Behandeling van artrose: Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)

Het eerste algemeen bekende NSAID was salicylzuur, dat voor het eerst werd gesynthetiseerd in 1874; de effectiviteit ervan bij de behandeling van reumatische koorts werd al snel ontdekt. In 1875 werd natriumsalicylaat voor het eerst gebruikt voor de behandeling van reumatische koorts. Halverwege de jaren 1880 werd natriumsalicylaat op grote schaal gebruikt als medicijn tegen koorts van verschillende oorsprong (malaria, tyfus), reumatische koorts, reumatoïde artritis en jicht. Een jonge chemicus, Felix Hoffmann, die werkte in het laboratorium van Bayer Company in Duitsland, voegde een acetylgroep toe aan salicylzuur om de organoleptische eigenschappen ervan te verbeteren. Zo bracht Bayer meer dan 100 jaar geleden voor het eerst aspirine op de farmaceutische markt en tot op de dag van vandaag is acetylsalicylzuur een van de bestverkochte geneesmiddelen ter wereld (meer dan 45 duizend ton per jaar).

Indomethacine, dat in 1963 op de farmaceutische markt verscheen, was het resultaat van een langdurige zoektocht naar nieuwe ontstekingsremmers. Kort na indomethacine werden geneesmiddelen zoals ibuprofen en naproxen ontwikkeld.

Meer dan een eeuw na de synthese van acetylsalicylzuur en 40 jaar na de introductie van indomethacine op de farmaceutische markt, blijft de NSAID-groep onderwerp van belangstelling en veel controverse, voornamelijk wat betreft de werkingsmechanismen en bijwerkingen.

De eerste publicatie waarin het negatieve effect van acetylsalicylzuur op het slijmvlies van het spijsverteringskanaal werd beschreven, verscheen in 1938. Gastroscopie van patiënten die acetylsalicylzuur gebruikten, bracht erosies en chronische maagzweren aan het licht. Andere bijwerkingen van dit medicijn werden iets later beschreven. Het succesvolle gebruik van acetylsalicylzuur bij patiënten met artritis droeg bij aan de zoektocht naar geneesmiddelen die qua effectiviteit niet onderdeden, maar veiliger waren, vooral met betrekking tot het spijsverteringskanaal. Geneesmiddelen zoals fenylbutazon, indomethacine en fenamaten werden ontwikkeld. Deze geneesmiddelen, met hun koortsverlagende, pijnstillende en ontstekingsremmende effecten vergelijkbaar met acetylsalicylzuur, veroorzaakten echter allemaal de karakteristieke bijwerkingen van acetylsalicylzuur. Wanneer verschillende chemische groepen geneesmiddelen dezelfde therapeutische eigenschappen hebben en worden gekenmerkt door hetzelfde spectrum aan bijwerkingen, wordt het duidelijk dat hun activiteit verband houdt met hetzelfde biochemische proces.

Decennia lang hebben farmacologen en biochemici gezocht naar het werkingsmechanisme van NSAID's. De oplossing voor dit probleem ontstond tijdens onderzoek naar prostaglandinen, een groep biologisch actieve stoffen die vrijkomen uit alle weefsels behalve rode bloedcellen en die gevormd worden onder invloed van het enzym cyclo-oxygenase (COX) op arachidonzuur, gemobiliseerd uit celmembranen. JR Vane en co-auteurs van The Royal College of Surgeons merkten op dat de afgifte van prostaglandinen uit gesensibiliseerde longcellen van cavia's werd voorkomen door acetylsalicylzuur. Met behulp van de supernatant van het homogenaat van beschadigde longcellen van cavia's als bron van COX, ontdekten JR Vane en co-auteurs (1971) een dosisafhankelijke remming van de prostaglandinevorming onder invloed van salicylzuur, acetylsalicylzuur en indomethacine.

Verder onderzoek met verschillende NSAID's toonde aan dat ze niet alleen COX remden, maar dat hun werking tegen COX ook correleerde met ontstekingsremmende eigenschappen. Remming van COX, en daarmee remming van de prostaglandinevorming, werd beschouwd als een uniform werkingsmechanisme voor NSAID's.

De pijnstillende en ontstekingsremmende werking van NSAID's is dus te danken aan de remming van de activiteit van COX, het sleutelenzym in het metabolisme van arachidonzuur. De eerste fase van de ontstekingscascade is de afgifte van meervoudig onverzadigde vetzuren (waaronder arachidonzuur) die via een esterbinding gebonden zijn aan glycerol van fosfolipiden van celmembranen onder invloed van fosfolipases A ₂ of C. Vrij arachidonzuur is een substraat voor het PGN-synthetasecomplex, dat de actieve centra van COX en peroxidase omvat. COX zet arachidonzuur om in nrG ₂, dat op zijn beurt onder invloed van peroxidase wordt omgezet in PGN ₂. NSAID's remmen dus de omzetting van arachidonzuur in PGS ₂. Arachidonzuur is bovendien een substraat voor 5- en 12-lipoxygenases en katalyseert de omzetting ervan in biologisch actieve leukotriënen en hydroxy-icosatetraeenzuur. PG's hebben pro-inflammatoire eigenschappen, ze verhogen de permeabiliteit van de vaatwand en de afgifte van bradykininen.

De accumulatie van PG correleert met de intensiteit van de ontsteking en hyperalgesie. Het is bekend dat perifere pijn gepaard gaat met een verhoogde gevoeligheid van gespecialiseerde neuronen – nociceptoren – die een signaal creëren dat als pijn wordt herkend. PG's zijn een krachtige inductor van pijngevoeligheid. Ze zijn op zichzelf geen pijnmoderatoren, ze kunnen alleen de gevoeligheid van nociceptoren voor verschillende stimuli verhogen. PG's schakelen normale ("stille") nociceptoren over naar een toestand waarin ze gemakkelijk worden geprikkeld onder invloed van welke factor dan ook.

Van bijzonder belang is de ontdekking van twee COX-isovormen, COX-1 en COX-2, die verschillende rollen spelen bij de regulatie van de PG-synthese. De mogelijkheid van het bestaan van twee COX-vormen werd voor het eerst besproken nadat JL Masferrer et al. (1990) de resultaten publiceerden van een onderzoek naar het effect van een bacteriële polysacharide op de PG-synthese door humane monocyten in vitro. De auteurs toonden aan dat dexamethason de toename van de PG-synthese onder invloed van de polysacharide blokkeerde, maar het basale niveau ervan niet beïnvloedde. Bovendien ging de remming van de PG-productie door dexamethason gepaard met de synthese van een nieuwe COX. De twee COX-isovormen werden ontdekt door moleculair biologen die de neoplastische transformatie van kippenembryonale cellen bestudeerden. Ze ontdekten dat de structuur van de induceerbare vorm van COX verschilt van de constitutieve vorm en wordt gecodeerd door andere genen.

