Behandeling van schizofrenie

Neuroleptica zijn de belangrijkste klasse van geneesmiddelen voor de behandeling van schizofrenie. Ze zijn onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: typische neuroleptica en atypische antipsychotica. De farmacologische eigenschappen, inclusief bijwerkingen, van elk van deze categorieën geneesmiddelen worden hieronder besproken.

Behandeling van schizofrenie met typische neuroleptica

De behandeling van schizofrenie begon in 1952 met de ontdekking van de antipsychotische eigenschappen van chloorpromazine (Delay en Deniker, 1952). Nadat de werkzaamheid van chloorpromazine was bewezen in een multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek, begonnen er nieuwe geneesmiddelen te verschijnen voor de behandeling van schizofrenie. Deze stoffen, gerelateerd aan typische (traditionele) neuroleptica, zijn onderverdeeld in vijf groepen.

Er zijn de volgende typische neuroleptica:

• Fenotiazinы
• Aliphatic (bijvoorbeeld chloorpromazine)
• Piperazine (bijvoorbeeld leverfenazine, trifluoroacetin, flufenazine)
• Piperidinoye (bijvoorbeeld thioridazine)
• Bugropenonen (bijvoorbeeld haloperidol)
• Thioxanthenes (bijvoorbeeld thiotixen)
• Dibenzoxazepines (bijv. Loxapine)
• Dihydroindolonen (bijvoorbeeld molindon)

Werkingsmechanisme

Antipsychotische werking van neuroleptica behalve clozapine, nauw gecorreleerd met hun vermogen om dopamine D2-receptoren te blokkeren. Dopamine D2-receptor gelokaliseerd op de basale ganglia, de nucleus accumbens en de frontale cortex, waar ze een belangrijke rol spelen bij de regulatie van de informatiestroom tussen de cerebrale cortex en thalamus. Typische neuroleptica kunnen dus helpen de homeostase van dit systeem te herstellen. Aangenomen wordt dat op het cellulaire niveau is de typische antipsychotica werken door het blokkeren van de depolarisatie nigrostriatale (A9 celgroep) en mesolimbische (A10 celgroep) van dopaminerge neuronen. Maar het therapeutische effect wordt voor de blokkade van depolarisatie optreedt, omdat het suggereert dat fysiologische effect de ontwikkeling van tolerantie kunnen belemmeren antipsychotica. Vermogen dofaminomimeticheskih middelen, zoals amfetamine, methylfenidaat, L-DOPA induceren paranoïde psychose, soortgelijk aan de symptomen van schizofrenie, een extra argument voor de veronderstelling dat de sleutelrol van het dopaminergische systeem in het werkingsmechanisme van antipsychotica. Maar gezien het ontbreken van een verbinding tussen de dopamine metabolisme en de reactie op antipsychotica, evenals de weerstand van een aantal patiënten met typische neuroleptica, kan worden geconcludeerd dat de dopaminerge activiteit - slechts een van de betrokken zijn bij de pathogenese van schizofrenie factoren.

De typische neuroleptica in enige mate en invloed op andere receptoren: serotonine (5-NT1S en 5-HT2A), muscarine, alfa- en beta-adrenoceptoren en dopamine D1-, D3- en D4-receptoren. Clozapine en de neuroleptica van de nieuwe generatie hebben een hogere affiniteit voor sommige van deze receptoren dan dofaminovym D2-receptoren.

Bijwerkingen van typische neuroleptica

Typische antipsychotica veroorzaken een breed scala aan bijwerkingen. Bij gebruik kansrijke neuroleptica zoals flufenazine en haloperidol, waarschijnlijker optreden van extrapyramidale aandoeningen, terwijl lage potentiaal neuroleptica zoals chloorpromazine en thioridazine, vaak slaperigheid en orthostatische hypotensie veroorzaken.

Het spectrum van bijwerkingen in elk van de geneesmiddelen hangt af van de kenmerken van zijn farmacologische werking. Dus, neuroleptica met een sterk anticholinerge actie meer kans om een schending van de accommodatie, constipatie, droge mond, urineretentie veroorzaken. Sedatie meer eigenaardige preparaten uitgedrukt antihistamine-effect en orthostatische hypotensie - drugs blokkeren alfa1-adrenerge receptoren. Voor de effecten die gepaard gaan met de blokkering van histamine en alfa-1-adrenerge receptoren, ontstaat meestal tolerantie. De blokkade van cholinerge neuroleptica, noradrenerge en dopaminerge transmissie een aantal aandoeningen veroorzaakt rond de genitaliën, waaronder amenorroe of dysmenorroe, anorgasmie, verminderde smering, galactorroe, zwelling en gevoeligheid van de borsten, geringer effect. Bijwerkingen in het genitale gebied hoofdzaak verklaard holino- adrenoceptor blokkerende eigenschappen en deze preparaten, alsmede een toename van prolactine secretie wegens de blokkade van dopaminereceptoren.

