Behandeling van osteoartritis: niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)

De eerste algemeen bekende NSAID was salicylzuur, eerst gesynthetiseerd in 1874; al snel bleek het effectief te zijn bij reumatische koorts. In 1875 werd natriumsalicylaat voor de eerste keer gebruikt voor de behandeling van reumatische koorts. In het midden van de jaren tachtig van de negentiende eeuw. Natriumsalicylaat wordt veel gebruikt als een medicijn voor de behandeling van koorts van verschillende oorsprong (malaria, tyfus), reumatische koorts, reumatoïde artritis en jicht. Een jonge chemicus, Felix Hoffman, die bij de Bayer Company in Duitsland werkte, voegde een acetylgroep toe aan salicylzuur om zijn organoleptische eigenschappen te verbeteren. Zo bracht het bedrijf "Bayer" meer dan 100 jaar geleden voor het eerst het medicijn Aspirine voor de farmaceutische markt uit en tot op de dag van vandaag is acetylsalicylzuur nog steeds een van de best verkopende geneesmiddelen ter wereld (meer dan 45 duizend ton per jaar).

Het indomethacine dat in 1963 op de farmaceutische markt verscheen, was het product van vele jaren van zoeken naar nieuwe ontstekingsremmende middelen. Kort na indomethacine werden geneesmiddelen zoals ibuprofen, naproxen en anderen gemaakt.

Na meer dan een eeuw na de synthese van acetylsalicylzuur en 40 jaar na de introductie van indomethacine op de farmaceutische markt, blijft de NSAID-groep een onderwerp van interesse en talrijke controverses, voornamelijk met betrekking tot werkingsmechanismen en bijwerkingen.

De eerste publicatie die genoemde negatieve effect van acetylsalicylzuur op het slijmvlies van het spijsverteringskanaal, verschenen in 1938. Bij een gastroscopie bij patiënten die aspirine bleken erosie en chronische maagzweren .. Iets later andere bijwerkingen van deze geneesmiddelen zijn beschreven. Het succesvolle gebruik van aspirine bij patiënten met artritis bijgedragen aan fondsenwerving, niet onderdoen voor haar prestaties, maar veiliger, vooral met betrekking tot het spijsverteringskanaal. Geneesmiddelen, zoals fenylbutazon, indomethacine en fenamaten ontwikkeld. Echter, allen bezitten dezelfde acetylsalicylzuur, antipyretische, analgetische en anti-inflammatoire activiteit veroorzaakte neveneffecten die typisch het. Wanneer verschillende chemische groepen geneesmiddelen dezelfde therapeutische eigenschappen en worden gekenmerkt door dezelfde reeks bijwerkingen blijkt dat hun activiteit is geassocieerd met één en dezelfde biochemische route.

Al decennia zoeken farmacologen en biochemici naar een mechanisme voor de werking van NSAID's. Het oplossen van het probleem ontstond tijdens prostaglandine zoeken - de groep van biologisch actieve verbindingen vrijgemaakt uit alle weefsels behalve erytrocyten en gevormd onder de werking van het enzym cyclooxygenase (COX) mobiliseren van het celmembraan arachidonzuur. JR Vane en co-auteurs van The Royal College of Surgeons wezen erop dat de afgifte van prostaglandinen uit gesensibiliseerde long-cavia's werd voorkomen door acetylsalicylzuur. Met het supernatant van homogenaat van cellen beschadigde cavia long als bron van COX, JR Vane et al (1971) vonden een dosisafhankelijke remming van prostaglandine vorming onder invloed van salicylzuur en acetylsalicylzuur en indomethacine.

In verdere onderzoeken met verschillende NSAID's werd gevonden dat ze niet alleen COX remmen, maar hun activiteit tegen COX correleerde met anti-inflammatoire activiteit. De onderdrukking van COX en daarmee de onderdrukking van de vorming van prostaglandinen begon te worden beschouwd als een uniform mechanisme voor de werking van NSAID's.

Dus de analgetische en anti-inflammatoire werking van NSAID's te wijten aan remming van COX-activiteit - een sleutelenzym bij het metabolisme van arachidonzuur. De eerste stap in de inflammatoire cascade is de afgifte van meervoudig onverzadigde vetzuren (waaronder arachidonzuur) die door esterbinding met glycerol fosfolipiden van celmembranen, door de werking van fosfolipase A ₂ of C.-vrije arachidonzuur wordt het substraat PHN synthetase complex bestaande uit het actieve centra en COX peroxidase. COX zet arachidonzuur in nrg ₂, die op hun beurt wordt omgezet PHN ₂ onder invloed van peroxidase. Dus de NSAIDs remmen de omzetting van arachidonzuur in CBC ₂. Verder arachidonzuur is het substraat voor de 5- en 12-lipooxigenases katalyseren de omzetting daarvan in de biologisch actieve leikotrieny en gidroksieikozatetraenoikovye zuur. PG hebben pro-inflammatoire eigenschappen, ze verhogen de doorlaatbaarheid van de vaatwanden en de vrijlating van bradykinine.

De accumulatie van PG correleert met de intensiteit van ontsteking en hyperalgesie. Het is bekend dat elke perifere pijn geassocieerd is met een toename van de gevoeligheid van gespecialiseerde neuronen - nociceptoren, waardoor een signaal ontstaat dat als pijn wordt herkend. Een krachtige inductor van pijngevoeligheid is PG. Op zichzelf zijn ze geen moderators van pijn, ze zijn alleen in staat om de gevoeligheid van niet-absorptiemiddelen voor verschillende stimuli te verhogen. BKG's lijken de normale ("stille") nociceptoren over te schakelen naar een toestand waarin ze gemakkelijk opgewonden raken door welke factor dan ook.

Van bijzonder belang is de ontdekking van twee isovormen, COX-COX-1 en COX-2, die een andere rol spelen bij de regulatie van PG-synthese. De mogelijkheid van het bestaan van twee vormen van COX werden eerst na publicatie spreken Masferrer JL et al (1990) de resultaten van onderzoeken naar het effect van de bacteriële polysacharide synthese broeikasgassen door menselijke monocyten in vitro. De auteurs toonden aan dat dexamethason een toename in de synthese van PG onder invloed van een polysaccharide blokkeerde, maar het basaal niveau niet beïnvloedde. Bovendien, dexamethason depressieve productie van PG ging gepaard met de synthese van een nieuwe COX. Twee isovormen van COX werden ontdekt door moleculair biologen die de neoplastische transformatie van embryonale kuikencellen bestudeerden. Ze ontdekten dat de structuur van de induceerbare vorm van COX verschilt van de constitutieve vorm en wordt gecodeerd door andere genen.

