Behandeling van nociceptieve rugpijn

De behandeling van het nociceptieve pijnsyndroom omvat drie aspecten:

• beperking van de nociceptieve stroom naar het centrale zenuwstelsel vanaf de plaats van de verwonding,
• onderdrukking van de synthese en secretie van algogenen,
• activering van antinociceptie.

Beperking van nociceptieve impulsen

Op de plaats van het letsel worden lokale anesthetica gebruikt, waarvan procaïne (novocaïne) en lidocaïne de meest gebruikte zijn. Hun werkingsmechanisme is het blokkeren van de natriumkanalen van het neuronmembraan en de uitlopers ervan. Zonder activering van het natriumsysteem is het genereren van een actiepotentiaal en daarmee de nociceptieve impuls onmogelijk.

Om de nociceptieve afferentatie te onderbreken, worden methoden gebruikt die de geleiding langs perifere zenuwen en het ruggenmerg blokkeren. In deze handleiding streven we niet naar een gedetailleerde presentatie van de betreffende methoden; ze worden uitgebreid behandeld in de vakliteratuur over pijnbestrijdingsmethoden. We zullen kort de gebruikte blokkademethoden bespreken:

• Oppervlakteanesthesie
• Infiltratieanesthesie
• Regionale anesthesie (perifere zenuwblokkade)
• Centrale blokkade

Oppervlakteanesthesie is gericht op het blokkeren van de prikkeling van nociceptoren wanneer de oorzaak van de pijn oppervlakkig in de huid is gelokaliseerd. In de algemene therapeutische of neurologische praktijk is infiltratie met een "citroenschil"-oplossing van 0,5-0,25% novocaïne mogelijk. Lokale anesthetica kunnen worden gebruikt in de vorm van zalven en gels.

Infiltratieanesthesie wordt gebruikt om verdovingsmiddelen in de diepere huidlagen en skeletspieren (bijvoorbeeld myogene grijpzones) te brengen. Procaïne is het voorkeursmiddel.

Regionale anesthesie (perifere zenuwblokkade) dient te worden uitgevoerd door specialisten met een specialistische opleiding. Ernstige complicaties van perifere zenuwblokkade zijn onder andere apneu, circulatoire depressie en epileptische aanvallen. Voor een vroege diagnose en succesvolle behandeling van ernstige complicaties dienen dezelfde basiscontrolenormen te worden gevolgd als voor algehele anesthesie. Momenteel worden blokkades van de plexus brachialis (supraclaviculaire en subclaviale), intercostale zenuwblokkades, musculocutane zenuwblokkades, radiale, mediane en ulnaire zenuwblokkades, digitale zenuwblokkades van de bovenste extremiteit, intraveneuze Birou-anesthesie van de bovenste extremiteit, femorale, obturatorische en Selasch-zenuwblokkades gebruikt. blokkade van de zenuwen in de knieholte, regionale anesthesie van de voet, intraveneuze regionale anesthesie van de onderste ledematen volgens Bier, blokkade van de intercostale zenuwen, cervicale plexus, parevertebrale thoracale blokkade, blokkade van de ilioinguinale, iliohypogastrische, femoraal-genitale zenuwen, infiltratieanesthesie van de penis.

Bij spinale, epidurale en caudale anesthesie wordt een lokaal anestheticum toegediend vlakbij het ruggenmerg. Daarom worden ze samen ook wel 'centrale blokkade' genoemd.

Spinale anesthesie houdt in dat een lokale verdovingsoplossing in de subarachnoïdale ruimte van het ruggenmerg wordt geïnjecteerd. Het wordt gebruikt voor operaties aan de onderste ledematen, het heupgewricht, het perineum, de onderbuik en de lumbale wervelkolom. Spinale anesthesie kan alleen worden uitgevoerd in een operatiekamer die volledig is uitgerust voor bewaking, algehele anesthesie en reanimatie.