De meest ernstige bijwerkingen zijn geassocieerd met het effect van typische neuroleptica op motorische functies. Ze zijn de meest voorkomende reden om te weigeren het medicijn in te nemen. De drie belangrijkste bijwerkingen die samenhangen met de impact op de motorsfeer omvatten vroege extrapiramidale stoornissen, tardieve dyskinesie en maligne neuroleptica.

Belangrijke bijwerkingen

Centraal zenuwstelsel

• Overtreding van thermoregulatie
• Extrapiramidale stoornissen
• Kwaadaardig neuroleptisch syndroom
• slaperigheid
• Epileptische aanvallen

Cardiovasculair systeem

• ECG-wijzigingen
• Orthostatische hypotensie
• tachycardie
• "Pirouette" tachycardie

Leer

• Allergische reacties
• Verhoogde fotosensibiliteit van de huid

Klieren van interne afscheiding

• amenorroe
• galactorrhea
• Seksuele disfunctie
• Gewichtstoename

Maag-darmkanaal

• Cholestatische geelzucht
• constipatie

Bloedsysteem

• agranulocytose
• leukopenie

Ogen

• Overtreding van accommodatie
• Gepigmenteerde retinitis

Urinewegen

• Retentie van urine

Vroege extrapiramidale syndromen

De vroege extrapyramidale syndromen omvatten parkinsonisme, dystonie en acathisie. Parkinson symptomen (maskerachtig gezicht, akinesie, rusteloze tremor, stijfheid) worden geassocieerd, wordt aangenomen, met de blokkade van dopamine D2-receptoren in de basale ganglia. Deze symptomen treden kort na het begin van het innemen van de neuroleptica op en bij afwezigheid van correctie kan deze gedurende een lange tijd aanhouden. Ze zijn belangrijk om onderscheid te maken van extern vergelijkbare negatieve symptomen van schizofrenie, zoals emotionele vervreemding, matig affect en apathie. Om parkinsonische symptomen te corrigeren, wordt een cholinolytica (bijvoorbeeld benzotropine of trihexyphenidyl) voorgeschreven, wordt een dosis neuroleptica verminderd of wordt deze vervangen door een nieuw genererend geneesmiddel.

Een acute dystonische reactie manifesteert zich meestal door abrupte contracties van de spieren van het gezicht, de nek of de romp, bijvoorbeeld een torticollis, een oculogram-crisis of opisthotonus. Net als bij parkinsonisme treedt een acute dystonische reactie meestal voor het eerst op in dagen van behandeling. In de regel is het goed te behandelen door intramusculaire injectie van difenylhydramine of benzotropine. Late dystonie omvat meestal de spieren van de nek en is, in tegenstelling tot een acute dystonische reactie, minder goed te behandelen door anticholinergica.

Akathisie wordt gekenmerkt door een gevoel van innerlijke angst en de behoefte om te bewegen (bijvoorbeeld heen en weer gaan) en verschijnt meestal ook aan het begin van de behandeling. Hoewel acathisie samen met andere extrapiramidale stoornissen kan ontwikkelen, manifesteert het zich vaak in isolatie. Akathisie is moeilijk te verdragen door patiënten en kan de oorzaak zijn van agressief gedrag of zelfmoordpogingen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Late dyskinesie

Late dyskinesie (PD) manifesteert onvrijwillige bewegingen die elke spiergroep kunnen omvatten, maar meestal de spieren van de tong en de mond. In de eerste 8 jaar van de behandeling met neuroleptica verschijnt PD bij ongeveer 3-5% van de patiënten. Er is vastgesteld dat ten minste 20-25% van de jonge en middelbare leeftijd patiënten die worden behandeld met typische neuroleptica, ten minste milde manifestaties van PD ontwikkelen, en bij ouderen is de prevalentie zelfs hoger. Late dyskinesie is in de regel een complicatie van langdurig gebruik van typische neuroleptica, en de duur van de therapie is de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling ervan. Er zijn echter gevallen beschreven waarin gevallen van PD zich hebben voorgedaan bij patiënten die niet zijn behandeld voor schizofrenie. PD ontwikkelt zich vaak bij oudere vrouwen en patiënten met affectieve stoornissen. Er wordt gesuggereerd dat PD wordt veroorzaakt door een toename van het aantal dopaminereceptoren in het striatum, hoewel ook GABA-erge en andere neurotransmittersystemen mogelijk betrokken zijn bij de pathogenese ervan. Mate van expressie PD is variabel, maar in de meeste gevallen is het gemakkelijk. In ernstige gevallen kan PD de patiënt uitschakelen en is vaak onomkeerbaar.