Functionele activiteit van COX-1 en COX-2

Functie	COX-1	COX-2
Homeostatisch/Fysiologisch	Cytoprotectie Bloedplaatjesactivering Nierfunctie Macrofaagdifferentiatie	Voortplanting Nierfunctie Hermodellering van botweefsel Functie van de alvleesklier Vasculaire tonus Weefselherstel
Pathologisch	Ontsteking	Ontsteking Pijn Koorts Proliferatieve stoornis

COX-1 is een constitutief enzym dat constant aanwezig is in de cellen van verschillende organen en de synthese reguleert van PG's die zorgen voor een normale functionele activiteit van cellen. De activiteit van COX-1 blijft relatief constant, terwijl de expressie van COX-2 tot wel 80 keer toeneemt tijdens ontstekingen. Er zijn echter aanwijzingen dat COX-1 ook een rol kan spelen bij ontstekingen, en COX-2 speelt een complexere rol bij de regulering van fysiologische en pathologische processen in het menselijk lichaam. De afgelopen jaren is de rol van COX-2 bij het ontstaan van niet alleen ontstekingen, maar ook bij andere pathofysiologische processen, met name maligne transformatie van cellen, bestudeerd.

Hoewel beide COX-isovormen hetzelfde molecuulgewicht hebben (71 kDa), is slechts 60% van hun aminozuren homoloog. Ze hebben ook verschillende cellulaire lokalisaties: COX-1 bevindt zich voornamelijk in het cytoplasma of endoplasmatisch reticulum, terwijl COX-2 perinucleair en in het endoplasmatisch reticulum aanwezig is.

COX-2 veroorzaakt de synthese van PG's, die ontsteking, mitogenese, celproliferatie en celvernietiging veroorzaken. Krachtige inductoren van COX-2-activiteit zijn IL-1, TNF, epidermale en bloedplaatjesgroeifactoren en andere, oftewel juist die biologisch actieve factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van ontstekingen.

Recentelijk zijn er gegevens verschenen over de belangrijke rol van COX-2 bij de ontwikkeling van hyperalgesie. Volgens algemene gegevens kan COX-2 mRNA in het ruggenmerg worden geïnduceerd na het ontstaan van perifere ontsteking. Volgens het Instituut voor Reumatologie van de Russische Academie voor Medische Wetenschappen stijgt bij perifere ontsteking het niveau van PG's in het hersenvocht, die zeer gevoelig zijn voor COX-2-remming. Studies van de afgelopen jaren hebben aangetoond dat COX-2 een natuurlijk (constitutief) enzym is dat tot expressie komt in het ruggenmerg. COX-2 induceert dus alle gebieden van pijnimpulstransmissie - lokaal, spinaal en centraal.

De resultaten van recente studies "wissen" dus het duidelijke onderscheid tussen COX-1 en COX-2 als constitutieve en induceerbare, alsook fysiologische en pathologische enzymen. Het is duidelijk dat beide isovormen in sommige weefsels ontstekingen kunnen veroorzaken en in andere de normale celfunctie kunnen ondersteunen.

Volgens de meest recente gegevens is het bestaan van nog een isovorm, COX-3, mogelijk. Door de effecten van COX-remmers te bestuderen bij laboratoriumratten met experimentele pleuritis gedurende 48 uur na injectie van de irriterende stof, ontdekten de auteurs dat selectieve COX-2-remmers, evenals niet-selectieve COX-remmers (bijvoorbeeld indomethacine), een ontstekingsremmende werking vertonen aan het begin van de ontstekingsreactie, wat samenvalt met de expressie van het COX-2-eiwit. Na 6 uur stopten de selectieve COX-2-remmers echter met werken, terwijl de niet-selectieve remmers nog wel effect bleven hebben. Op dat moment werd er geen expressie van het COX-2-eiwit waargenomen. Het meest verrassende feit was dat na 48 uur, toen het ontstekingsproces bijna volledig was beëindigd, de COX-2-expressie weer optrad. Dit COX-2-eiwit veroorzaakte noch in het ex-vivo-experiment met exogeen arachidonzuur, noch in vivo de synthese van pro-inflammatoir PGE _-2. Integendeel, op dit moment werd de productie in vivo van ontstekingsremmende PG's (PGO ₂ en PGR ₂ ) waargenomen, evenals een vertegenwoordiger van de cyclopentenonfamilie (ShsohyD ¹²¹⁴ PP _{2 ).}

Remming van de nieuwe COX-isovorm door selectieve en niet-selectieve COX-2-remmers tussen 24 en 48 uur na toediening van de stimulus resulteerde in een ontsteking die niet verdween (zoals bij onbehandelde dieren), maar wel aanhield. Volgens DA Willoughby et al. (2000) vertegenwoordigt het beschreven fenomeen een derde COX-isovorm, COX-3, die, in tegenstelling tot de eerste twee, de vorming van ontstekingsremmende prostanoïden veroorzaakt.

Er is aangetoond dat NSAID's de activiteit van beide COX-isovormen remmen, maar hun ontstekingsremmende werking wordt in verband gebracht met de remming van COX-2.

Na bestudering van de driedimensionale structuur van COX-1 en COX-2 bleek dat de isovormen voornamelijk van elkaar verschillen in de structuur van de bindingszone met het substraat arachidonzuur. De actieve zone van COX-2 is groter dan die van COX-1 en heeft een secundaire interne pocket, die een belangrijke rol speelt. Door een farmacologisch middel te voorzien van een "staart" die complementair is aan deze pocket, is het namelijk mogelijk om een geneesmiddel te verkrijgen waarvan de afmetingen te groot zijn voor de actieve zone van COX-1, maar waarvan de vorm overeenkomt met de actieve zone van COX-2.

De meeste bekende NSAID's onderdrukken voornamelijk de activiteit van COX-1, wat het optreden van complicaties als gastropathie, nierfunctiestoornissen, bloedplaatjesaggregatie, encefalopathie, hepatotoxiciteit, etc. verklaart.

NSAID-geïnduceerde bijwerkingen kunnen optreden overal waar PG's worden geproduceerd, meestal in het spijsverteringsstelsel, de nieren, de lever en het bloedsysteem. Bij ouderen dragen sommige veranderingen (verminderde productie van zoutzuur in de maag, mobiliteit van de maag- en darmwanden en de bloedstroom daarin, mucosale celmassa, verminderde nierplasmastroom, glomerulaire filtratie, tubulaire functie; verminderd totaal lichaamswatervolume, verlaagde albumineniveaus in bloedplasma; verminderd hartminuutvolume) bij aan een verhoogd risico op het ontwikkelen van NSAID-bijwerkingen. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen uit verschillende groepen (met name glucocorticoïden), de aanwezigheid van gelijktijdige pathologie ( ziekten van het cardiovasculaire systeem, nieren, lever, bronchiale astma) verhogen ook het risico op het ontwikkelen van NSAID-toxiciteit.

Onderzoek heeft aangetoond dat gastro-intestinale klachten voorkomen bij tot wel 30% van de NSAID-gebruikers. Onder oudere patiënten die NSAID's gebruiken, was het aantal ziekenhuisopnames vanwege maagzweren vier keer hoger dan in dezelfde leeftijdsgroep van patiënten die geen NSAID's gebruikten. Volgens het Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS) werden ernstige gastro-intestinale complicaties waargenomen bij 733 van de 1000 patiënten met artrose die gedurende één jaar NSAID's gebruikten. In de Verenigde Staten zijn 16.500 sterfgevallen door NSAID's geregistreerd onder patiënten met reumatoïde artritis en artrose, wat vergelijkbaar is met het sterftecijfer door aids en aanzienlijk hoger is dan het sterftecijfer door Hodgkinlymfoom, baarmoederhalskanker, multipel myeloom of astma. Een meta-analyse van 16 gecontroleerde studies toonde aan dat het relatieve risico op ernstige gastro-intestinale bijwerkingen (die leiden tot ziekenhuisopname of overlijden) drie keer hoger was bij mensen die NSAID's gebruikten dan bij mensen die geen NSAID's gebruikten. Volgens de resultaten van deze meta-analyse waren risicofactoren voor ernstige bijwerkingen een leeftijd boven de 60 jaar, een voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen (gastritis, maagzweer) en gelijktijdig gebruik van GCS; het hoogste risico op het ontwikkelen van gastro-intestinale bijwerkingen werd waargenomen in de eerste drie maanden van de behandeling.

