenschappen van plasma, steeds verder af. In dit verband wordt het gebruik van antioxidanten zoals vitamine E, ascorbinezuur, ethylmethylhydroxypyridinesuccinaat en actovegin als pathogenetisch gerechtvaardigd beschouwd. Ethylmethylhydroxypyridinesuccinaat (mexidol) kan in tabletvorm worden gebruikt bij chronische cerebrale ischemie. De aanvangsdosis is 125 mg (één tablet) tweemaal daags, met een geleidelijke verhoging tot 5-10 mg/kg per dag (de maximale dagelijkse dosis is 600-800 mg). Het geneesmiddel wordt gedurende 4-6 weken gebruikt en de dosis wordt vervolgens geleidelijk verlaagd gedurende 2-3 dagen.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Gebruik van combinatiemedicijnen

Gezien de diversiteit aan pathogene mechanismen die ten grondslag liggen aan chronische cerebrale circulatoire insufficiëntie, krijgen patiënten, naast de bovengenoemde basistherapie, medicijnen voorgeschreven die de reologische eigenschappen van het bloed, de microcirculatie en de veneuze uitstroom normaliseren en antioxiderende, angioprotectieve, neuroprotectieve en neurotrofische effecten hebben. Om polyfarmacie uit te sluiten, wordt de voorkeur gegeven aan medicijnen met een gecombineerde werking: een uitgebalanceerde combinatie van geneesmiddelen waarbij de mogelijkheid van geneesmiddelincompatibiliteit wordt uitgesloten. Momenteel is er een vrij groot aantal van dergelijke medicijnen ontwikkeld.

Hieronder staan de meest voorkomende medicijnen met een gecombineerde werking, hun dosering en gebruiksfrequentie:

• ginkgo biloba-bladextract (40-80 mg 3 maal daags);
• vinpocetine (5-10 mg 3 maal daags);
• dihydroergocryptine + cafeïne (4 mg 2 maal daags);
• hexobendine + etamivan + etofillin (1 tablet bevat 20 mg hexobendine, 50 mg etamivan, 60 mg etofillin) of 1 forte tablet, die 2 keer meer van de eerste 2 geneesmiddelen bevat (3 maal daags ingenomen);
• piracetam + cinnarizine (400 mg niracetam en 25 mg cinnarizine, 1-2 capsules 3 keer per dag);
• vinpocetine + piracetam (5 mg vinpocetine en 400 mg piracetam, één capsule 3 maal daags);
• pentoxifylline (100 mg 3 maal per dag of 400 mg 1 tot 3 maal per dag);
• trimethylhydraziniumpropionaat (500-1000 mg eenmaal daags);
• nicergoline (5-10 mg 3 maal daags).

De aangegeven medicijnen worden voorgeschreven in kuren van 2-3 maanden, 2 keer per jaar, afwisselend voor individuele keuze.

De effectiviteit van de meeste geneesmiddelen die de bloedstroom en de stofwisseling van de hersenen beïnvloeden, is aangetoond bij patiënten met vroege, d.w.z. stadium I en II van cerebrovasculaire insufficiëntie. Het gebruik ervan bij ernstigere stadia van chronisch cerebraal circulatoir falen (stadium III van cerebrovasculaire insufficiëntie) kan een positief effect hebben, maar is veel zwakker.

Hoewel ze allemaal de hierboven beschreven eigenschappen bezitten, kan men toch rekening houden met een zekere selectiviteit van hun werking. Dit kan van belang zijn bij de keuze van een geneesmiddel, rekening houdend met de geïdentificeerde klinische verschijnselen.

• Ginkgo biloba-bladextract versnelt vestibulaire compensatieprocessen, verbetert het kortetermijngeheugen, de ruimtelijke oriëntatie, elimineert gedragsstoornissen en heeft bovendien een matige antidepressieve werking.
• Dihydro-ergocryptine + cafeïne werkt voornamelijk op het niveau van de microcirculatie en verbetert de bloedstroom, weefseltrofie en de weerstand tegen hypoxie en ischemie. Het medicijn helpt het gezichtsvermogen en gehoor te verbeteren, de perifere (arteriële en veneuze) bloedcirculatie te normaliseren en duizeligheid en tinnitus te verminderen.
• Hexobendine + etamivan + etofylline verbetert de concentratie, de integratieve hersenactiviteit en normaliseert psychomotorische en cognitieve functies, waaronder geheugen, denkvermogen en prestaties. Het is raadzaam om de dosis van dit geneesmiddel langzaam te verhogen, vooral bij oudere patiënten: de behandeling begint met een halve tablet per dag, verhoog de dosis vervolgens elke 2 dagen met een halve tablet, tot 1 tablet 3 keer per dag. Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd bij epilepsie en verhoogde intracraniale druk.

Metabole therapie

Er zijn momenteel een groot aantal geneesmiddelen die het neuronale metabolisme kunnen beïnvloeden. Dit zijn geneesmiddelen van zowel dierlijke als chemische oorsprong met een neurotrofe werking, chemische analogen van endogene biologisch actieve stoffen, middelen die de neurotransmittersystemen in de hersenen beïnvloeden, nootropica, enzovoort.