Hoewel een aantal methoden en methoden worden voorgesteld voor de behandeling van PD, is er geen universeel effectieve therapie voor PD. Er wordt gesuggereerd dat vitamine E een matig effect kan hebben in deze aandoening. De meest effectieve maat met PD is een afname van de dosis neuroleptica, maar dit is niet altijd mogelijk. Daarom kan een matige of ernstige PD dienen als een indicatie voor het overschakelen naar het gebruik van clozapine of een ander atypisch antipsychoticum.

Kwaadaardig neuroleptisch syndroom

Kwaadaardig neuroleptisch syndroom (CNS) is een zeldzame levensbedreigende complicatie van neuroleptische therapie. Het manifesteert zich door starheid van spieren, hyperthermie, vegetatieve stoornissen, veranderingen in mentale toestand. Met ZNS worden leukocytose en verhoogde activiteit van creatinefosfokinase (CKF) in het serum gedetecteerd. Deze aandoening kan leiden tot rhabdomyolyse en acuut nierfalen. Risicofactoren voor NSA zijn infecties, uitdroging, fysieke uitputting, kind- of ouderdom, snelle verandering in de dosis neuroleptica. De frequentie van het ZNS is 0,5-1,0%.

De pathogenese van dit syndroom is niet duidelijk, maar er wordt gesuggereerd dat het zich ontwikkelt als gevolg van overmatige blokkering van dopamine-receptoren en een afname van de activiteit van het dopaminerge systeem. ZNS moet worden gedifferentieerd met beroerte, febriele catatonie en maligne hyperthermie.

Kwaadaardig neuroleptisch syndroom is een acute noodsituatie die dringende ziekenhuisopname en infusietherapie vereist. Alle antipsychotische medicatie die aan de patiënt wordt voorgeschreven, moet worden geannuleerd. In sommige gevallen hebben dopaminereceptoragonisten (bijv. Bromocriptine), amantadine of spierverslappers (bijv. Dantroleen) een positief effect, maar de effectiviteit ervan is niet systematisch onderzocht. Bij de behandeling van NSA zijn de belangrijkste zijn adequate hydratatie en symptomatische therapie. Na de oplossing van de aflevering mag de NSA niet langer dan twee weken neuroleptica nemen. In de toekomst is het mogelijk om een neurolepticum met een laag potentieel of een nieuw genererend geneesmiddel voor te schrijven, met minder kans op extrapiramidale bijwerkingen. De dosis van het nieuw voorgeschreven medicijn moet geleidelijk worden verhoogd, waarbij regelmatig de status van vitale functies, het niveau van leukocyten en het bloed-CK worden gecontroleerd.

Toxiciteit van typische antipsychotica

Typische neuroleptica veroorzaken relatief zelden dodelijke complicaties. Manifestaties van overdosis drugs hangen voornamelijk af van hun anti-adrenerge en anticholinergische werking. Omdat neuroleptica een sterk anti-emetisch effect hebben, is het raadzaam om de maag te wassen en niet de benoeming van emetica om het medicijn uit het lichaam te verwijderen. Arteriële hypotensie, in de regel, is een gevolg van de blokkade van alfa1-adrenerge receptoren, het moet worden gecorrigeerd door de toediening van dopamine en norepinefrine. Als de hartslag is verstoord, is het doel van lidocaïne aangegeven. Een overdosis van een antipsychoticum met langdurige werking vereist cardiomonitoring gedurende meerdere dagen.

Behandeling van schizofrenie met clozapine

Clozapine - dibenzodiazepine, voor het eerst gesynthetiseerd in 1959. In de farmaceutische markt in Europa, verscheen het in de jaren 60 en werd het vrijwel meteen als effectiever beschouwd dan de typische antipsychotica. Maar in 1975 stierven in Finland acht patiënten vanwege infectieuze complicaties als gevolg van door clozapine geïnduceerde agranulocytose.