Bijwerkingen van NSAID's

Bijwerkingen van het spijsverteringskanaal zijn onder andere functionele stoornissen, oesofagitis, oesofageale stricturen, gastritis, mucosale erosies, ulcera, perforatie, gastro-intestinale bloedingen en overlijden. Naast de bekende effecten van NSAID's op het slijmvlies van de maag en de twaalfvingerige darm, zijn er steeds meer aanwijzingen voor bijwerkingen op het slijmvlies van zowel de dunne als de dikke darm. NSAID-geïnduceerde enteropathieën zijn beschreven, die gepaard gingen met de vorming van stricturen van de dunne en dikke darm, ulcera, perforatie en atrofie van de mucosale villi. SE Gabriel et al. (1991) beschreven een verminderde permeabiliteit van de darmwand bij patiënten die NSAID's gebruikten.

Volgens endoscopisch onderzoek kunnen NSAID's erosies en bloedingen veroorzaken in de submucosale laag in elk deel van het spijsverteringskanaal, maar meestal in de prepylorus en het antrum van de maag. In de meeste gevallen zijn erosieve en ulceratieve complicaties van NSAID-therapie asymptomatisch.

Recent hebben diverse studies aangetoond dat het mechanisme van de vorming van NSAID-geïnduceerde ulcera niet alleen door COX-1-remming kan worden verklaard. Van groot belang is het directe schadelijke effect van NSAID's op de cellen van het maagslijmvlies, met beschadiging van mitochondriën en verstoring van oxidatieve fosforylering, wat op zijn beurt de energieprocessen in de cel verstoort. Het is mogelijk dat de vorming van ulcera de aanwezigheid van twee factoren vereist: COX-1-remming en verstoring van oxidatieve fosforylering. Daarom worden flurbiprofen en nabumeton – geneesmiddelen die de oxidatieve fosforylering niet verstoren – waarschijnlijk beter verdragen door patiënten in vergelijking met andere niet-selectieve NSAID's.

Bij continu gebruik van NSAID's is het ontstaan van bijwerkingen afhankelijk van de dosering en de duur van de behandeling. Het gebruik van NSAID's gedurende 3 maanden veroorzaakt bij 1-2% van de patiënten bijwerkingen in het spijsverteringskanaal, en bij 2-5% in de loop van een jaar.

Momenteel wordt de mogelijke rol van Helicobacter pylori bij de ontwikkeling van door NSAID's veroorzaakte bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel besproken. Het is bekend dat 95% van de patiënten met een maagzweer in de twaalfvingerige darm geïnfecteerd is met Helicobacter pylori, terwijl NSAID-geïnduceerde bijwerkingen zich in de meeste gevallen ontwikkelen in het maagslijmvlies, waar de infectiegraad 60-80% bedraagt. Bovendien is het mechanisme van beschadiging van het slijmvlies van het spijsverteringskanaal door Helicobacter pylori niet geassocieerd met de synthese van PG. Desalniettemin zijn er aanwijzingen dat NSAID's een rol spelen bij het terugkeren van ulcera, dus patiënten met een voorgeschiedenis van een maagzweer lopen risico op het ontwikkelen van bijwerkingen tijdens NSAID-therapie. Momenteel is het onbekend of eradicatie van Helicobacter pylori het risico op het ontwikkelen van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel vermindert bij patiënten die NSAID's krijgen.

NSAID's kunnen nadelige effecten op de nieren veroorzaken, waaronder acuut nierfalen/prerenale azotemie, renale vasoconstrictie, allergische interstitiële nefritis, nefrotisch syndroom, hyperkaliëmisch/hyporeninemisch hypoaldosteronisme, natrium- en waterretentie, diuretische resistentie en hyponatriëmie. Epidemiologische gegevens suggereren echter een laag risico op nierfunctiestoornissen bij gebruik van NSAID's.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van bijwerkingen op de nieren bij patiënten die NSAID's gebruiken.

• Aanwezigheid van nierpathologie
• Diabetes mellitus
• Arteriële hypertensie
• Congestief hartfalen
• Cirrose
• Verminderd circulerend bloedvolume (gebruik van diuretica, zweten)

De nefrotoxiciteit van NSAID's wordt gerealiseerd door twee mechanismen - remming van PG-synthese en idiosyncrasie ten opzichte van NSAID's. Onder normale perfusieomstandigheden produceren de nieren geen PG, dus er zijn geen bijwerkingen bij het gebruik van NSAID's. Een afname van de nierperfusie (bij chronisch nierfalen en CHF, uitdroging, leverziekten, op oudere leeftijd) gaat gepaard met de productie van PGE ₂ en PP ₂. Deze PG's induceren lokale vasodilatatie om een normale glomerulaire bloedstroom te behouden en stimuleren ook diurese, natriurese en reninesecretie. Als een dergelijke patiënt NSAID's gebruikt, nemen zijn nierbloedstroom en glomerulaire filtratie af, neemt de secretie van antidiuretisch hormoon toe, worden natriumchloride en water vastgehouden en wordt de reninesecretie onderdrukt. Er treedt een toestand van hyporeninemisch hypoaldosteronisme op en er kan acuut nierfalen ontstaan. Remming van COX door NSAID's kan ook leiden tot hyperkaliëmie, vooral bij patiënten met bijkomende ziekten, voornamelijk diabetes mellitus, en tot een nivellering van de effecten van diuretische en antihypertensieve therapie.

Allergische interstitiële nefritis is een uiting van idiosyncrasie ten opzichte van NSAID's, gepaard gaand met koorts, huiduitslag en eosinofilie. Het treedt 1-2 weken na aanvang van de NSAID-therapie op en neemt af bij stopzetting. Andere uitingen van idiosyncrasie ten opzichte van NSAID's zijn lipoïde nefrose en papillaire necrose.

Hoewel hepatotoxiciteit een zeldzame manifestatie is van NSAID-intolerantie, varieert de frequentie van deze bijwerking bij gebruik van verschillende geneesmiddelen in deze groep. Leverschade bij gebruik van acetylsalicylzuur hangt dus af van de dosering van het geneesmiddel en de ziekte - bij systemische lupus erythematodes en juveniele reumatoïde artritis ontwikkelt zich vaker hepatotoxiciteit dan bij andere aandoeningen. Hepatopathie veroorzaakt door het gebruik van acetylsalicylzuur is vaak asymptomatisch, leidt zelden tot chronisch leverfalen en zeer zelden tot de dood.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Soorten NSAID-geïnduceerde leverbeschadiging

Hepatocellulair	Cholestatisch	Gemengd
Acetylsalicylzuur Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Nabumeton	Sulindak Piroxicam Naproxen

Daarnaast zijn er gegevens over leverschade door nimesulide.