In tegenstelling tot spinale anesthesie, die resulteert in een volledige blokkade, biedt epidurale anesthesie mogelijkheden variërend van pijnstilling met een zwakke motorische blokkade tot diepe anesthesie met een volledige motorische blokkade, afhankelijk van de keuze van het anestheticum, de concentratie en de dosering. Epidurale anesthesie wordt gebruikt bij diverse chirurgische ingrepen, in de eerste fase van de bevalling, ter behandeling van postoperatieve pijn. Epidurale anesthesie kan alleen worden toegepast als er voldoende apparatuur en medicatie beschikbaar is voor de behandeling van mogelijke complicaties – van milde arteriële hypotensie tot circulatiestilstand.

Caudale anesthesie omvat toediening van anesthesie via de hiatus sacralis, een botdefect in de middenlijn van het onderste deel van het heiligbeen dat bedekt is met het dense sacrococcygeale ligament. Bij 5-10% van de mensen ontbreekt de hiatus sacralis, waardoor caudale anesthesie voor hen niet mogelijk is. Net als de epidurale ruimte van de lumbale wervelkolom is het sacrale kanaal gevuld met veneuze plexus en los bindweefsel.

Onderdrukking van de synthese en secretie van algogenen

Een van de mechanismen van perifere sensibilisatie en primaire hyperalgesie is de synthese en secretie van algogenen in de laesie. Wanneer weefsel beschadigd is, metaboliseert fosfolipase A2 fosfolipiden van celmembranen tot arachidonzuur, dat op zijn beurt door het enzym cyclo-oxygenase (COX) wordt geoxideerd tot cyclische endoperoxiden, die vervolgens door de enzymen prostaglandine-isomerase, tromboxaansynthetase en prostacyclinesynthetase worden omgezet in respectievelijk prostaglandinen, tromboxaan A2 en prostacyclinen. Prostaglandinen (PG) kunnen zowel perifere nociceptoren (PGE2, PGI2) direct stimuleren als sensibiliseren (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). Door de toename van de afferente nociceptieve stroom naar de structuren van het ruggenmerg en de hersenen treedt een NMDA-afhankelijke toename van de intracellulaire calciumconcentratie op, wat leidt tot activering van fosfolipase A2, wat de vorming van vrij arachidonzuur en de synthese van prostaglandinen in neuronen stimuleert, wat op zijn beurt de prikkelbaarheid van de nociceptieve neuronen in het ruggenmerg verhoogt. COX wordt geremd door geneesmiddelen die behoren tot de groep van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).

Ondanks de grote verscheidenheid aan niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) hebben alle "standaard" geneesmiddelen van deze klasse gemeenschappelijke positieve en negatieve eigenschappen. Dit komt door het universele moleculaire mechanisme van hun farmacologische activiteit, namelijk COX-remming. Er zijn twee COX-isovormen: het "structurele" enzym COX-1, dat de productie van PG reguleert en zo zorgt voor de fysiologische activiteit van cellen, en het induceerbare iso-enzym COX-2, dat deelneemt aan de synthese van PG in de ontstekingshaard. Het is aangetoond dat de pijnstillende werking van NSAID's wordt bepaald door COX-2-remming, en dat bijwerkingen (schade aan het maag-darmkanaal, nierfunctiestoornissen en bloedplaatjesaggregatie) worden bepaald door COX-1-remming. Er zijn gegevens over andere mechanismen van de pijnstillende werking van NSAID's. Deze omvatten: centrale opioïde-achtige antinociceptieve werking, blokkade van NMDA-receptoren (verhoogde synthese van kynureninezuur), veranderingen in de conformatie van G-proteïne-subeenheden, onderdrukking van afferente pijnsignalen (neurokininen, glutamaat), verhoogd serotoninegehalte, anticonvulsieve activiteit.

Momenteel worden in de klinische praktijk niet-selectieve COX-remmers gebruikt die zowel isovormen van het enzym blokkeren als "selectieve" COX-2-remmers. Volgens de aanbevelingen van de FDA (2005) zijn COX-2-selectieve NSAID's coxibs; niet-selectieve COX-2-niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacine, ketoprofen, ketorolac, mefenaminezuur, meloxicam, nabumeton, naproxen, oxaprozin, lornoxicam, piroxicam, salsalaat, sulindac en tolmetine.