Als gevolg hiervan was het gebruik van clozapine beperkt en werd het alleen voorgeschreven aan individuele patiënten bij wie andere geneesmiddelen niet effectief waren. Het succesvolle gebruik van clozapine bij deze patiënt een trigger voor de Amerikaanse multicenter studie, waarvan het doel is verkeerd om te zien of clozapine is echt effectiever dan typische antipsychotica bij patiënten die resistent zijn tegen therapie. Na het behalen van positieve resultaten in 1990, werd clozapine toegelaten tot de FDA (het Comité voor de controle van Food and Drug Administration) voor gebruik in de VS De drug werd mogen worden gebruikt in positieve symptomen van weerstand tegen de typische neuroleptica of met hun onverdraagzaamheid. Clozapine is het enige medicijn waarvan het voordeel ten opzichte van typische antipsychotica in resistentie tegen schizofrenie stevig is vastgesteld. Daarnaast vergemakkelijkt het de weergave van vijandigheid en agressiviteit, tardieve dyskinesie en vermindert het ook het risico op zelfmoord.

Het werkingsmechanisme van clozapine

Clozapine moduleert de activiteit van een aantal neurotransmittersystemen. Het is een antagonist van zowel D1- als D2-dopaminereceptoren. Maar in tegenstelling tot de typische neuroleptica, clozapine de hoogste affiniteit voor de EM-receptoren en zijn affiniteit voor de D1-receptor groter dan D2-receptoren. Bovendien clozapine - krachtige blocker van serotonine receptoren zijn affiniteit voor de 5-HT2A-receptoren hoger is dan voor alle soorten dopaminereceptoren. Clozapine blokkeert ook serotonine 5-NT2Sa, 5-NT6- en 5-HT7 receptors, alfa 1 en alfa-2-adrenerge receptoren, cholinerge receptoren (zowel nicotine en muscarine) en histamine (H1) receptor.

Van de typische neuroleptica onderscheidt clozapine zich door een aantal andere eigenschappen. Bij proefdieren veroorzaakt clozapine geen catalepsie, blokkeert het niet de stereotypen veroorzaakt door apomorfine of amfetamine, verhoogt het serum prolactinespiegels en de gevoeligheid van dopamine-receptoren niet. Bovendien blokkeert clozapine de depolapisatie van alleen A10-dopamine-neuronen, consistent met de gegevens verkregen bij het beoordelen van clozapine-geïnduceerde verhoging van c-fos-eiwitexpressie. Clozapine verhoogt de expressie van c-fos (een nieuwe marker van cellulaire activiteit) in de aangrenzende nucleus, het ventrale deel van het striatum, het anterieure cingulaat en mediale prefrontale corticale gebieden. In tegenstelling tot clozapine activeert haloperidol de expressie van c-fos in structuren die worden geïnnerveerd door dopaminerge neuronen die behoren tot groep A9, bijvoorbeeld in het dorsale striatum. Maar tot nu toe is het onduidelijk wat precies de farmacologische eigenschappen van clozapine zijn vanwege een dergelijke hoge antipsychotische activiteit.

Bijwerkingen van clozapine

Ondanks de hoge effectiviteit wordt clozapine op beperkte wijze gebruikt vanwege het gevaar van sommige bijwerkingen, hoewel dit medicijn in veel opzichten veiliger is dan andere antipsychotica. In vergelijking met typische neuroleptica veroorzaakt clozapine zeer zelden vroege of late extrapiramidale complicaties. Wanneer clozapine wordt gebruikt, is er zelden sprake van parkinsonisme of akathisie, en worden gevallen van acute dystonische reactie helemaal niet beschreven. Bovendien wordt gesuggereerd dat clozapine geen tardieve dyskinesie veroorzaakt; Hoewel er verschillende vergelijkbare gevallen zijn beschreven, is hun verband met clozapine onduidelijk gebleven. Bovendien was er een verband tussen een brede verspreiding van het geneesmiddel en een afname in de incidentie van tardieve dyskinesie. Het bleek ook dat clozapine kan worden gebruikt om late dystonie en ernstige akathisie te behandelen. Vanwege het lage risico op maligne neuroleptica, moet clozapine worden beschouwd als een voorkeursmedicatie bij patiënten die eerder deze complicatie hebben gehad.