De meeste patiënten die geneesmiddelen van deze klasse gebruiken, behoren tot de groep ouderen die constante preventie van acute cardiovasculaire voorvallen nodig hebben. Op basis van de analyse van 181.441 ziektegeschiedenissen concludeerden WA Ray et al. (2002) dat niet-selectieve NSAID's, ondanks de gecombineerde blokkade van COX-1 en COX-2, geen cardioprotectief effect hebben (in tegenstelling tot laaggedoseerd acetylsalicylzuur), en dat ze daarom indien nodig samen met acetylsalicylzuur kunnen worden voorgeschreven. Zo blokkeert ibuprofen het remmende effect van lage doses acetylsalicylzuur op de afgifte van tromboxaan en de bloedplaatjesaggregatie, en het langzamer werkende diclofenac heeft vergelijkbare effecten vertraagd en is daarom beter te combineren met acetylsalicylzuur. Tegelijkertijd werd vastgesteld dat coxibs en paracetamol niet concurreren met laaggedoseerd acetylsalicylzuur wat betreft desaggregatiefunctie. Acetylsalicylzuur kan echter de verdraagbaarheid van NSAID's verslechteren, zoals is aangetoond in de CLASS-studie. Bij de keuze van een NSAID voor een patiënt die een lage dosis acetylsalicylzuur krijgt, is het daarom noodzakelijk om rekening te houden met de aard van de interactie.

NSAID's die leverproblemen veroorzaken

Zeer zelden	Ibuprofen
	Indomethacine
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroxicam
Zelden	Diclofenac
	Fenylbutazon
	Sulindak

De laatste jaren is het probleem van de interactie tussen NSAID's en antihypertensiva, evenals het gebruik van NSAID's bij arteriële hypertensie, relevant geworden. Het is bekend dat NSAID's, door de onderdrukking van COX-1, dat noodzakelijk is voor het behoud van veel fysiologische functies, waaronder de niercirculatie, het effect van veel antihypertensiva kunnen neutraliseren, met name ACE-remmers en bètablokkers. Bovendien is het effect van specifieke COX-2-remmers op het cardiovasculaire systeem nog onvoldoende onderzocht. In een gerandomiseerde vergelijkende studie van celecoxib (200 mg/dag) en rofecoxib (25 mg/dag) bij meer dan 800 patiënten met artrose die antihypertensiva kregen voor essentiële arteriële hypertensie, concludeerden Welton et al. (2001) ontdekten dat de systolische bloeddruk steeg bij 17% van de patiënten die rofecoxib gebruikten en bij 11% van de patiënten die celecoxib gebruikten, en de diastolische bloeddruk steeg bij respectievelijk 2,3 en 1,5%. Na 6 weken behandeling steeg de systolische bloeddruk met gemiddeld 2,5 mm Hg bij patiënten die rofecoxib gebruikten ten opzichte van de uitgangswaarde, en daalde zelfs met 0,5 mm Hg in de celecoxibgroep. De auteurs concludeerden dat coxibs en antihypertensiva compatibel zijn, maar dat celecoxib beter werd verdragen; oedeemsyndroom en bloeddrukdestabilisatie traden minder vaak op. Bijna de helft van de patiënten in beide groepen kreeg diuretica, ACE-remmers, calciumantagonisten en bètablokkers als monotherapie, naast antihypertensiva. De overige patiënten in elke groep (respectievelijk 48,5 en 44,9%) kregen combinatietherapie en meer dan een derde (37,9 en 37,1%) in elke groep kreeg een lage dosis acetylsalicylzuur. De resultaten van deze studie wijzen dus op de compatibiliteit van de specifieke COX-2-remmers celecoxib en rofecoxib met verschillende antihypertensiva of combinaties daarvan, evenals een combinatie met acetylsalicylzuur bij een risico op trombose.

Naast de PG-gemedieerde werking hebben NSAID's ook andere effecten die niet geassocieerd worden met PG en COX. Een daarvan is een direct effect op verschillende processen in cellen en celmembranen. Zo remmen NSAID's de activering en chemotaxis van neutrofiele granulocyten en verminderen ze de productie van vrije zuurstofradicalen in deze cellen. Omdat ze lipofiele stoffen zijn, nestelen NSAID's zich in de lipidedubbellaag van celmembranen en voorkomen zo interactie tussen eiwitten, waardoor ze de signaaloverdracht remmen. Sommige NSAID's remmen in vitro de toegang van fagocyten tot de ontstekingszone.

Naast de remming van de PG-synthese zijn er gegevens over andere mechanismen van de analgetische werking van NSAID's. Deze omvatten: centrale opioïde-achtige antinociceptieve werking: blokkade van NMDA-receptoren (toename van de synthese van kynureninezuur), verandering in de conformatie van alfa-subeenheden van G-proteïne, onderdrukking van afferente pijnsignalen (neurokininen, glutaminezuur), toename van het gehalte aan 5-hydroxytryptamine. Het bestaan van PG-onafhankelijke mechanismen wordt indirect aangetoond door gegevens over de dissociatie tussen de ontstekingsremmende (COX-afhankelijke) en analgetische (antinociceptieve) effecten van NSAID's.

Classificatie van NSAID's

Een aantal NSAID's beïnvloedt de synthese van proteoglycanen door chondrocyten in vitro. JT Dinger en M. Parker (1997) stelden een classificatie van NSAID's voor op basis van hun in vitro werking op de synthese van kraakbeenmatrixcomponenten bij artrose:

Remmend:

• indomethacine,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

Neutrale:

• piroxicam,
• nabumeton,

Stimulerende middelen:

• tenidap,
• aceclofenac.

De extrapolatie van de resultaten van dergelijke studies naar het menselijk lichaam is echter twijfelachtig. GJ Carrol et al. (1992) voerden maandelijks aspiratie van gewrichtsvloeistof uit de kniegewrichten uit bij 20 patiënten met artrose die piroxicam gebruikten en vonden een lichte daling in de concentratie keratansulfaat. Hoewel de verkregen resultaten kunnen wijzen op een afname van het proteoglycaankatabolisme, zijn er, zoals de auteurs benadrukken, andere interpretaties mogelijk.

Salicylaten remmen de activiteit van fosfolipase C in macrofagen. Sommige NSAID's remmen in vitro de productie van reumafactor, voorkomen de hechting van neutrofiele granulocyten aan endotheelcellen en verminderen de expressie van L-selectinen, waardoor de migratie van granulocyten naar de ontstekingszone wordt geremd.

Een ander belangrijk biologisch effect van NSAID's, dat niet gerelateerd is aan PG, is de invloed op het metabolisme van stikstofmonoxide. NSAID's remmen dus de NF-kB-afhankelijke transcriptie, wat leidt tot blokkering van induceerbare NO-synthase. Deze laatste, geïnduceerd door pro-inflammatoire cytokines, produceert een grote hoeveelheid NO, wat leidt tot meer ontstekingsverschijnselen - hyperemie, verhoogde vasculaire permeabiliteit, enz. Acetylsalicylzuur in therapeutische doses remt de expressie van induceerbare NO-synthase en de daaropvolgende productie van NO.

Afhankelijk van de aard van de COX-blokkering worden NSAID's onderverdeeld in selectieve en niet-selectieve COX-remmers. Selectieve COX-2-remmers hebben een kleiner spectrum aan bijwerkingen en worden beter verdragen. De relatieve selectiviteit van NSAID's voor elk isomeer wordt gedefinieerd als de COX-2/COX-1-ratio en wordt berekend op basis van de 1C50- _index van het geneesmiddel voor beide isovormen, die de concentratie van het geneesmiddel uitdrukt die de PG-synthese met 50% remt. Een selectiviteitscoëfficiënt lager dan 1 duidt op relatieve selectiviteit ten opzichte van COX-2, terwijl een coëfficiënt hoger dan 1 duidt op relatieve selectiviteit ten opzichte van COX-1.