Volgens de aanbevelingen voor het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (2009) omvatten selectieve COX-2-remmers coxibs en enkele andere NSAID's (meloxicam, nimesulide, nabumeton, etololac).

De "gouden standaard" onder de traditionele NSAID's blijft natriumdiclofenac, dat alle benodigde toedieningsvormen kent: injecties, tabletten en zetpillen. Qua risico-batenverhouding neemt diclofenac een tussenpositie in tussen coxibs en andere traditionele NSAID's.

Ondanks de verschillen in medicijnselectiviteit heeft de FDA algemene aanbevelingen ontwikkeld voor het gebruik van COX-remmers:

• Er wordt een toename van cardiovasculaire complicaties onderkend als mogelijk bij het gebruik van de gehele klasse van NSAID's (met uitzondering van lage doses aspirine)
• Aanbevolen wordt om aanvullende waarschuwingen over de mogelijkheid van het ontwikkelen van cardiovasculaire en gastro-intestinale complicaties toe te voegen aan de instructies voor alle NSAID's, zowel selectieve als traditionele, inclusief de vrij verkrijgbare vormen.
• Bij het voorschrijven van alle NSAID's wordt aanbevolen om de laagst mogelijke effectieve dosis te gebruiken gedurende de kortst mogelijke periode.
• Alle fabrikanten van traditionele NSAID's moeten een overzicht en de resultaten van klinische onderzoeken overleggen, zodat zij de cardiovasculaire risico's die samenhangen met het gebruik van NSAID's kunnen analyseren en beoordelen.
• Deze beslissingen gelden ook voor vrij verkrijgbare vormen van NSAID's.

In 2002 meldden DLSimmons et al. de ontdekking van een derde isovorm van cyclo-oxygenase, COX-3, die voornamelijk tot expressie komt in neuronen en niet direct betrokken is bij weefselontstekingen, maar een rol speelt bij pijnmodulatie en het ontstaan van koorts. Een specifieke remmer van COX-3 is paracetamol.

Paracetamol heeft een pijnstillende werking zonder een significante lokale ontstekingsremmende component en is een van de niet-opioïde pijnstillers die door de WHO worden aanbevolen voor de behandeling van chronische pijn, waaronder kankerpijn. Als pijnstiller is het iets minder effectief dan NSAID's en methylsulfazol, maar kan in combinatie met een van beide een beter resultaat opleveren.

Metamizolnatrium heeft een goede pijnstillende werking, vergelijkbaar met die van NSAID's, maar verschilt daarvan door zijn zwak uitgesproken ontstekingsremmende werking. In veel landen is metamizol verboden voor klinisch gebruik vanwege mogelijke fatale hematotoxische reacties bij langdurige behandeling (agranulocytose). Ernstige complicaties, waaronder fatale, zijn echter ook mogelijk bij gebruik van NSAID's (door NSAID's geïnduceerde bloedingen, nierfalen, inafylactische shock) en paracetamol (leverfalen, anafylaxie). Weigering van klinisch gebruik van metamizol in dit stadium moet als voorbarig worden beschouwd, aangezien het de mogelijkheden voor niet-opioïde behandeling van acute en chronische pijn vergroot, vooral in gevallen van contra-indicaties voor het gebruik van NSAID's en paracetamol. Bijwerkingen van metamizol kunnen zich manifesteren als sclergische reacties van verschillende ernst, onderdrukking van de hematopoëse (agranulocytose) en een verminderde nierfunctie (vooral bij gedehydrateerde patiënten). Metamizol en NSAID's mogen niet gelijktijdig worden voorgeschreven vanwege het risico op gecombineerde nefrotoxische effecten.

Momenteel is de classificatie van niet-narcotische analgetica in relatie tot COX-isovormen als volgt

Groepen medicijnen	Voorbeeld
Niet-selectieve COX-remmers	NSAID's, acetylsalicylzuur in hoge doses
Selectieve COX-2-remmers	Coxibs, meloxicam, nimesulide, nabumeton, etodolac
Selectieve remmers van NOG-3	Paracetamol, metamizol
Selectieve COX-1-remmers	Lage doses acetylsalicylzuur (blokkeert COX-1-afhankelijke aggregatie Bloedplaatjes, maar heeft geen ontstekingsremmende en pijnstillende werking)

Activering van antinociceptie

Een verschuiving van de balans tussen de activiteit van het nociceptieve en antinociceptieve systeem richting het laatste is mogelijk met geneesmiddelen die tot verschillende klassen behoren, hetzij door remming van de secretie van exciterende aminozuren (glutamaat, aspartaat), hetzij door activering van de secretie van remmende aminozuren (GABA).