Functionele activiteit van COX-1 en COX-2

Functie	Splendor 1	Splendor 2
Homeostatisch / Fysiologisch	Cytoprotectie Activatie van bloedplaatjes Nierfunctie Differentiatie van macrofagen	Reproductie van Nierfunctie Remodellering van botweefsel Functie van de alvleesklier Vasculaire toon Reparatie van weefsels
Pathologisch	Ontsteking	Ontsteking Pijn Koorts Schending van proliferatie

COX-1 is een constitutief enzym dat constant aanwezig is in de cellen van verschillende organen en reguleert de synthese van PG, die zorgen voor normale functionele activiteit van de cellen. Het niveau van activiteit van COX-1 blijft relatief constant, terwijl de expressie van COX-2 tot 80 maal met ontsteking wordt verhoogd. Niettemin is er bewijs dat COX-1 ook een rol kan spelen bij ontstekingen, en COX-2 speelt een complexere rol bij het reguleren van fysiologische en pathologische processen in het menselijk lichaam. In recente jaren is de rol van COX-2 in de ontwikkeling van niet alleen ontsteking, maar ook andere pathofysiologische processen, voornamelijk kwaadaardige transformatie van cellen, bestudeerd.

Ondanks het feit dat beide isovormen van COX hetzelfde molecuulgewicht (71 kD) hebben, is slechts 60% van hun aminozuren homoloog. Ze hebben ook verschillende locaties in de cel: COX-1 bevindt zich voornamelijk in het cytoplasma of endoplasmatisch reticulum, terwijl COX-2 perinucleair en in het endoplasmatisch reticulum ligt.

COX-2 veroorzaakt de synthese van PG, die ontsteking, mitogenese, celproliferatie en vernietiging veroorzaakt. De krachtige inductoren van COX-2-activiteit zijn IL-1, TNF, epidermale en trombocytische groeifactoren, en andere, dwz die biologisch actieve factoren die een rol spelen bij de ontwikkeling van ontsteking.

Onlangs verschenen er gegevens over de significante rol van COX-2 in de ontwikkeling van hyperalgesie. Volgens gegeneraliseerde gegevens kan COG-2-mRNA worden geïnduceerd in het ruggenmerg na de ontwikkeling van perifere inflammatie. Volgens het Institute of Rheumatology RAMS, met perifere ontsteking in het hersenvocht, neemt het niveau van PG dat zeer gevoelig is voor COX-2-depressie toe. Recente studies hebben aangetoond dat COX-2 een natuurlijk (constitutief) enzym is dat zichzelf tot expressie brengt in het ruggenmerg. COX-2 induceert dus alle gebieden van pijnoverdracht - lokaal, spinaal en centraal.

Aldus "wissen" de resultaten van recente studies het duidelijke onderscheid tussen COX-1 en COX-2 als constitutieve en induceerbare, alsook fysiologische en pathologische enzymen. Het is duidelijk dat beide isovormen in sommige weefsels een ontsteking kunnen induceren, terwijl in andere weefsels de normale functie van cellen kan worden behouden.

Volgens de laatste gegevens kan er een andere isovorm zijn - COX-3. Onderzoek naar de effecten van COX inhibitoren laboratoriumratten experimentele pleuritis binnen 48 uur na de irriterende injectie, hebben de uitvinders ontdekt dat selectieve COX-2 remmers en niet-selectieve COX-remmers (bijvoorbeeld indomethacine) vertonen anti-inflammatoire activiteit in de vroege ontstekingsreactie die samenvalt met de expressie van COX-2-eiwit. Echter, na 6 uren selectieve remmers van COX-2 werd gestopt werken, terwijl de niet-selectieve bleef effect. Op dit moment werd expressie van COX-2-eiwit niet waargenomen. Het meest verrassend was het feit dat na 48 uur als het ontstekingsproces vrijwel volledig is opgelost, verscheen weer COX-2 expressie. Dit COX-2-eiwit niet de synthese van pro-inflammatoire PGE- opwekken ₂ op geen enkele experimenten ex vivo exogene arachidonzuur, of in vivo. Omgekeerd toen de producten waargenomen in vivo anti-PG (CHR ₂ en CHR ₂ ) en een vertegenwoordiger van de familie van het cyclopentenon (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Remming van nieuwe COX isoform-selectieve als niet-selectieve remmers van COX-2 in de periode tussen 24 uur en 48 uur na toediening van de stimulus gevolg dat de ontsteking niet opgelost (zoals bij onbehandelde dieren) en blijven. Volgens DA Willoughby en co-auteurs (2000) is het beschreven fenomeen de derde isovorm van COX-COX-3, die in tegenstelling tot de eerste twee de vorming van ontstekingsremmende prostanoïden veroorzaakt.

Het is aangetoond dat NSAID's de activiteit van beide isovormen van COX remmen, maar hun ontstekingsremmende activiteit is geassocieerd met COX-2-depressie.

Na het bestuderen van de driedimensionale structuur van COX-1 en COX-2, lijkt het erop dat de isovormen van elkaar verschillen hoofdzakelijk door de structuur van de bindingszone met het substraat-arachidonzuur. Actief gebied COX-2 groter dan de COX-1 en heeft een secundaire binnenzak die een belangrijke rol speelt, omdat door middel van een farmacologisch middel "staart", complementair aan de zak kan de drug, die maten te groot zijn voor de kern te ontvangen COX-1, maar de vorm komt overeen met de COX-2-kern.

De meeste bekende NSAID's onderdrukken voornamelijk de activiteit van COX-1, wat het optreden van complicaties zoals gastropathie, verminderde nierfunctie, bloedplaatjesaggregatie, encefalopathie, hepatotoxiciteit verklaart,

NSAID-geïnduceerde bijwerkingen kunnen optreden overal waar PG wordt geproduceerd, meestal in het spijsverteringsstelsel, de nieren, de lever, het bloedsysteem. Bij ouderen enige verandering (afname van de productie van zoutzuur in de maag motiliteit van de maagwand en de darmen en bloedstroom in haar gewicht mucosale cellen, verminderde renale plasmastroom, glomerulaire filtratie, tubulaire functie; vermindering van het totale watervolume van het lichaam, het verlagen albumine niveaus bloedplasma, vermindering van de hartproductie) draagt bij tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van bijwerkingen van NSAID's. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen verschillende groepen (in het bijzonder glucocorticoïden), aanwezigheid van andere aandoeningen ( ziekten van het cardiovasculaire systeem, de nieren, lever, bronchiale astma) het risico van toxiciteit van NSAID's verhogen.

De resultaten van de onderzoeken wijzen op het optreden van symptomen aan de kant van het spijsverteringskanaal bij 30% van de mensen die NSAID's gebruiken. Bij oudere patiënten die NSAID's, het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van de ontwikkeling van maagzweren is 4 maal hoger dan die bij personen van dezelfde leeftijd die geen NSAID's doen nemen. Volgens de artritis, reuma, en Aging Medical Information System (ARAMIS), y 733 1000 patiënten met artrose gebruik van NSAID's binnen 1 jaar, gekenmerkt door ernstige complicaties uit het spijsverteringskanaal. Het Amerikaanse bij patiënten met reumatoïde artritis en artrose registreren 16.500. Sterfgevallen als gevolg van NSAID, vergelijkbare AIDS mortaliteit en significant hoger dan de sterfte aan de ziekte van Hodgkin, baarmoederhalskanker, multipel myeloom of bronchiale astma. Diende een meta-analyse van 16 gecontroleerde studies bleek dat het relatieve risico op het optreden van ernstige bijwerkingen (die leiden tot ziekenhuisopname of overlijden) aan de zijde van het spijsverteringskanaal bij patiënten die NSAID, was hoger dan de straat Z-vouw, geen NSAID's. Volgens de resultaten van deze meta-analyse, de risicofactoren van ernstige bijwerkingen waren: leeftijd ouder dan 60 jaar, de ziekte van het spijsverteringsstelsel (gastritis, maagzweer) in de geschiedenis, de behandeling met corticosteroïden; Het hoogste risico op bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel werd opgemerkt tijdens de eerste drie maanden van de behandeling.