Classificatie van NSAID's op basis van hun vermogen om selectief de activiteit van COX-1 of COX-2 te blokkeren

Selectieve COX-1-remmers	COX-1 en COX-2 remmers	Selectieve COX-2-remmers	Zeer selectieve COX-2-remmers
Acetylsalicylzuur in lage doses	De meeste NSAID's	Meloxicam Nabumeton Etodolac Nimesulide	Celecoxib Rofecoxib Flosulid

Er worden verschillende experimentele modellen gebruikt om de COX-selectiviteit van NSAID's te bepalen. Het is echter onmogelijk om de resultaten van NSAID-selectiviteitsstudies, verkregen in verschillende laboratoria, direct met elkaar te vergelijken, aangezien de IC50 waarden en de COX-2/COX-1-ratio sterk variëren, zelfs bij gebruik van dezelfde techniek. Deze variabiliteit kan afhangen van het type cellen dat als model wordt gebruikt, het type enzympreparaat, de incubatietijd met NSAID's, de methode van COX-2-inductie, het eiwitgehalte in het voedingsmedium, enz. Nabumeton vertoont bijvoorbeeld COX-2-selectieve eigenschappen in een model met het muizenenzym in microsomale membranen, maar de COX-2-selectiviteit is onvoldoende om dit aan te tonen in modellen van het humane enzym in cellulaire of microsomale membranen of in humane bloedcellen ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Om de selectiviteit van NSAID's nauwkeuriger te beoordelen, is het daarom noodzakelijk dat de resultaten in verschillende modellen worden bevestigd. Studies met menselijke bloedcellen blijken het meest indicatief te zijn. Hoewel de absolute waarde kan variëren, is de volgorde van de COX-2/COX-1-ratio over het algemeen hetzelfde wanneer stoffen met verschillende methoden worden getest.

Niet-selectieve COX-remmers hebben hun relevantie niet verloren vanwege hun hoge ontstekingsremmende werking en uitgesproken pijnstillende werking. Het gebruik ervan gaat echter wel gepaard met een grotere kans op het ontstaan van bijwerkingen.

Er bestaan tientallen NSAID's met vergelijkbare chemische en farmacologische eigenschappen en werkingsmechanisme.

Tot op heden is er geen duidelijk bewijs voor de superioriteit van de ene NSAID ten opzichte van de andere wat betreft effectiviteit. Zelfs als een multicenterstudie de voordelen van een geneesmiddel in deze groep aantoont, wordt dit in de dagelijkse klinische praktijk vaak niet bevestigd. Het is echter wel mogelijk om de verdraagzaamheid van NSAID's te evalueren en te vergelijken. Veiligheid is het belangrijkste kenmerk waarmee geneesmiddelen in deze groep zich onderscheiden.

De multicenterstudie De LINK-studie toonde aan dat bij langdurig gebruik van indomethacine het verlies van gewrichtskraakbeen 2-voudig toeneemt in vergelijking met placebo. Levertoxiciteit wordt vaker waargenomen bij diclofenac. Aseptische meningitis is een zeldzame maar ernstige bijwerking van ibuprofen en sulindac. Cystitis is een complicatie die wordt waargenomen tijdens de behandeling met tiaprofeenzuur; alveolitis kan worden geïnduceerd door naproxen, indomethacine veroorzaakt slaperigheid. Veranderingen in het bloedbeeld, evenals verschillende huiduitslag, kunnen incidenteel optreden bij het gebruik van alle NSAID's. Volgens N. Bateman (1994) zijn ibuprofen en diclofenac de veiligste en piroxicam en azapropazon de meest toxisch onder niet-selectieve NSAID's. Echter, D. Henry et al. (1996) stelden vast dat de verdraagbaarheid van ibuprofen in hoge doses niet verschilde van die van naproxen en indometacine. Tegelijkertijd vormden de effectiviteit en veiligheid van propionzuurderivaten de basis voor de introductie van vrij verkrijgbare doseringsvormen van deze geneesmiddelen (ibuprofen, ketoprofen en naproxen), die veel worden gebruikt voor pijnverlichting van verschillende oorzaken.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Classificatie van NSAID's op basis van chemische structuur

I. Zure derivaten
Arylcarbonzuren
A. Salicylzuurderivaten (salicylaten)	B. Anthranilzuurderivaten (fenamaten)
Acetylsalicylzuur	Flufenaminezuur
Diflunisaal	Mefenaminezuur
Trisalicylaat	Meclofenaminezuur
Benorilat	Nifluminezuur
Natriumsalicylaat	Tolfenaminezuur
Arylalkaanzuren
A. Derivaten van arylazijnzuur	B. Derivaten van heteroarylazijnzuur
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperac
Fentiazac	Ketorolac
B. Indool-/indolazijnzuurderivaten	G. Arylropionzuurderivaten
Indomethacine	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacine	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Tiaprofeenzuur
	Pirprofen
Enolische zuren
A. Pyrazolonderivaten (pyrazolidinedionen)	B. Oxycams
Fenylbutazon	Piroxicam
Oxyfenbutazon	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Niet-zure derivaten
Fluorproquazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridine	Bufeksamak
Colchicine	Epirizol
Nabumeton	Nimesulide
III. Combinatiemedicijnen
Diclofenac + Misoprostol
Fenylbutazon + dexamethason, enz.

Omdat ernstige gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID's dosisafhankelijk zijn, dienen COX-niet-selectieve NSAID's te worden voorgeschreven aan patiënten met artrose om pijn te verlichten in een lage, d.w.z. "pijnstillende" dosis. Deze dosis kan worden verhoogd tot een "ontstekingsremmende" dosis als de eerste dosis niet effectief is. Voor risicopatiënten dienen COX-niet-selectieve NSAID's, zelfs in lage doses, te worden voorgeschreven in combinatie met maagbeschermers.

In de 6 maanden durende placebogecontroleerde klinische studie MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) resulteerde de toevoeging van de synthetische PG-analoog misoprostol (800 mcg/dag) aan NSAID's in een afname van 40% in de incidentie van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen in vergelijking met placebo. Tegelijkertijd bereikte de vermindering van het risico op bijwerkingen met misoprostol, ondanks het grote aantal onderzochte patiënten (ongeveer 9.000 duizend), nauwelijks statistisch significant (p=0,049). Bovendien ging toediening van misoprostol gepaard met andere dosisafhankelijke bijwerkingen, met name diarree. Misoprostol in een dosis van 400 mcg/dag werd beter verdragen dan in een dosis van 800 mcg/dag, maar volgens fibrogastroscopiegegevens veroorzaakte het een minder gastroprotectief effect.

Als alternatief voor misoprostol is het verstandig om H2-receptorantagonisten ₍ bijv. famotidine) of protonpompremmers (bijv. omeprazol) te gebruiken. Beide groepen geneesmiddelen hebben hun werkzaamheid bewezen bij de behandeling en preventie van NSAID-geïnduceerde ulcera in studies met fibrogastroscopie. Bij gebruikelijke therapeutische doses waren H2 antagonisten echter minder effectief dan misoprostol, terwijl omeprazol niet inferieur was aan misoprostol bij de behandeling van NSAID-geïnduceerde ulcera, beter werd verdragen en een lager recidiefpercentage had.

