Behandeling van lymfohistiocytose

In de overgrote meerderheid van de gevallen is de ziekte fataal. Een van de eerste reviews over hemofagocytaire lymfohistiocytose meldde dat de mediane overleving vanaf het begin van de ziektesymptomen ongeveer 6-8 weken bedroeg. Vóór de introductie van moderne chemotherapie- en immunosuppressieve therapieprotocollen en BMT/HSCT was de mediane overleving 2-3 maanden.

Volgens de gegevens van G. Janka, gepresenteerd in een literatuuronderzoek uit 1983, stierven 40 van de 101 patiënten in de eerste maand van de ziekte, nog eens 20 in de tweede maand van de ziekte, leefde slechts 12% van de patiënten langer dan zes maanden en overleefden slechts 3 kinderen.

Het eerste echte therapeutische succes bij hemofagocytaire lymfohistiocytose was het gebruik van epipodofyllotoxine VP16-213 (VP-16) bij twee kinderen, wat leidde tot volledige remissie (1980). Later ontwikkelden beide kinderen echter een recidief met CZS-schade, wat leidde tot overlijden 6 maanden en 2 jaar na de diagnose. Dit was gebaseerd op het feit dat VP-16 de bloed-hersenbarrière niet passeert. A. Fischer et al. voerden in 1985 een gecombineerde behandeling uit van vier kinderen met VP-16, steroïden in combinatie met intrathecale methotrexaat of schedelbestraling. Alle vier kinderen waren ten tijde van de publicatie in remissie met een follow-up van 13-27 maanden.

Het gebruik van hoge doses epipodofyllotoxinederivaten vanwege de mogelijkheid van secundaire tumoren is onderwerp van discussie, maar tot op heden is er slechts één rapport in de literatuur over de ontwikkeling van myelodysplastisch syndroom (MDS) bij een kind met primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose dat in totaal 6,9 g/m² etoposide intraveneus en 13,6 g/m² oraal kreeg toegediend, evenals 3,4 g/m² ^teniposide. Bovendien is het risico om te overlijden aan hemofagocytaire lymfohistiocytose veel hoger dan de kans op het ontwikkelen van een secundaire tumor in de toekomst, waardoor etoposide het basisgeneesmiddel blijft voor de behandeling van lymfohistiocytose.

In 1993 rapporteerde JL Stephan het succesvolle gebruik van immunosuppressiva, angiotensine-deficiënt globuline (ATG) en ciclosporine A, bij patiënten met primaire lymfohistiocytose. Remissie werd bereikt bij 5 van de 6 kinderen die ATG en ciclosporine A kregen; één patiënt overleed aan ernstige progressieve schade aan het centrale zenuwstelsel. Verdere verbetering van de behandelprotocollen ging gepaard met de opname van immunosuppressiva – ciclosporine A en ATG, waaronder laatstgenoemde – als een van de componenten (samen met busulfan en cyclofosfamide) van het pretransplantatieconditioneringsregime.

Opgemerkt dient te worden dat, ondanks de grote kans op klinische remissie met gecombineerde immunosuppressieve therapie, er altijd individuele klinische of biologische tekenen van de ziekte aanwezig blijven (hepato- of splenomegalie, bloedarmoede, hypertriglyceridemie, verminderde activiteit van NK-cellen, verhoogd aantal geactiveerde lymfocyten in het bloed, enz.), waardoor we niet kunnen spreken van volledige, maar slechts gedeeltelijke remissie van hemofagocytaire lymfohistiocytose. De enige radicale behandelmethode is beenmergtransplantatie van een allogene donor.