Bijwerkingen van NSAID's

Nadelige effecten van het maagdarmkanaal functiestoornis omvatten, oesofagitis, oesofageale vernauwing, gastritis, maagslijmvlies erosie, ulceratie, perforatie, gastrointestinale bloeden en dood. Naast de bekende effecten van NSAID's op het maagslijmvlies en duodenale zweren, is er steeds meer bewijs van de ontwikkeling van bijwerkingen op het slijmvlies van zowel dunne als dikke darm. Beschreven NSAID-geïnduceerde enteropathie, onder vorming van vernauwingen in de dunne en dikke darm, zweren, perforaties, villus atrofie van de mucosa. SE Gabriel et al. (1991) beschreven verminderde intestinale wanddoorlaatbaarheid bij patiënten die NSAID's gebruiken.

Volgens de endoscopische studies, kan NSAIDs erosie en bloeding in de submucosale laag in elk deel van het spijsverteringskanaal veroorzaken, maar is meestal in de maag en het antrum prepiloricheskom afdeling. In de meeste gevallen zijn erosieve en ulceratieve complicaties van therapie met NSAID's asymptomatisch.

Onlangs is in een aantal studies vastgesteld dat alleen de remming van COX-1 het mechanisme van de vorming van NSAID-geïnduceerde ulcera niet kan verklaren. Belangrijke directe schadelijke effecten van NSAID's op het maagslijmvlies cellen met schade aan de mitochondria en verminderde oxidatieve fosforylering, die op zijn beurt in strijd is met de energie die processen in de cel. Het is mogelijk dat de vorming van zweren de aanwezigheid van twee factoren vereist - onderdrukking van COX-1 en de verstoring van oxidatieve fosforylering. Daarom worden flurbiprofen en nabumeton - geneesmiddelen die oxidatieve fosforylering niet schenden - beter verdragen in vergelijking met andere niet-selectieve NSAID's.

Met het voortgezette gebruik van NSAID's hangt de ontwikkeling van bijwerkingen af van de dosering en de duur van de behandeling. Toelating van NSAID's gedurende 3 maanden veroorzaakt bijwerkingen van het spijsverteringskanaal bij 1-2% van de patiënten, gedurende het jaar - in 2-5%.

Momenteel wordt de mogelijke rol van Helicobacter pylori bij de ontwikkeling van NSAID-geïnduceerde bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel besproken . Het is bekend dat 95% van de patiënten met een ulcus duodenale ulcera besmet met Helicobacter pylori, terwijl in de meeste gevallen, NSAID-geïnduceerde bijwerkingen te ontwikkelen in het maagslijmvlies, waarbij de infectie is 60-80%. Bovendien is het mechanisme van schade aan het slijmvlies van het spijsverteringskanaal Helicobacter pylori niet geassocieerd met de synthese van PG. Er zijn echter aanwijzingen dat NSAID's een rol spelen bij het terugkeren van zweren, zodat patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweren het risico lopen op het ontwikkelen van bijwerkingen bij de behandeling van NSAID's. Het is op dit moment onbekend of de uitroeiing van Helicobacter / ry / ori het risico op bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel vermindert bij patiënten die NSAID's krijgen.

NSAIDs kunnen bijwerkingen op de nieren inclusief acuut nierfalen / prerenale azotemie, renale vasoconstrictie, allergische interstitiële nefritis, nefrotisch syndroom, hyperkalemische / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, natrium- en waterretentie, en weerstand tegen behandeling met diuretica, hyponatriëmie veroorzaken. Epidemiologische studies wijzen echter op een laag risico op het ontwikkelen van nierstoornissen onder invloed van NSAID's.

Risicofactoren voor de ontwikkeling van bijwerkingen van de nieren bij patiënten die NSAID's gebruiken.

• Aanwezigheid van nierpathologie
• Diabetes mellitus
• Arteriële hypertensie
• Congestief hartfalen
• Cirrose van de lever
• Vermindering van het volume circulerend bloed (diuretica, zweten)

Nefrotoxiciteit van NSAID's wordt gerealiseerd door twee mechanismen: onderdrukking van de synthese van PG en eigenaardigheden aan NSAID's. In normale condities van perfusie produceren de nieren geen broeikasgassen, dus er zijn geen bijwerkingen bij het gebruik van NSAID's. Vermindering van de nierperfusie (met CRF en CHF, uitdroging, leverziekte, op hoge leeftijd) gaat gepaard met de productie van PGE ₂ en PP ₂. Deze PG's induceren lokale vaatverwijding om de normale glomerulaire doorbloeding te handhaven en stimuleren ook diurese, natriurese en afgifte van renine. Als een dergelijke patiënt NSAID's gebruikt, heeft deze de renale bloedstroom en glomerulaire filtratie verlaagd, verhoogde secretie van antidiuretisch hormoon, natriumchloride en waterretentie, onderdrukte renine-afgifte. Er is een staat van giporenemisch hypoalldosteronisme, mogelijk de ontwikkeling van acuut nierfalen. Remming van NSAID's COX kan ook leiden tot hyperkaliëmie, vooral bij patiënten met bijkomende ziekten, voornamelijk diabetes mellitus, evenals voor het nivelleren van de effecten van diuretische en antihypertensieve therapie.

Allergische interstitiële nefritis is een manifestatie van eigenaardigheid om NSAID's gaat gepaard met koorts, huiduitslag en eosinofilie optreedt na 1-2 weken na nachalaterapii NSAIDs en ondergaat een omgekeerde ontwikkeling op hun annulering. Andere uitingsvormen van eigenaardigheden tot NSAID's zijn lipoïde nefrose en papillaire necrose.

Ondanks het feit dat hepatotoxiciteit een zeldzame manifestatie is van NSAID-intolerantie, varieert de incidentie van deze bijwerking met het gebruik van verschillende geneesmiddelen in deze groep. Dus schade aan de lever bij ontvangst van acetylsalicylzuur afhankelijk van de dosis van geneesmiddel en ziekte - bij systemische lupus erythematosus en juveniele reumatoïde artritis hepatotoxiciteit ontwikkelt vaker dan bij andere ziekten. Hepatopathie veroorzaakt door het nemen van aspirine, vaak asymptomatisch, zelden leidt tot de ontwikkeling van chronische leverfalen en zeer zelden - de dood.

[1], [2], [3], [4]

Typen NSAID-geïnduceerde leverschade

Hepatotsellyulyarnыy	Cholestatisch	Gemengd
Acetylsalicylzuur Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naproxen

Daarnaast waren er gegevens over leverschade met nimesulide.