Meloxicam is een selectieve COX-2-remmer. De veiligheid van meloxicam in vivo en de werkzaamheid ervan bij patiënten met artrose zijn in talrijke publicaties beschreven.

Het hoofddoel van de multicenter, prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA)-studie was om de verdraagbaarheid van meloxicam (het geneesmiddel Movalis, geproduceerd door Boehringer Ingelheim, is geregistreerd en wordt gebruikt in Oekraïne) te onderzoeken in grote, relatief niet-gerandomiseerde patiëntengroepen en om de gegevens verkregen in andere studies onder beperktere omstandigheden aan te vullen (Hawkey C. et al., 1998). Diclofenac, een geneesmiddel met een relatief lage toxiciteit voor het maag-darmkanaal, werd gekozen als vergelijkingsmiddel. Op basis van de resultaten van studies van M. Distel et al. (1996) en J. Hosie et al. (1996) werd een meloxicamdosis van 7,5 mg/dag aanbevolen voor gebruik in een korte kuur tijdens exacerbatie van artrosesymptomen. De studie omvatte 10.051 patiënten met artrose, die werden verdeeld in drie groepen, afhankelijk van de ontvangen behandeling (meloxicam - 7,5 mg / dag, diclofenac met gereguleerde afgifte - 100 mg / dag, of placebo gedurende 28 dagen). In de groep patiënten die meloxicam kregen, werden significant minder bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel geregistreerd dan bij patiënten die met diclofenac werden behandeld (Fig. 99). Ernstige bijwerkingen (ulcerogene effecten, ulceraperforatie, gastro-intestinale bloedingen) werden waargenomen bij 5 patiënten in de meloxicamgroep en bij 7 patiënten in de diclofenacgroep (p> 0,05). Endoscopisch werden ulceratieve complicaties gevonden bij 4 patiënten die diclofenac kregen, terwijl er geen werden gevonden in de meloxicamgroep. In de meloxicamgroep was de totale duur van ziekenhuisopname vanwege het ontwikkelen van bijwerkingen 5 dagen, terwijl deze in de diclofenacgroep 121 dagen was. Van degenen die om deze reden de behandeling weigerden, namen 254 patiënten (5,48%) meloxicam en 373 patiënten (7,96%) diclofenac (p<0,001). Bijwerkingen van het maag-darmkanaal waren de reden waarom patiënten weigerden de behandeling voort te zetten in 3,02% van de gevallen in de meloxicamgroep en in 6,14% van de gevallen in de diclofenacgroep (p<0,001). Een significant groter aantal patiënten dat meloxicam kreeg, weigerde echter verdere behandeling vanwege de onvoldoende effectiviteit (80 van de 4635 in de meloxicamgroep en 49 van de 4688 in de diclofenacgroep, p<0,01). In de groep patiënten die diclofenac kreeg, werd ook een meer uitgesproken positieve dynamiek in de VAS-pijnscore opgemerkt dan in de meloxicamgroep. De resultaten van het onderzoek geven dus aan dat het verdraagbaarheidsprofiel van meloxicam aanzienlijk beter is vergeleken met andere NSAID's, waaronder diclofenac. Dit kan te wijten zijn aan de COX-2-selectiviteit, maar ook aan andere redenen (bijvoorbeeld de dosering).

Uit een meta-analyse van de resultaten van 10 gerandomiseerde vergelijkende onderzoeken naar de werkzaamheid en/of verdraagbaarheid van meloxicam in doses van 7,5 mg/dag en 15 mg/dag en referentie-NSAID's (piroxicam - 20 mg/dag, diclofenac - 100 mg/dag, naproxen - 750 mg/dag) bleek dat eerstgenoemde aanzienlijk minder bijwerkingen veroorzaakte in vergelijking met de referentie-NSAID's (relatieve verhouding - OR - 0,64, 95% BI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Patiënten die meloxicam gebruikten, hadden in het bijzonder minder kans op ulcerogene effecten, ulceraperforatie en gastro-intestinale bloedingen (OR=0,52, 95% BI 0,28-0,96), weigerden verdere behandeling minder vaak vanwege het optreden van bijwerkingen (OR=0,59, 95% BI 0,52-0,67) en klaagden ook minder vaak over dyspepsie (OR=0,73, 95% BI 0,64-0,84).

Nimesulide is een NSAID dat zich chemisch onderscheidt van andere vertegenwoordigers van deze klasse door de afwezigheid van zure eigenschappen. Nimesulide behoort tot een relatief nieuwe groep sulfonanilidederivaten (Bennett A., 1996). Interessant is dat nimesulide aanvankelijk werd gekarakteriseerd als een zwakke COX-remmer, wat werd gevonden in diverse in-vitrostudies. Er werd aangenomen dat het "niet-prostaglandine"-mechanisme belangrijker is voor nimesulide. Volgens J.R. Vane en RM. Boning (1996) is de selectiviteitscoëfficiënt van nimesulide, bepaald in vitro met behulp van een intact celsysteem, 0,1.

De farmacokinetiek van het geneesmiddel hangt niet alleen samen met de selectiviteit voor COX-2, maar ook met de eigenaardigheid van de chemische structuur (in tegenstelling tot andere NSAID's heeft nimesulide zwak zure eigenschappen) en de halfwaardetijd (nimesulide - 1,5-5 uur, piroxicam - ongeveer 2 dagen).

Het blokkeren van het enzym fosfodiësterase IV veroorzaakt ook andere positieve effecten van nimesulide:

• remming van de productie van vrije zuurstofradicalen,
• blokkerende metalloproteasen (stromelysine (proteoglycanase) en collageenase)
• antihistamine-effect.

De resultaten van talrijke studies wijzen op de hoge werkzaamheid en veiligheid van nimesulide bij patiënten met artrose. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bestudeerden P. Blardi et al. (1991) de werkzaamheid van nimesulide bij 40 patiënten met artrose van verschillende lokalisaties en ontdekten zij het voordeel van nimesulide bij het verminderen van de ernst van gewrichtspijn en ochtendstijfheid. In een andere studie met een vergelijkbare opzet vonden RL Dreiser et al. (1991) een significant voordeel van nimesulide ten opzichte van placebo bij de behandeling van 60 patiënten met artrose van de kniegewrichten gedurende twee weken volgens de VAS Pain en AFI Leken, terwijl de incidentie van bijwerkingen in de groep patiënten die het geneesmiddel kregen niet hoger was dan in de placebogroep.

De tabel vat de resultaten samen van gecontroleerde studies waarin de werkzaamheid en veiligheid van nimesulide werden vergeleken met referentie-NSAID's. De behandelingsduur in deze studies varieerde van 3 weken tot 6 maanden. Nimesulide en vergelijkingsmedicijnen werden voorgeschreven in therapeutische doses, met uitzondering van de studie uitgevoerd door V. Fossaluzza et al. (1989), waarin de dagelijkse dosis naproxen (500 mg) duidelijk onvoldoende was.

Celecoxib is de eerste vertegenwoordiger van de coxibs-groep – specifieke COX-2-remmers. Het geneesmiddel voldoet aan alle criteria van een COX-2-specifieke NSAID: het remt COX-2 in vitro en in vivo, en vertoont een ontstekingsremmende en pijnstillende werking bij de mens. De dosis van het geneesmiddel die nodig is om de PG-synthese in de maag te onderdrukken en de bloedplaatjesaggregatie in vivo te verstoren, is vele malen hoger dan de therapeutische dosis. Om de COX-1-activiteit te remmen, moet de concentratie celecoxib 375 keer hoger zijn dan de dosis die nodig is om de COX-2-activiteit te onderdrukken.