Neurotrofe werking wordt veroorzaakt door geneesmiddelen zoals Cerebrolysin en polypeptiden uit de hersenschors van rundvee (polypeptidecocktails van dierlijke oorsprong). Om het geheugen en de aandacht te verbeteren, moeten patiënten met cognitieve stoornissen veroorzaakt door vasculaire cerebrale pathologie vrij hoge doses krijgen:

• Cerebrolysin - 10-30 ml intraveneus via infuus, per kuur - 20-30 infusen;
• polypeptiden van de hersenschors van runderen (cortexine) - 10 mg intramusculair, per kuur - 10-30 injecties.

De huismiddeltjes glycine en semax zijn chemische analogen van endogene, biologisch actieve stoffen. Naast hun hoofdeffect (verbeterde stofwisseling) kan glycine een licht sederend effect hebben, terwijl semax een stimulerend effect heeft. Hiermee moet rekening worden gehouden bij de keuze van een geneesmiddel voor een specifieke patiënt. Glycine is een vervangbaar aminozuur dat het glutamaatsysteem beïnvloedt. Het geneesmiddel wordt voorgeschreven in een dosering van 200 mg (2 tabletten) driemaal daags, met een kuur van 2-3 maanden. Semax is een synthetisch analoog van adrenocorticotroop hormoon; de 0,1% oplossing wordt driemaal daags 2-3 druppels in elke neusholte toegediend, met een kuur van 1-2 weken.

De term "nootropica" verenigt verschillende geneesmiddelen die de integratieve activiteit van de hersenen kunnen verbeteren en een positief effect hebben op het geheugen en leerprocessen. Piracetam, een van de belangrijkste vertegenwoordigers van deze groep, heeft de genoemde effecten alleen bij toediening in hoge doses (12-36 g/dag). Houd er rekening mee dat het gebruik van dergelijke doses bij ouderen gepaard kan gaan met psychomotorische agitatie, prikkelbaarheid, slaapstoornissen en ook een verergering van coronaire insufficiëntie en de ontwikkeling van epileptische aanvallen kan veroorzaken.

Symptomatische behandeling van cerebrovasculaire insufficiëntie

Bij de ontwikkeling van vasculair of gemengd dementiesyndroom wordt de achtergrondtherapie versterkt met middelen die de uitwisseling van de belangrijkste neurotransmittersystemen van de hersenen beïnvloeden (cholinerge, glutamaterge, dopaminerge). Cholinesteraseremmers worden gebruikt: galantamine in een dosering van 8-24 mg/dag, rivastigmine in een dosering van 6-12 mg/dag, glutamaat-NMDA-receptorenmodulatoren (memantine in een dosering van 10-30 mg/dag), D2/D3-dopaminereceptoragonisten met a2-noradrenerge activiteit en piribedil in een dosering van 50-100 mg/dag. De laatste van de geïndiceerde geneesmiddelen is effectiever in de vroege stadia van discirculatoire encefalopathie. Het is belangrijk dat alle bovengenoemde geneesmiddelen, naast het verbeteren van cognitieve functies, de ontwikkeling van affectieve stoornissen die mogelijk resistent zijn tegen traditionele antidepressiva kunnen vertragen en de ernst van gedragsstoornissen kunnen verminderen. Om dit effect te bereiken, moeten de geneesmiddelen minimaal 3 maanden worden ingenomen. Deze medicijnen kunnen worden gecombineerd of door elkaar worden vervangen. Als de uitslag positief is, is het raadzaam om gedurende langere tijd een of meer effectieve medicijnen te gebruiken.

Duizeligheid verslechtert de kwaliteit van leven van patiënten aanzienlijk. De bovengenoemde medicijnen zoals vinpocetine, dihydro-ergocryptine + cafeïne en ginkgo biloba-bladextract kunnen de ernst van duizeligheid elimineren of verminderen. Als ze niet effectief zijn, adviseren otoneurologen om gedurende twee weken driemaal daags 8-16 mg betahistine in te nemen. Het medicijn vermindert niet alleen de duur en intensiteit van duizeligheid, maar vermindert ook de ernst van vegetatieve aandoeningen en lawaai, en verbetert ook de bewegingscoördinatie en het evenwicht.

Speciale behandeling kan nodig zijn als patiënten stemmingsstoornissen ontwikkelen (neurotisch, angstig, depressief). In dergelijke situaties worden antidepressiva gebruikt die geen anticholinerg effect hebben (amitriptyline en analogen daarvan), evenals intermitterende kuren met kalmeringsmiddelen of lage doses benzodiazepinen.

Opgemerkt moet worden dat de indeling van de behandeling in groepen op basis van het belangrijkste pathogene mechanisme van het geneesmiddel zeer voorwaardelijk is. Voor een bredere kennis van een specifiek farmacologisch middel zijn er gespecialiseerde naslagwerken beschikbaar. Deze gids is bedoeld om de behandelrichtlijnen te bepalen.