De meeste patiënten die deze klasse geneesmiddelen gebruiken, behoren tot de ouderen die constante preventie van acute cardiovasculaire gebeurtenissen nodig hebben. Op basis van de analyse 181.441 geschiedenissen WA Ray et al (2002) hebben geconcludeerd dat ondanks het gecombineerde blokkeren COX-1 en COX-2 selectieve NSAID kan niet cardioprotectieve werking (in tegenstelling tot aspirine lage dosis) uitoefenen, zodat ze kunnen samen met acetylsalicylzuur worden voorgeschreven. Dus, ibuprofen blokkeert het remmende effect van een lage dosis acetylsalicylzuur op de afgifte van tromboxaan en aggregatie van bloedplaatjes, en een langzaam werkende diclofenac heeft vertraagd en daarom soortgelijke effecten in combinatie met acetylsalicylzuur beter. Tegelijkertijd heeft zij vastgesteld dat coxibs en paracetamol niet concurreren met acetylsalicylzuur in lage doses tegen opsplitsing functie. Acetylsalicylzuur kan echter de verdraagzaamheid van NSAID's verergeren, zoals aangetoond in de CLASS-studie. Wanneer derhalve het selecteren NSAIDs patiënt die acetylsalicylzuur in lage doses, moet de aard van de interactie te overwegen.

NSAID's veroorzaken bijwerkingen aan de kant van de lever

Zeer zelden	Ibuprofen
	Indomethacine
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroksikam
Zelden	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

In de afgelopen jaren, is het dringend in de interactie van NSAIDs en antihypertensiva, evenals het gebruik van NSAID's bij patiënten met arteriële hypertensie geworden. Het is bekend dat in verband met het onderdrukken van COX-1 vereist om talloze fysiologische functies waaronder renale bloedstroom te handhaven, NSAIDs kan het effect van veel antihypertensiva neutraliseren, vooral met ACE-remmers en bètablokkers. Bovendien is het effect van specifieke remmers van COX-2 op het cardiovasculaire systeem niet voldoende bestudeerd. In een gerandomiseerd vergelijkend onderzoek, gebruik van celecoxib (200 mg / dag) en rofecoxib (25 mg / dag) bij meer dan 800 patiënten met osteoartritis ontvangende antihypertensieve therapie voor essentiële hypertensie, A. Welton et al (2001) vonden dat de systolische bloeddruk steeg in 17% van de patiënten behandeld met rofecoxib en celecoxib nemen 11% en diastolische bloeddruk - 2,3 en 1,5% respectievelijk. Na 6 weken behandeling bij patiënten die rofecoxib kregen, steeg de systolische bloeddruk met gemiddeld 2,5 mm Hg. Art. Vergeleken met de initiële en in de groep van patiënten die celecoxib gebruiken, zelfs afgenomen met 0,5 mm Hg. Art. De auteurs kwamen tot de conclusie over de compatibiliteit van coxibs en antihypertensiva, maar celecoxib verdraagbaarheid was beter - minder ontwikkelde oedeem syndroom en destabilisatie van de bloeddruk. Bijna de helft van de patiënten in beide groepen van geneesmiddelen bereid hypotensieve diuretica nummer, ACE- remmers, calciumantagonisten, beta-adrenoceptor blokkerende middelen in monotherapie, de overige patiënten in elke groep (48,5 en 44,9%, respectievelijk - celecoxib en rofecoxib) en combinatietherapie meer dan een derde (37,9 en 37,1%) in elke groep - acetylsalicylzuur in lage doses. Dus de resultaten van deze studie geven verenigbaarheid van specifieke COX-2 remmers rofecoxib en celecoxib met diverse antihypertensiva, of combinaties daarvan, evenals een combinatie met acetylsalicylzuur bij aanwezigheid van het risico op trombose.

Naast gemedieerde PG hebben NSAID's ook andere effecten die niet geassocieerd zijn met PG en COX. Onder hen - een directe impact op verschillende processen in cellen en celmembranen. Aldus remmen NSAID's de activering en chemotaxis van neutrofiele granulocyten, verminderen de productie van vrije zuurstofradicalen daarin. Als lipofiele stoffen zijn NSAID's ingebed in de lipide dubbellaag van celmembranen en verhinderen zo de interactie tussen eiwitten door signaaloverdracht te remmen. Sommige NSAID's in vitro remmen het binnendringen van fagocyten in de ontstekingszone.

Samen met remming van GH-synthese zijn er gegevens over andere mechanismen van analgetische activiteit van NSAID's. Zij omvatten: centraal opioidnopodobnoe antinociceptieve werking: blokkade van de NMDA-petseptorov (verhoogde synthese kinureninovoy acid), verandert conformatie en subeenheid G-eiwit, de remming van afferente pijnsignalen (neurokininen, glutaminezuur), verhoogde niveaus van 5-hydroxytryptamine. Het bestaan van de PG-onafhankelijk mechanisme van indirect bewijs van dissociatie gegevens tussen anti-inflammatoire (COX-afhankelijk) en analgetische (antinociceptieve) effecten van NSAID's.

Classificatie van NSAID's

Een aantal NSAID's beïnvloeden de synthese van proteoglycanen door chondrocyten in vitro. JT Dinger en M. Parker (1997) stelden de classificatie voor van NSAID's op basis van hun effect in vitro op de synthese van kraakbeenmatrixcomponenten bij osteoartritis:

remmen:

• indomethacine,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

neutraal:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimulerend:

• tenidap,
• aceclofenac.

De extrapolatie van de resultaten van dergelijke studies naar het menselijk lichaam is echter twijfelachtig. GJ Carrol en co-auteurs (1992) voerden maandelijkse aspiratie van gewrichtsvloeistof uit de kniegewrichten uit bij 20 patiënten met osteoartrose die piroxicam gebruikten en een lichte afname in de concentratie van keratan sulfaat vonden. Ondanks het feit dat de verkregen resultaten kunnen wijzen op een afname van het katabolisme van proteoglycanen, zoals de auteurs benadrukken, zijn andere interpretaties mogelijk.

Salicylaten remmen de activiteit van fosfolipase C in macrofagen. Sommige NSAID in vitro remmen de productie van reumatoïde factoren, remmen de hechting van neutrofielen aan endotheelcellen en vermindering van L-selectine, waardoor migratie van granulocyten remmen in ontstekingsziekten.

Een ander belangrijk niet-broeikasgassen gerelateerd biologisch effect van NSAID's is het effect op het metabolisme van stikstofmonoxide. Aldus remmen NSAID's NF-kV-afhankelijke transcriptie, wat leidt tot blokkering van induceerbaar NO-synthase. Laatste geïnduceerd door pro-ontstekingscytokinen produceert grote hoeveelheden van NO, wat leidt tot verhoogde ontstekingsverschijnselen -. Hyperemie, toegenomen vasculaire permeabiliteit, enz Acetylsalicylzuur bij therapeutische doses remt de expressie van induceerbare NO-synthase en de daarop volgende productie van NO.

Aldus zijn, afhankelijk van de aard van de blokkering van COX, NSAID's verdeeld in selectieve en niet-selectieve COX-remmers. Selectieve remmers van COX-2 hebben een kleiner spectrum van bijwerkingen en een betere verdraagzaamheid. Relatieve selectiviteit NSAIDs voor elk isomeer is gedefinieerd als de verhouding van COX-2 / COX-1 en 1C wordt berekend uit de indicator ₅₀ van het geneesmiddel voor zowel isovormen die de geneesmiddelconcentratie waarbij PG-synthese met 50% remt expressie brengt. De selectiviteitscoëfficiënt onder 1 geeft de relatieve selectiviteit voor COX-2 aan, terwijl de coëfficiënt boven 1 relatieve selectiviteit voor COX-1 is.