Een van de eerste grote vergelijkende studies naar de effectiviteit van celecoxib (Celebrex, een geneesmiddel dat gezamenlijk wordt gepromoot door Pfizen en Pharmacia Corp., is geregistreerd in Oekraïne) was een studie van L. Simon et al. (1999), waarin 1149 patiënten met artrose werden verdeeld in verschillende groepen: celecoxib 100, 200 en 400 mg tweemaal daags (respectievelijk 240, 235 en 218 patiënten), naproxen 500 mg tweemaal daags (225 patiënten) en placebo (213 patiënten). De effectiviteit van beide middelen was significant hoger dan die van placebo. De incidentie van gastro-intestinale mucosale ulcera, vastgesteld door middel van endoscopie, bedroeg in de placebogroep 4%, wat niet verschilde van die bij patiënten die celecoxib kregen (bij een dosis van 100 mg tweemaal daags - 6%; bij een dosis van 200 mg tweemaal daags - 4%; bij een dosis van 400 mg tweemaal daags - 6%; p> 0,05 in alle gevallen). De incidentie van gastro-intestinale laesies bij patiënten die naproxen kregen, was significant hoger - 26% (p < 0,001 vergeleken met placebo en alle doses celecoxib).

CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) is een multicenter (386 centra), gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie naar de verdraagbaarheid van celecoxib bij 8059 patiënten met artrose en reumatoïde artritis. Het onderzoeksgeneesmiddel werd voorgeschreven in een dosis van 400 mg 2 of 4 keer per dag, d.w.z. in een dosis die 2 of 4 keer hoger was dan de door de FDA goedgekeurde dosis voor patiënten met reumatoïde artritis en artrose. De vergelijkingsmedicijnen werden voorgeschreven in therapeutische doses: ibuprofen in een dosis van 800 mg 3 keer per dag en diclofenac in een dosis van 75 mg 2 keer per dag. Daarnaast werd acetylsalicylzuur toegestaan in een dosis lager dan 325 mg/dag ter preventie van acute cardiovasculaire voorvallen. De resultaten van het onderzoek geven aan dat de frequentie van bijwerkingen van het bovenste deel van het maag-darmkanaal bij gebruik van celecoxib in een dosis die 2-4 keer hoger is dan de maximale therapeutische dosis gedurende 6 maanden lager is dan bij gebruik van vergelijkingsmiddelen (ibuprofen en diclofenac) in standaard therapeutische doses. Bij patiënten die NSAID's gebruikten, werden symptomatische ulcera van het bovenste deel van het maag-darmkanaal en de bijbehorende complicaties (perforatie, stenose, bloeding) significant vaker waargenomen dan bij behandeling met celecoxib - in de celecoxibgroep was de frequentie van deze bijwerkingen 2,08%, in de vergelijkingsmiddelgroep 3,54% (p = 0,02). Een meer gedetailleerde statistische analyse toonde geen betrouwbare verschillen in de frequentie van complicaties van maag- en twaalfvingerige darmzweren tussen de bestudeerde groepen (respectievelijk 0,76 en 1,45%, p = 0,09). Volgens de auteurs was dit te wijten aan de inname van acetylsalicylzuur door sommige patiënten (> 20%) - onder deze categorie patiënten was de frequentie van complicaties van maagzweren in de celecoxib- en vergelijkingsmedicijngroepen respectievelijk 2,01 en 2,12% (p = 0,92), de frequentie van symptomatische ulcera en hun complicaties was respectievelijk 4,7 en 6% (p = 0,49). Tegelijkertijd werd bij patiënten die geen acetylsalicylzuur gebruikten een statistisch significant verschil gevonden in de frequentie van complicaties van maagzweren tussen de Celebrex- (0,44%) en NSAID-groepen (1,27%, p = 0,04), evenals de frequentie van symptomatische ulcera en hun complicaties (respectievelijk 1,4 en 2,91%, p = 0,02). De frequentie van bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem was echter gelijk in de celecoxib- en NSAID-groepen, ongeacht de inname van acetylsalicylzuur. Volgens de CLASS-studie wordt celecoxib in doses boven de therapeutische dosis gekenmerkt door een lagere incidentie van symptomatische ulcera van het bovenste deel van het maag-darmkanaal in vergelijking met NSAID's in standaarddoses. Gelijktijdige behandeling met lage doses aspirine leidde tot een verslechtering van de celecoxib-verdraagzaamheid bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis.

Aangezien celecoxib geen COX-1-remmer van bloedplaatjes is en dus, in tegenstelling tot niet-selectieve NSAID's, geen invloed heeft op de bloedplaatjesaggregatie, is er recentelijk veel discussie geweest over een mogelijke toename van de incidentie van cardiovasculaire voorvallen als gevolg van hypercoagulatie (myocardinfarct, beroerte), die eerder werd beschreven bij patiënten die een andere specifieke COX-2-remmer, rofecoxib, gebruikten. Een analyse van een database met meer dan 13.000 patiënten die met celecoxib werden behandeld en de resultaten van de CLASS-studie bij patiënten met artrose en reumatoïde artritis, lieten echter geen toename van de incidentie van deze complicaties zien.

Het doel van een andere dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie was om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van celecoxib 200 mg/dag en diclofenac 150 mg/dag te vergelijken bij 600 patiënten met knieartrose. De dynamiek van de primaire werkzaamheidscriteria (VAS en WOMAC) gedurende 6 weken behandeling met celecoxib en diclofenac was sterker dan in de placebogroep. Tegelijkertijd werd er geen statistisch significant verschil in werkzaamheid gevonden tussen patiënten die Celebrex en diclofenac kregen. Bijwerkingen werden waargenomen bij 51% van de patiënten (in de placebogroep bij 50%, in de celecoxibgroep bij 50% en in de diclofenacgroep bij 54% van de gevallen).

Het optreden van perifeer oedeem, winderigheid en myalgie werd vaker waargenomen in de celecoxib- en diclofenacgroep dan in de placebogroep. Andere bijwerkingen kwamen even vaak voor bij patiënten die celecoxib en placebo gebruikten. Bij patiënten die diclofenac gebruikten, werden bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel vaker geregistreerd dan in de celecoxib- en placebogroep (respectievelijk 25, 19 en 18%), waaronder dyspepsie, diarree, buikpijn, misselijkheid en constipatie. Bovendien werd in de diclofenacgroep een statistisch significante stijging van de levertransaminasen en serumcreatininespiegel en een daling van de hemoglobineconcentratie waargenomen in vergelijking met placebo. Dergelijke verschijnselen werden niet waargenomen in de celecoxibgroep. Er kan worden geconcludeerd dat de werkzaamheid van celecoxib in een dosis van 200 mg/dag bij het verminderen van de symptomen van knieartrose gelijkwaardig is aan die van diclofenac in een dosis van 150 mg/dag. Celecoxib is echter superieur aan diclofenac in termen van veiligheid en verdraagzaamheid.