Momenteel worden twee therapeutische opties voorgesteld voor de inductie van remissie bij primaire hemofagocytaire lymfohistiocytose: het HLH-94-protocol, inclusief etoposide, dexamethason, ciclosporine A en intrathecaal methotrexaat, of het protocol dat in 1997 werd voorgesteld door N. Oabado van het Necker Ziekenhuis in Parijs (protocol aanbevolen door de ESID/EBMT Working Party), inclusief methylprednisolon, ciclosporine A, ATG en intrathecaal methotrexaat en depomedrol. Beide protocollen impliceren een daaropvolgende verplichte allogene BMT/HSCT van een verwante, compatibele of alternatieve - incompatibele verwante of compatibele niet-verwante - donor.

HLH-therapieprotocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Sinds de diagnose:

1. Methylprednisolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dag gedurende 2 toedieningen (48 uur);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/dag (48 uur);
• d 4: 2 mg/kg/dag,
• vervolgens de dosering geleidelijk verlagen en, indien de ziekte onder controle is (binnen 1 maand), stoppen.

2. ATG konijn:

• 10 mg/kg/dag per dag gedurende 5 dagen;
• als intraveneuze infusie gedurende 6-8 uur (50 ml 5% glucose per 25 mg ATG), beginnend op D1.

3. Ciclosporine A:

• aanvang 48-72 uur na de start van ATG;
• 3 mg/kg/dag als continu intraveneus infuus totdat een cyclosporinemieniveau van 200 ng/ml is bereikt; orale behandeling indien mogelijk.

4. Intrathecale MTX:

Doses: Leeftijd:

6 mg / 0-1 jaar

8 mg / 1-2 jaar

10 mg / 2-3 jaar

12 mg / 3 jaar

+ Depomedrol 20 mg of dexa in de juiste dosering

4. Intrathecale therapie:

• als het centrale zenuwstelsel erbij betrokken is:
  • 2 keer per week gedurende 2 weken
  • 1 keer per week gedurende 1 week
  • Vervolgens aanpassen afhankelijk van de respons: in de regel eenmaal per week tot aan HSCT;
• bij afwezigheid van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel:
  • Eens per 6 weken, tot HSCT
  • De intrathecale behandeling wordt gestaakt indien er in de nabije toekomst geen HSCT gepland is.
  • Niet meer dan 8 IT-injecties.

In 2002 vatte de International Society for the Study of Histiocytic Diseases de resultaten van het protocol samen. Bij 88 van de 113 geanalyseerde patiënten bleek de therapie effectief: de patiënten overleefden tot HSCT of bleven in remissie ten tijde van de laatste observatie. Indrukwekkende gegevens werden in 2006 gepubliceerd door Chardin M et al. (een Franse groep onderzoekers onder leiding van A. Fischer van het ziekenhuis Necker-Enfants Malades), betreffende de analyse van de resultaten van HSCT bij 48 patiënten met HLH van zowel verwante als alternatieve donoren, die in hun centrum werden uitgevoerd. De totale overleving was 58,5% (mediane follow-up 5,8 jaar, maximale follow-upperiode 20 jaar). Volgens de auteurs hebben patiënten in de actieve fase van de ziekte die HSCT ontvangen van een haplo-identieke donor een slechtere prognose, aangezien HLH onder deze omstandigheden gepaard gaat met een hogere frequentie van transplantaatafstoting. Twaalf patiënten ontvingen elk twee transplantaten vanwege afstoting (n = 7) of secundair transplantaatverlies, leidend tot HLH-recidief (n < 5). Stabiele remissie werd bereikt bij alle patiënten met donorchimerisme > 20% (volgens leukocyten). Het is eerder herhaaldelijk benadrukt dat voor patiënten met HLH (in tegenstelling tot de meeste andere indicaties voor HSCT) gemengd chimerisme voldoende is om remissie te behouden en recidief van het lymfocyten-/macrofaagactivatiesyndroom te voorkomen. Wat betreft de late effecten na HSCT, hadden slechts 2 van de 28 overlevende patiënten (7%) milde neurologische aandoeningen. Deze studie bevestigt de mening van artsen dat HSCT momenteel de enige radicale methode voor HLH-therapie is, ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van een "ideale", d.w.z. HLA-compatibele verwante donor.