Classificatie van NSAID's afhankelijk van hun vermogen om selectief de activiteit van COX-1 of COX-2 te blokkeren

Selectieve remmers van COX-1	Remmers van COX-1 en COX-2	Selectieve remmers van COX-2	Zeer selectieve COX-2-remmers
Acetyl-salicylzuur in lage doses	De meeste NSAID's	Meloxicam Naʙumeton Etodolac Nimesulide	Celecoxib Rofekoksiʙ Flosulide

Om de COX-selectiviteit van NSAID's te bepalen, worden verschillende experimentele modellen gebruikt. Opgemerkt wordt dat een rechtstreekse vergelijking studies NSAIDs selectiviteit verkregen in verschillende laboratoria niet mogelijk, omdat 1C indicatoren ₅₀ en de verhouding van COX-2 / COX-1 is zeer gevarieerd zelfs bij gebruik van dezelfde methodologie. Dit kan ook afhangen van het type cellen als model, zoals het enzympreparaat, de incubatietijd met NSAIDs werkwijze voor het induceren COX-2 eiwitten in het kweekmedium en anderen. Zo, nabumeton vertoont COX-2-selectieve eigenschappen van het model met knaagdiermodellen enzym microsomale membranen, maar COX-2-selectiviteit niet voldoende om deze informatie op het humane enzym in celmodellen of microsomale membranen of cellen in menselijk bloed ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Om de selectiviteit van NSAID's beter te beoordelen, is het daarom noodzakelijk dat de resultaten op verschillende modellen worden bevestigd. De meest onthullende waren studies met menselijke bloedcellen. Hoewel de absolute waarde kan variëren, is de volgorde van de COX-2 / COX-1-verhouding in het algemeen hetzelfde wanneer de verbindingen op verschillende manieren worden onderzocht.

Niet-selectieve COX-remmers hebben hun relevantie niet verloren vanwege hun hoge ontstekingsremmende activiteit, uitgesproken analgetisch effect, maar het gebruik ervan is geassocieerd met een grotere kans op het ontwikkelen van bijwerkingen.

Er zijn verschillende tientallen NSAID's, vergelijkbaar in chemische, farmacologische eigenschappen en werkingsmechanisme.

Tot op heden is er geen duidelijk bewijs van de superioriteit van de ene NSAID ten opzichte van de andere in effectiviteit. Zelfs als, volgens de multicenter studie, de voordelen van het medicijn in deze groep worden onthuld, wordt dit vaak niet bevestigd in de dagelijkse klinische praktijk. Het is echter realistisch om de verdraagbaarheid van NSAID's te beoordelen en te vergelijken. Veiligheid is het belangrijkste kenmerk waardoor de geneesmiddelen van deze groep verschillen.

In een multicenter onderzoek, The LINK Study, werd aangetoond dat langdurig gebruik van indomethacine resulteert in een tweevoudige toename van gewrichtskraakbeenverlies in vergelijking met placebo. Hepatotoxiciteit wordt vaker waargenomen bij behandeling met diclofenac. Aseptische meningitis is een zeldzame maar ernstige bijreactie op het gebruik van ibuprofen en sulindac. Cystitis is een complicatie die wordt waargenomen met tiaprofeenzuur; Alveolitis kan worden veroorzaakt door naproxen, indomethacine veroorzaakt slaperigheid. Veranderingen in de bloedformule, evenals verschillende huiduitslag kunnen soms voorkomen wanneer alle NSAID's worden ingenomen. Volgens N. Bateman (1994) zijn ibuprofen en diclofenac onder niet-selectieve NSAID's het meest veilig en het meest toxisch zijn piroxicam en azaprope. D. Henry en co-auteurs (1996) stelden echter vast dat de verdraagbaarheid van ibuprofen in hoge doses niet verschilde van die van naproxen en indomethacine. Tegelijkertijd de efficiëntie en veiligheid van de derivaten van propionzuur vormde de basis voor de afgifte van OTC formuleringen van deze geneesmiddelen (ibuprofen, ketoprofen en naproxen), die op grote schaal worden gebruikt voor de verlichting van de pijn van verschillende etiologieën.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Classificatie van NSAID's volgens chemische structuur

I. Derivaten van zuren
Arylcarbonzuren
A. Salicylzuurderivaten (salicylaten)	B. De derivaten van antranilzuur (fenamaten)
Acetylsalicylzuur	Flufenaminezuur
Diflunisal	Mefhenaminezuur
Trisalicylaat	MEKLOFENAMIC ACID
Benorilat	Niflumic zuur
Natriumsalicylaat	Toxisch zuur
Arylalkaanzuren
A. Derivaten van arylazijnzuur	B. Derivaten van heteroarylazijnzuur
Diclofenac	Tolmetine
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperak
Fentiazac	Ketorolac
B. Indool / indoolazijnzuurderivaten	D. Derivaten van arylpropionzuur
Indomethacine	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Zure tiaprofenic
	Pirprofen
Enolik zuren
A. Pyrazolonderivaten van pyrazolidinedionen)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Niet-zure derivaten
Flurprokvazon	Proquazone
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulide
III. Gecombineerde bereidingen
Diclofenac + misoprostol
Fenylbutazon + dexamethason en anderen.

Vanwege de ernstige bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel veroorzaakt door NSAID afhankelijk van de dosis van het geneesmiddel voorschrijven COX-selectieve NSAID patiënten met artrose voor pijnbestrijding dient laag te zijn, dwz. E. "Analgetische" dosis kan worden verhoogd tot "anti-inflammatoire ", Als de eerste niet effectief bleek te zijn. Patiënten met een risico op COX-niet-selectieve NSAID's, zelfs in lage doses, moeten worden voorgeschreven in combinatie met gastroprotectors.

De 6 maanden placebo-gecontroleerde klinische studie slijmvliezen (Misoprostol ulcercomplicaties Outcomes Safety Assessment) het toevoegen van synthetisch analoog GHG misoprostol (800 ug / dag) tot NSAID resulteerde in lagere incidentie van ernstige bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel tot 40% in vergelijking met placebo. Op hetzelfde moment, ondanks het grote aantal van de onderzochte patiënten (ongeveer 9.000.000.), Reductie met misoprostol risico op bijwerkingen bijna bereikt statistische significantie (p = 0,049). Bovendien was het gebruik van misoprostol geassocieerd met andere dosisgerelateerde bijwerkingen, met name met diarree. Misoprostol in een dosis van 400 mg / dag beter getolereerd dan 800 microgram / dag, maar volgens fibrogastroskopii veroorzaakt minder gastroprotectieve effect.