De resultaten van recente studies die wijzen op de rol van COX-2 bij de normale ontwikkeling van de nieren tijdens de embryogenese en het behoud van de elektrolytenbalans, vereisen een meer diepgaande studie naar de nefrologische en cardiovasculaire bijwerkingen van celecoxib. Daarnaast zijn gegevens verkregen over een afname van het hypotensieve effect van ACE-remmers (angiotensine-converting enzyme) door een andere specifieke COX-2-remmer, rofecoxib, en een dosisafhankelijke stijging van de bloeddruk en de ontwikkeling van perifeer oedeem. Daarom zijn de gegevens van A. Whelton et al. (2000), die de resultaten analyseerden van 50 klinische onderzoeken met meer dan 13.000 patiënten, van wie ongeveer 5.000 celecoxib gedurende ten minste 2 jaar gebruikten, van bijzonder belang.

De meest voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem (bij 2,1%) en arteriële hypertensie (bij 0,8%), maar hun ontwikkeling was niet afhankelijk van de dosis en de duur van de behandeling. Over het algemeen verschilde de frequentie van perifeer oedeem bij patiënten die celecoxib kregen niet van die bij patiënten die placebo kregen en was lager dan bij gebruik van niet-selectieve NSAID's. De ontwikkeling van oedeem leidde niet tot een toename van het lichaamsgewicht of een stijging van de bloeddruk, zowel in de groep als geheel als bij patiënten met risicofactoren voor deze complicatie, bijvoorbeeld bij personen die diuretica kregen. Er werden geen negatieve geneesmiddelinteracties opgemerkt tussen celecoxib en bèta-adrenerge receptorblokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers en diuretica. Al deze gegevens leveren overtuigend bewijs dat celecoxib niet alleen een gunstig gastro-intestinaal veiligheidsprofiel heeft, maar ook goed wordt verdragen door patiënten met een hoog risico op NSAID-geïnduceerde nierbeschadiging en cardiovasculaire aandoeningen. De ontwikkeling van nefrologische en cardiovasculaire bijwerkingen is dus geen specifieke eigenschap van COX-2-remmers en hangt waarschijnlijk samen met de idiosyncrasie ten opzichte van rofecoxib of de metabolieten daarvan.

Uit voorlopige analyses bleek dat celecoxib farmaco-economische voordelen heeft ten opzichte van niet-selectieve NSAID's bij patiënten met een risico op het ontwikkelen van NSAID-geïnduceerde ernstige gastro-intestinale complicaties, rekening houdend met de kosten van hun preventie (gebruik van misoprostol of omeprazol). Bij patiënten met RA zonder risico op het ontwikkelen van NSAID-gastropathie is de incidentie van deze complicaties bijvoorbeeld 0,4%. Als we aannemen dat celecoxib de incidentie van deze complicatie met 50% vermindert, dan zal de preventie van één complicatie slechts bij 1 op de 500 patiënten worden waargenomen. Tegelijkertijd kan behandeling met celecoxib bij oudere patiënten met een risico van 5% op NSAID-geïnduceerde complicaties de ontwikkeling ervan bij maar liefst 1 op de 40 patiënten voorkomen. Dit diende als basis voor het opnemen van COX-2-remmers (en voornamelijk celecoxib) in de standaardbehandeling van artrose in de VS (ACR, 2000).

Het doel van onze studie was om de kwaliteit van de behandeling te optimaliseren op basis van de toevoeging van de COX-2-remmer celecoxib aan het medicamenteuze behandelingscomplex voor artrose en om de impact ervan op de kwaliteit van leven van patiënten te bestuderen.

Vijftien patiënten met artrose in de leeftijd van 49-65 jaar werden onderzocht; de gemiddelde ziekteduur was 5,0+2,3 jaar. De aanwezigheid van kniegewrichtsschade was een verplicht inclusiecriterium. Röntgenonderzoek stadium II werd vastgesteld bij 10 patiënten met artrose en stadium III bij 5 patiënten. De uitwasperiode voor NSAID's was ten minste 7 dagen vóór aanvang van de studie. Patiënten met artrose kregen gedurende 3 maanden celecoxib in een dosis van 200 mg/dag.

Om de effectiviteit van de therapie bij patiënten met artrose te bepalen, werden de Lequesne-index, de pijn volgens de VAS en het succes van de behandeling volgens de patiënt en de arts beoordeeld. Alle patiënten met artrose ondergingen vóór en na de therapie een echo van de kniegewrichten met behulp van het SONOLINE Omnia (Siemens)-apparaat met een lineaire sensor 7.5L70 (frequentie 7,5 MHz) in de ortho-modus in het longitudinale en transversale vlak. Tijdens de echo werd een laagsgewijze beoordeling uitgevoerd van de toestand van het gewrichtskapsel en het synoviale membraan, evenals van synoviaal vocht, hyalien kraakbeen, botepifyses en periarticulaire weefsels.

De kwaliteit van leven werd beoordeeld met behulp van de SF-36-vragenlijst.

Bij patiënten met artrose nam de pijnintensiteit volgens de VAS-schaal (VAS) met 54% af tegen de achtergrond van celecoxibtherapie, en met 51% volgens de Lequesne-index. Patiënten beoordeelden de effectiviteit van de behandeling met celecoxib als zeer goed en goed (respectievelijk 9 en 6 personen).

Volgens de analyse van de SF-36-schalen is de impact van de ziekte op de emotionele toestand, fysieke functies en geestelijke gezondheid van patiënten onbeduidend. Er werd een groot aantal positieve reacties op de behandeling genoteerd.

De behandeling werd door zowel de arts als de patiënten als goed tot zeer goed verdragen. Bij 1 patiënt werd misselijkheid waargenomen, bij 2 patiënten pijn in de bovenbuik en het rechter hypochondrium en bij 1 patiënt was de gezichtsscherpte verminderd (er werden geen objectieve veranderingen vastgesteld tijdens het onderzoek door de oogarts).

Alle bijwerkingen verdwenen vanzelf en het was niet nodig om de behandeling te stoppen of de dosering van het medicijn te verlagen.

Bij 85% van de patiënten met artrose zorgde het voorgestelde behandelregime voor volledige pijnverlichting en bij geen enkele patiënt werd eerder vastgestelde synovitis (volgens klinisch onderzoek en echografie) vastgesteld.

Onder invloed van een complexe therapie verbeterden de meeste indicatoren van de kwaliteit van leven van de patiënten aanzienlijk, vooral de dagelijkse activiteiten en de emotionele toestand.

Een andere vertegenwoordiger van de coxibs-groep is rofecoxib. Een reeks klinische studies heeft de werkzaamheid van rofecoxib aangetoond bij patiënten met artrose (in een dosis van 12,5 mg/dag en 25 mg/dag), reumatoïde artritis (25 mg/dag) en lage rugpijn (25 mg/dag). Volgens een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde vergelijkende studie met celecoxib in een dosis van 200 mg/dag (63 patiënten met knieartrose) en rofecoxib in een dosis van 25 mg/dag (59 patiënten met knieartrose) werden na 6 weken behandeling geen statistisch significante verschillen in de positieve dynamiek van de belangrijkste werkzaamheidscriteria gevonden tussen celecoxib en rofecoxib (p> 0,55), terwijl de veranderingen in de indicatoren significant hoger waren dan in de placebogroep (p<0,05). De algehele incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar in de celecoxib- en rofecoxibgroep, maar bij de eerste groep waren er aanzienlijk minder gastro-intestinale bijwerkingen, wat aangeeft dat celecoxib beter werd verdragen dan rofecoxib in de onderzochte doses.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]