_{Agonisten van α-2-} adrenoreceptoren hebben een brede toepassing gevonden in de behandeling van somatogene pijn. Een van de meest effectieve en veilige geneesmiddelen uit deze serie is tizanidine. Het analgetische effect ervan wordt geassocieerd met de activering van spinale presynaptische α- _2- adrenoreceptoren, wat de secretie van exciterende aminozuren vanuit de centrale uiteinden van nociceptoren beperkt. Een ongetwijfeld positieve eigenschap van tizanidine is de aanwezigheid van een sedatief effect, wat belangrijk is voor de normalisatie van de slaap bij patiënten met acute en chronische pijn. Bovendien heeft het geneesmiddel een maagbeschermend effect door de remming van de maagsecretie. Onlangs werd in Rusland een vorm van tizanidine met langzame (gemodificeerde afgifte) geregistreerd - Sirdalud MR (Sirdalud MP). De capsule bevat 6 mg tizanidine, dat langzaam wordt vrijgegeven gedurende 24 uur. De farmacokinetiek van het geneesmiddel is gunstiger dan die van regulier sirdalud, aangezien het een optimale concentratie van het geneesmiddel in het bloed gedurende langere tijd kan handhaven, zonder hoge piekconcentraties die slaperigheid veroorzaken.

Voor de gelijktijdige onderdrukking van perifere en centrale sensibilisatie is het daarom raadzaam om gelijktijdig NSAID's en Tizanidine voor te schrijven, dat tegelijkertijd de gastrotoxiciteit neutraliseert en een sedatieve en spierontspannende werking heeft.

Activering van antinociceptie is ook mogelijk door potentiëring van de GABA-erge transmissie door benzodiazepinen. De aanwezigheid van twee typen benzodiazepinereceptoren is vastgesteld: type 1-receptoren overheersen in het cerebellum, de globus pallidus en de hersenschors, en type 2-receptoren in de nucleus caudatus en het putamen. Type 1-receptoren nemen deel aan de implementatie van anxiolytische activiteit, en type 2-receptoren medieren het anticonvulsieve effect van benzodiazepinen. Benzodiazepinereceptoren zijn gelokaliseerd op de postsynaptische membranen van de GABA-erge systemen van het centrale zenuwstelsel. Activering van de GABA-receptor door de vrijgekomen neurotransmitter leidt tot de opening van dit kanaal, een toename van de membraanpermeabiliteit voor chloor en, bijgevolg, tot hyperpolarisatie van het postsynaptische membraan, wat leidt tot een toename van de weerstand van de cel tegen exciterende signalen. Benzodiazepinen verlengen de levensduur van open ionenkanalen als reactie op GABA, zonder dat dit invloed heeft op het aantal kanalen of de beweging van chloride-ionen.

Recentelijk is er veel aandacht besteed aan magnesiumtekort als oorzaak van neurologische aandoeningen. Magnesiumionen blokkeren calciumkanalen die geassocieerd zijn met NMDA-receptoren. Magnesiumtekort manifesteert zich door sensibilisatie van receptoren, waaronder nociceptoren, wat zich kan uiten in paresthesie en sensibilisatie van neuronen in het centrale zenuwstelsel (rustelozebenensyndroom, verhoogde spiercontractiliteit, krampen, musculoskeletale uitval). Geneesmiddelen die organische magnesiumzouten bevatten, zoals magnesiumlactaat (Magnelis B6), zijn effectieve corrigerende middelen voor magnesiumtekort. Organische magnesiumzouten hebben een hoge biologische beschikbaarheid en geen bijwerkingen. Klinische ervaring wijst uit dat magnesiumtekort bij chronische pijn moet worden gecorrigeerd.