Als alternatief voor misoprostol is het raadzaam om H _2- receptorantagonisten (bijv. Famotidine) of protonpompblokkers (bijv. Omeprazol) te gebruiken. Beide groepen geneesmiddelen toonden werkzaamheid in de behandeling en preventie van NSAID-geïnduceerde ulcera in studies met fibrogastroscopie. Echter, in de gebruikelijke therapeutische doses H ₂ antagonisten waren minder effectief dan misoprostol, omeprazol, terwijl het niet verminderde prestaties bij de behandeling van door NSAID geïnduceerde zweren, gekenmerkt betere verdraagbaarheid en gekenmerkt door een minder terugval.

Meloxicam is een selectieve remmer van COX-2. De veiligheid van meloxicam in vivo en de effectiviteit ervan bij patiënten met artrose wordt in talrijke publicaties vermeld.

De belangrijkste taak van een multicenter, prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde studie Meloxicam Grootschalige International Study Safety Assessment (MELISSA) was om de verdraagbaarheid van meloxicam te onderzoeken (in Oekraïne is geregistreerd en gebruikt de drug Movalis productiebedrijf «Boehringer Ingelheim») in grote relatief niet-gerandomiseerde groepen patiënten met en complementeren de verkregen gegevens andere studies in beperktere settings (Hawkey C. Et al., 1998). Zoals referentiepreparaat diclofenac gekozen - een preparaat met een relatief lage toxiciteit voor het maagdarmkanaal. Volgens studies Distel M. Et al (1996) en J. Hosie et al (1996), de dosis van meloxicam 7,5 mg / dag is aanbevolen een korte kuur tijdens verergering van de symptomen van osteoartritis. De studie omvatte 10.051 patiënten met artrose, die werden verdeeld in drie groepen, afhankelijk van de behandeling ontvangen (meloxicam - 7,5 mg / dag, de toedieningsvorm van diclofenac met gereguleerde afgifte van de werkzame stof - 100 mg / dag of placebo gedurende 28 dagen) . In de groep behandeld met meloxicam, gemeld aanzienlijk minder bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel dan bij patiënten behandeld met diclofenac (figuur 99.). De meloxicam groep 5 en in de groep van diclofenac bij 7 patiënten hadden ernstige bijwerkingen (ulcerogene werking ulcusperforatie, gastrointestinale bloeden) (p> 0,05). Endoscopisch in 4 patiënten behandeld met diclofenac, worden ulcercomplicaties gedetecteerd, terwijl die niet geïdentificeerd in het meloxicam-groep. In de groep van meloxicam totale duur van hospitalisatie als gevolg van bijwerkingen was 5 dagen, terwijl in de groep van diclofenac - 121 dagen. Onder weigeren behandeling op 254 (5,48%) patiënten gebruikten meloxicam en 373 patiënten (7,96%) - diclofenac (p <0,001). Bijwerkingen van het spijsverteringskanaal zijn de oorzaak van het falen van de patiënten op de behandeling in 3,02% van de gevallen voort te zetten in de groep van meloxicam en 6,14% van diclofenac groep (p <0,001) geweest. Echter, een significant groter aantal patiënten behandeld met meloxicam, weigerde verdere behandeling vanwege de geringe efficiency (80 4635 in de groep 49 van meloxicam en diclofenac in 4688, p <0,01). In de groep van patiënten die diclofenac, merkte ook duidelijk beter dan de VAS pijn in het meloxicam-groep. Aldus tonen de resultaten aan dat meloxicam significant betere verdraagbaarheid in vergelijking met andere NSAIDs, zoals diclofenac, die kan worden veroorzaakt door COX-2 selectiviteit en andere factoren (bijvoorbeeld dosis).

Meta-analyse van 10 gerandomiseerde vergelijkende studies van de werkzaamheid en / of verdraagbaarheid van meloxicam in doses van 7,5 mg / dag en 15 mg / dag en de referentie NSAID's (piroxicam - 20 mg / dag, diclofenac - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / dag) Daaruit bleek dat de eerste veroorzaakt significant minder bijwerkingen vergeleken met de referentiële NSAID's (relatieve verhouding - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Vooral patiënten die meloxicam, zelden vermeld ulcerogene werking, ulcusperforatie en maagdarmbloeding (OS = 0,52,95% Cl 0,28-0,96), zelden weigerde verdere behandeling op de ontwikkeling van bijwerkingen (OS = 0,59, 95% Cl 0,52-0,67) en minder vaak geklaagd dyspepsie (OS = 0,73,95% Cl 0,64-0,84).

Nimesulide is een NSAID dat chemisch verschilt van andere leden van deze klasse zonder zure eigenschappen. Nimesulide is een vertegenwoordiger van een relatief nieuwe groep van sulfonanilidederivaten (Bennett A., 1996). Interessant genoeg werd aanvankelijk nimesulide gekarakteriseerd als een zwakke COX-remmer, die werd gevonden in verschillende in vitro studies. Er werd aangenomen dat voor nimesulide het "niet-staglandine" mechanisme belangrijker is. Volgens JR Vane en RM Boning (1996) is de selectiviteit van nimesulide, in vitro bepaald met behulp van een systeem van intacte cellen, 0,1.

Farmacokinetiek niet alleen door zijn selectiviteit voor COX-2, maar met de eigenschap van de chemische structuur (in tegenstelling tot andere NSAID's, nimesulide heeft zwak zure eigenschappen) en halfwaardetijd (nimesulide y - 1,5-5 uur bij piroxicam - ongeveer 2 dagen).

Het blokkeren van het enzym fosfodiësterase IV veroorzaakt ook andere positieve effecten van nimesulide:

• onderdrukking van de productie van vrije zuurstofradicalen,
• het blokkeren van metalloproteasen (stromelysine (proteoglycanase) en collagenase)
• antihistaminicum effect.

De resultaten van talrijke studies wijzen op de hoge effectiviteit en veiligheid van nimesulide bij patiënten met artrose. In een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie Blardi P. Et al (1991) onderzocht de werkzaamheid van nimesulide in 40 patiënten met "osteoartritis verschillende lokalisaties" nimesulide en vonden voordeel bij het verminderen van de ernst van gewrichtspijn en ochtendstijfheid. In een ander onderzoek met gelijke vormgeving RL Dreiser et al (1991) vonden een significant voordeel van nimesulide in vergelijking met placebo in de behandeling van 60 patiënten met osteoartritis van de knie gedurende 2 weken volgens de VAS pijn en API Lequesne de incidentie van bijwerkingen bij patiëntengroep , die het medicijn kreeg, overschreed dat niet in de placebogroep.

In tabel. De resultaten van gecontroleerde studies die de werkzaamheid en veiligheid van nimesulide vergelijken met referentie-NSAID's, zijn samengevat. De duur van de behandeling in deze studies varieerde van 3 weken tot 6 maanden, nimesulide en referentiegeneesmiddelen toegediend in therapeutische doses, behalve studie V. Fossaluzza et al (1989), waarbij de dagelijkse dosis van naproxen (500 mg) werd duidelijk onvoldoende.

Celecoxib is de eerste vertegenwoordiger van een groep coxibs-specifieke remmers van COX-2. Het geneesmiddel voldoet aan alle criteria van een COX-2 specifieke NSAID - COX-2 in vitro en in vivo, vertoont anti-inflammatoire en analgetische werking bij de mens, de vereiste PG-synthese in de maag remt dosis en verminderde aggregatie van bloedplaatjes in vivo, vele malen hoger therapeutische. Om de activiteit van COX-1 te remmen, moet de concentratie van celecoxib 375 keer groter zijn dan die van COX-2-activiteit.