Chirurgische behandeling van cerebrovasculaire insufficiëntie

Bij een occlusieve-stenotische laesie van de hoofdslagaders van het hoofd is het raadzaam om de vraag te stellen naar chirurgische verwijdering van de obstructie van de doorgankelijkheid van de bloedvaten. Reconstructieve operaties worden meestal uitgevoerd aan de inwendige halsslagaders. Dit is carotisendarteriëctomie, een operatie aan de halsslagader. De indicatie voor deze operaties is de aanwezigheid van hemodynamisch significante stenose (overlap van meer dan 70% van de vaatdiameter) of een losse atherosclerotische plaque, waarvan microtrombi kunnen loskomen en trombo-embolie van de kleine hersenvaten kunnen veroorzaken.

Geschatte perioden van arbeidsongeschiktheid

De invaliditeit van patiënten hangt af van het stadium van cerebrovasculaire insufficiëntie.

• In stadium I kunnen patiënten werken. Als er tijdelijke arbeidsongeschiktheid optreedt, is dit meestal te wijten aan bijkomende ziekten.
• Stadium II van discirculatoire encefalopathie komt overeen met II-III invaliditeitsgroepen. Veel patiënten blijven echter werken, maar hun tijdelijke invaliditeit kan worden veroorzaakt door zowel een bijkomende ziekte als een toename van de symptomen van chronische cerebrale circulatoire insufficiëntie (het proces verloopt vaak in fasen).
• Patiënten met cerebrovasculaire insufficiëntie stadium III zijn niet in staat om te werken (dit stadium komt overeen met invaliditeitsgroep I-II).

[ 13 ]

Verder beheer

Patiënten met chronisch cerebraal circulatoir falen (CCI) hebben een constante basistherapie nodig. De basis van deze behandeling is het corrigeren van de bloeddruk en het gebruik van antitrombotische geneesmiddelen. Indien nodig worden middelen voorgeschreven die andere risicofactoren voor het ontstaan en de progressie van chronische cerebrale ischemie elimineren.

Niet-medicamenteuze beïnvloedingsmethoden zijn ook van groot belang. Deze omvatten voldoende intellectuele en fysieke oefening en een haalbare deelname aan het sociale leven. Bij frontale dysbasie met stoornissen in de loopinitiatie, bevriezing en valgevaar is speciale gymnastiek effectief. Stabilometrische training gebaseerd op het principe van biologische feedback helpt ataxie, duizeligheid en houdingsinstabiliteit te verminderen. Rationele psychotherapie wordt gebruikt bij stemmingsstoornissen.

Informatie voor patiënten

Patiënten moeten de adviezen van de arts opvolgen wat betreft het regelmatig en kuren van hun medicijnen, hun bloeddruk en lichaamsgewicht in de gaten houden, stoppen met roken, een caloriearm dieet volgen en voeding eten dat rijk is aan vitaminen.

Het is noodzakelijk om gezondheidsbevorderende gymnastiek te beoefenen, speciale gymnastiekoefeningen te doen die gericht zijn op het behoud van de functies van het bewegingsapparaat (wervelkolom, gewrichten) en wandelingen te maken.

Het is aan te raden om compenserende technieken te gebruiken om geheugenstoornissen te elimineren, de nodige informatie op te schrijven en een dagplanning te maken. Het is noodzakelijk om intellectuele activiteit te behouden (lezen, gedichten uit het hoofd leren, telefoneren met vrienden en familie, tv kijken, naar muziek of interessante radioprogramma's luisteren).

Het is noodzakelijk om haalbare huishoudelijke taken uit te voeren, te proberen zo lang mogelijk een onafhankelijk leven te leiden, fysiek actief te blijven en voorzorgsmaatregelen te nemen om vallen te voorkomen. Indien nodig moet u extra hulpmiddelen gebruiken.

Houd er rekening mee dat bij ouderen na een val de ernst van cognitieve stoornissen aanzienlijk toeneemt, tot zelfs de ernst van dementie. Om vallen te voorkomen, is het noodzakelijk de risicofactoren voor het optreden ervan te elimineren:

• verwijder tapijten waarover de patiënt kan struikelen;
• draag comfortabele, antislipschoenen;
• indien nodig, het meubilair herschikken;
• bevestig leuningen en speciale handgrepen, vooral in het toilet en de badkamer;
• U dient zittend te douchen.

Voorspelling

De prognose hangt af van het stadium van de discirculatoire encefalopathie. Dezelfde stadia kunnen worden gebruikt om de snelheid van ziekteprogressie en de effectiviteit van de behandeling te beoordelen. De belangrijkste ongunstige factoren zijn ernstige cognitieve stoornissen, die vaak gepaard gaan met een toename van valpartijen en een verhoogd risico op letsel, zoals craniocerebraal trauma en fracturen van de extremiteiten (voornamelijk de femurhals), die extra medische en sociale problemen veroorzaken.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]