Een van de eerste grootschalige vergelijkende studies naar de effectiviteit van celecoxib (Oekraïne geregistreerde het medicijn Celebrex, die gezamenlijk wordt bevorderd door het bedrijf «Pfizen» en «Pharmacia Corp.») was een studie uitgevoerd door L. Simon et al (1999), waarbij 1149 patiënten met artrose was verdeeld in verschillende groepen: celecoxib bij 100, 200 en 400 mg 2 maal per dag (240,235 en 218 patiënten), naproxen 500 mg 2 maal per dag (225 patiënten) en placebo (213 patiënten). De werkzaamheid van beide geneesmiddelen was significant hoger dan die van placebo. De gedetecteerde endoscopisch frequentie zweren slijmvlies van het spijsverteringskanaal membranen van de placebogroep was 4%, was niet anders dan in patiënten die celecoxib (100 mg, 2 keer per dag - 6%; 200 mg 2 maal daags - 4% in een dosis van 400 mg tweemaal daags - 6%, p> 0,05 in alle gevallen). De incidentie van spijsverteringskanaalbeschadiging bij patiënten die naproxen kregen was significant hoger: 26% (p <0,001 vergeleken met placebo en alle doses celecoxib).

De CLASS ( van de Celecoxib op lange termijn de Arthritis Safety Study) - een multicenter (386 sites) gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie van de verdraagbaarheid van celecoxib bij 8059 patiënten met artrose en reumatoïde artritis. Het onderzoeksgeneesmiddel werd toegediend in een dosis van 400 mg of 2 tot 4 maal per dag, dat wil zeggen, in een dosis 2 of 4 keer hoger dan de toegestane FDA voor patiënten met reumatoïde artritis en osteoartritis, terwijl de referentiegeneesmiddelen toegediend in therapeutische doses: .. Ibuprofen dosis 800 mg 3 maal daags en diclofenac in een dosis van 75 mg 2 maal daags. Bovendien, voor de preventie van acute cardiovasculaire gebeurtenissen, de opname van acetylsalicylzuur in een dosis van minder dan 325 mg / dag. De bevindingen suggereren dat de incidentie van bijwerkingen van het bovenste maagdarmkanaal met behulp van het celecoxib in een dosis 2-4 keer groter is dan de maximale therapeutische, gedurende 6 maanden minder dan wanneer de vergelijking drugs (ibuprofen en diclofenac) in standaard therapeutische doses. Patiënten die NSAID waren significant vaker dan celecoxib bij de behandeling waargenomen ontwikkeling van symptomatische zweren van het bovenste maagdarmkanaal en zijn complicaties (perforaties, stenose, bloeden) - in de celecoxibgroep de frequentie van deze bijwerkingen was 2,08% in de groep van drugs vergeleken - 3,54% (p = 0,02). In een gedetailleerdere statistische analyse toonde geen significante verschillen in de incidentie van complicaties van maag- en darmzweren tussen de studiegroepen (0,76 en 1,45%, respectievelijk p = 0,09). Volgens de auteurs was geassocieerd met de ontvangst van de patiënten (> 20%) acetylsalicylzuur - onder deze patiëntenpopulatie incidentie van complicaties van peptische zweren in de celecoxib-groepen en comparators respectievelijk 2,01 en 2,12% (p = 0,92) , de frequentie van symptomatische ulcera en hun complicaties - respectievelijk 4,7 en 6% (p = 0,49). Tegelijkertijd bij patiënten nam geen aspirine statistisch beduidende verschillen tussen de incidentie van complicaties pepticheskihyazv celecoxib groepen (0,44%) en NSAID's (1,27%, p = 0,04), en de frequentie van symptomatische ulcera en hun complicaties (respectievelijk 1,4 en 2,91%, p = 0,02). Echter, de incidentie van bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem en de NSAID celecoxib groepen was hetzelfde, ongeacht de acetylsalicylzuur. Dus, volgens CLASS studies met celecoxib in doses hoger dan de therapeutische waarde, gekenmerkt door een lagere incidentie van symptomatische zweer bovenste maagdarmkanaal vergeleken met NSAID's in standaard doseringen. Gelijktijdige therapie van acetylsalicylzuur in lage doses leidde tot een verslechtering van celecoxib verdraagbaarheid bij patiënten met osteoartritis en reumatoïde artritis.

Gezien het feit dat celecoxib niet bloedplaatjes COX-1 en dus remt, in tegenstelling tot niet-selectieve NSAID's geen effect op de aggregatie van bloedplaatjes, die onlangs uitgebreid wordt ingegaan op de mogelijke toename van de frequentie van cardiovasculaire gebeurtenissen, als gevolg van hypercoagulatie (infarktmiokarda, beroerte), eerder beschreven bij patiënten die een andere specifieke remmer van COX-2 gebruiken - rofecoxib. Echter, wanneer de database analyse, die meer dan 13 000 patiënten behandeld met celecoxib opgenomen, en de CLASS studie resultaten bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis toonde geen verhoging van de frequentie van deze complicaties.

Het doel van een andere dubbel-blind, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie was om de werkzaamheid en verdraagzaamheid van celecoxib in een dosis van 200 mg / dag en diclofenac vergelijken met een dosis van 150 mg / dag bij 600 patiënten met artrose van de knie. Dynamiek van de primaire werkzaamheid (VAS en WOMAC) tijdens de behandeling met celecoxib en diclofenac gedurende 6 weken sterker was dan in de placebogroep. Tegelijkertijd was er geen statistisch significant verschil in werkzaamheid tussen degenen die celebrex en diclofenac kregen. In 51% van de patiënten waargenomen bijwerkingen (de placebogroep - 50% in de groep van celecoxib - 50% in de groep van diclofenac - in 54% van de gevallen).

Het uiterlijk van perifeer oedeem, flatulentie en myalgie kwamen vaker voor bij de groep van celecoxib en diclofenac dan in de placebogroep: Andere bijwerkingen optraden met gelijke frequentie bij patiënten die celecoxib en placebo. Dyspepsie, diarree, buikpijn, misselijkheid en constipatie - bij patiënten behandeld met diclofenac, meestal in de celecoxib-groep en placebo bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel (25, 19 en 18%, respectievelijk), onder hen. Bovendien, in de groep van diclofenac, een statistisch significante toename van leverenzymen, serumcreatinine en verminderde hemoglobineconcentratie in vergelijking met placebo. In de celecoxib-groep zijn geen dergelijke verschijnselen geïdentificeerd. Er kan worden geconcludeerd dat de werkzaamheid van celecoxib 200 mg / dag in het verminderen van de symptomen van osteoartritis van de knie is gelijk aan die van diclofenac in een dosis van 150 mg / dag, maar de laatste is superieur aan celecoxib veiligheid en verdraagbaarheid.

De resultaten van recente studies wordt de betrokkenheid van COX-2 in de normale ontwikkeling van de nieren tijdens de embryogenese en onderhouden van elektrolytenbalans, vereisen meer diepgaande studie van nefrologie en cardiovasculaire bijwerkingen van celecoxib. Bovendien zijn de bestandsgrootte tot andere specifieke COX-2 inhibitor rofecoxib antihypertensieve effect van angiotensine omzettend enzym (ACE) en dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk en de ontwikkeling van perifeer oedeem. Het is dan ook bijzonder groot belang zijn de gegevens A. Whelton et al (2000), die de resultaten van 50 klinische studies waarbij meer dan 13.000 patiënten, ongeveer 5.000 van hen kregen celecoxib niet minder dan 2 jaar geanalyseerd.

De meest voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem (2,1%), arteriële hypertensie (0,8%), maar de ontwikkeling ervan was niet afhankelijk van de dosis en behandelingsduur. Over het algemeen was de frequentie van perifeer oedeem bij patiënten die celecoxib kregen niet anders dan die bij met placebo behandelde patiënten en lager dan bij niet-selectieve NSAID's. De ontwikkeling van oedeem leidde niet tot een toename van het lichaamsgewicht of een verhoging van de bloeddruk, noch in de groep als geheel, noch in patiënten met risicofactoren voor deze complicatie, zoals diegenen die diuretische therapie kregen. Er waren geen negatieve geneesmiddelinteracties van celecoxib met bèta-adrenerge blokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers en diuretica. Al deze gegevens laten overtuigend zien dat celecoxib niet alleen een gunstig veiligheidsprofiel heeft voor het spijsverteringskanaal, maar ook goed wordt verdragen door patiënten met een hoog risico op NSAID-geïnduceerde nierbeschadiging en cardiovasculaire pathologie. De ontwikkeling van nefrologische en cardiovasculaire bijwerkingen is dus geen specifieke eigenschap van de klasse van COX-2-remmers en is waarschijnlijk geassocieerd met eigenaardigheden van rofecoxib of zijn metabolieten.

Voorlopige analyse toonde farmaco voordelen celecoxib in vergelijking met niet-selectieve NSAID's bij risicopatiënten ontwikkelen van ernstige NSAID-geïnduceerde complicaties in het maag-darmkanaal, gebaseerd op de preventie van de kosten (gebruik van misoprostol of omeprazol). Bijvoorbeeld, bij patiënten met RA zonder het risico NSAID-gastropathie te ontwikkelen, is de incidentie van deze complicaties 0,4%. Ervan uitgaande dat celecoxib de incidentie van deze complicatie met 50% vermindert, zal één complicatie bij slechts 1 op de 500 patiënten worden voorkomen. Tegelijkertijd kan behandeling met celecoxib bij oudere patiënten met een 5% risico op NSAID-geïnduceerde complicaties hun ontwikkeling in 1 op de 40 patiënten voorkomen. Dit diende als basis voor de opname van COX-2-remmers (en voornamelijk celecoxib) in de OA-therapienorm in de Verenigde Staten (ACR, 2000).

Het doel van onze studie was om de kwaliteit van de behandeling te optimaliseren op basis van de opname in het medicamenteuze behandelingscomplex van OA-COX-2-remmer celecoxib en om het effect ervan op de kwaliteit van leven van patiënten te bestuderen.

15 patiënten met OA in de leeftijd van 49-65 jaar werden onderzocht, de gemiddelde duur van de ziekte was 5,0 + 2,3 jaar. Een verplicht criterium voor opname in het onderzoek was de aanwezigheid van kniegewrichten. Bij 10 patiënten met OA, II radiografische stadium werd gediagnosticeerd, bij 5 patiënten - III. De wasperiode voor NSAID's was ten minste 7 dagen vóór aanvang van het onderzoek. Patiënten met OA kregen celecoxib in een dosis van 200 mg / dag gedurende 3 maanden.

Om de effectiviteit van de behandeling bij patiënten met artrose te bepalen werden geëvalueerd Lequesne index, pijn VAS, het succes van de behandeling volgens de patiënt en de arts. Alle patiënten met osteoartritis vóór en na verloop van de therapie uitgevoerd echografie kniegewrichten het apparaat SONOLINE Omnia (Siemens) lijnsensor 7,5L70 (frequentie 7,5 MHz) «ortho» modus in de longitudinale en transversale vlakken. Tijdens echografie uitgevoerd gelaagde beoordeling van het gewrichtskapsel en de synoviale membraan en synoviale vloeistof van hyalien kraakbeen, bot en epifyse periarticulaire weefsels.

De kwaliteit van leven werd beoordeeld met behulp van de SF-36 vragenlijst.

Bij patiënten met artrose op de achtergrond van therapie met celecoxib nam de ernst van pijn door VAS af met 54%, de Leken-index met 51%. Patiënten beoordeelden de effectiviteit van de behandeling met celecoxib als zeer goed en goed (respectievelijk 9 en 6 personen).

Volgens de analyse van SF-36-schalen is het effect van de ziekte op de emotionele toestand, fysieke functies en geestelijke gezondheid van patiënten niet erg significant. Een groot aantal positieve responsen op de behandeling werd opgemerkt.

De tolerantie van de behandeling wordt zowel door de arts als door de patiënten als goed en zeer goed beoordeeld. Misselijkheid werd waargenomen bij 1 patiënt, 2 - pijn in het epigastrische gebied en rechterbovenkwadrant, bij 1 - vermindering van gezichtsscherpte (er waren geen objectieve veranderingen in het onderzoek van de oogarts).

Alle bijwerkingen verdwenen vanzelf en vereisten geen annulering of verlaging van de dosis van het geneesmiddel.

Bij 85% van de patiënten met artrose liet het voorgestelde behandelingsschema de pijn volledig stoppen en de eerder genoemde synovitis (volgens het klinisch onderzoek, echografie) werd bij geen van de patiënten gevonden.

Onder invloed van complexe therapie verbeterden de meeste indicatoren voor de kwaliteit van leven en met name de dagelijkse activiteit en emotionele toestand significant bij patiënten.

Een andere vertegenwoordiger van de coxib-groep is rofecoxib. De effectiviteit van rofecoxib bij artrose (in een dosis van 12,5 mg / dag en 25 mg / dag), reumatoïde artritis (25 mg / dag) en het syndroom van pijn in de onderrug (25 mg / dag) is geïnstalleerd een aantal klinische studies. Volgens dubbelblind placebo gecontroleerde gerandomiseerde vergelijkende studie aanbrengen celecoxib 200 mg / dag (63 patiënten met osteoartritis van de knie) en rofecoxib 25 mg / dag (59 patiënten met osteoartritis van de knie), na 6 weken behandeling geen statistisch significante verschillen in de positieve dynamiek van de belangrijkste prestatiecriteria bij patiënten die celecoxib en rofecoxib werden gevonden (p> 0,55), terwijl veranderingen in de indices waren beduidend hoger dan in de placebogroep (p <0,05). Het totale aantal bijwerkingen in de groepen celecoxib en rofecoxib was hetzelfde, maar de eerste veel minder uitgesproken bijwerkingen van het spijsverteringskanaal, hetgeen een betere verdraagbaarheid in vergelijking met celecoxib rofecoxib in de onderzochte doses.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]