Niettemin, met clozapine, zijn een aantal ernstige bijwerkingen mogelijk, waarvan de gevaarlijkste is agranulocytose, optredend bij 0,25-1,0% van de patiënten. Meestal ontwikkelt het zich binnen de eerste 4-18 weken van de therapie, hoewel gevallen van het optreden ervan meer dan een jaar na het begin van de behandeling worden beschreven. Agranulocytose kan zich snel of geleidelijk ontwikkelen. Deze complicatie komt vaker voor bij oudere vrouwen en bij mensen die andere geneesmiddelen gebruiken die de hemopoëse kunnen verminderen. Het ontwikkelingsmechanisme van agranulocytose is niet bekend, maar er wordt wel gesuggereerd dat het zich ontwikkelt als gevolg van directe toxische effecten, immuunrespons of gecombineerd toxisch-immuun mechanisme. Er zijn onbevestigde gegevens over de mogelijke associatie van haplotype HLA en het verhoogde risico op agranulocytose. Daarnaast wordt gesuggereerd dat de closapine-metaboliet, norclosapine, een toxisch effect heeft op de beenmergcellen. Volgens de aanbevelingen van de FDA is een wekelijkse controle van het aantal bloedleukocyten vereist op het moment dat het geneesmiddel wordt ingenomen. Het grootste risico op agranulocytose bestaat in de eerste 6 maanden van de behandeling, daarom kunnen deze aanbevelingen voor een langere behandeling worden herzien. Patiënten mogen niet tegelijkertijd geneesmiddelen voorschrijven die de beenmergfunctie onderdrukken, bijvoorbeeld carbamazepine. Als het niveau van witte bloedcellen onder 2000 / mm ³ daalt (en het aantal granulocyten lager is dan 1000 / mm ³ ), moet clozapine onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt in een isolator worden opgenomen (om infectie te voorkomen). Op het moment van opname moet de leukocytenformule ten minste om de dag worden onderzocht. Om de regeneratie van granulocyten te versterken, kunt u filgastrim gebruiken - de coloniostimulerende factor van granulocyten. Patiënten die agranulocytose hebben ontwikkeld, dienen niet later clozapine te krijgen. Er zijn geen gegevens die wijzen op een verhoogd risico op agranulocytose onder invloed van andere geneesmiddelen bij patiënten met deze complicatie van de behandeling met clozapine.

Een van de andere belangrijke bijwerkingen die kunnen optreden bij clozapine zijn slaperigheid, hypersalivatie en gewichtstoename, die gewoonlijk wordt verhoogd tegen de tijd dat de clozapine wordt toegediend onder invloed van eerdere antipsychotische therapie. Bijwerkingen zoals tachycardie, orthostatische hypotensie en epileptische aanvallen moeten ook worden vermeld. Het risico van gegeneraliseerde convulsieve aanvallen met clozapine is relatief hoog (tot 10%); daarnaast kan het myoklonische en atonische paroxysmen provoceren. Myoklonale spiertrekkingen gaan vaak vooraf aan de ontwikkeling van een gegeneraliseerde convulsieve fit. De waarschijnlijkheid van veranderingen in elektro-encefalografie (EEG) en het optreden van aanvallen hangt af van de dosis. Hun risico neemt aanzienlijk toe als de dosis clozapine hoger is dan 600 mg / dag. De ontwikkeling van aanvallen is geen contra-indicatie voor het verdere gebruik van clozapine, maar vereist een dosisverlaging van het geneesmiddel tot de helft van de laatste dosis die geen aanvallen veroorzaakte. Bovendien moet het gebruik van anti-epileptica, zoals valproïnezuur, worden overwogen. Carbamazepine mag niet worden voorgeschreven vanwege het risico op agranulocytose.

De toxiciteit van clozapine

Bij overdosering clozapine mogelijke indrukken van bewustzijn tot de ontwikkeling van de coma en de symptomen geassocieerd met anticholinerge werking (tachycardie, delirium), convulsies, respiratoire depressie, extrapyramidale aandoeningen. Bij het nemen van een dosis van meer dan 2500 mg kan een fatale afloop optreden.

De hoge werkzaamheid van clozapine met een laag risico op extrapiramidale stoornissen was de aanzet om een nieuwe generatie antipsychotica te ontwikkelen. Deze geneesmiddelen kregen een of meer farmacologische eigenschappen - de kenmerken van clozapine om een even effectief middel te verkrijgen, waarbij het risico op extrapiramidale stoornissen en agranulocytose zou worden geminimaliseerd. Hoewel nieuwe antipsychotica in veiligheid de clozapine hebben overtroffen, was het tot nu toe niet mogelijk om een geneesmiddel te maken dat niet inferieur is aan clozapine qua werkzaamheid (Conley, 1997). Clozapine en geneesmiddelen van de nieuwe generatie worden atypisch genoemd, rekening houdend met de eigenaardigheden van hun farmacologische werking en de zeldzaamheid van extrapiramidale complicaties.

Manifestaties van een overdosis clozapine

• Ernstige extrapiramidale stoornissen (waaronder distonnya en ernstige spierrigiditeit), slaperigheid
• Mydriasis, vermindering van diepe peesreflexen
• Tachycardie (neuroleptica met laag potentieel); arteriële hypotensie (blokkering van alfa-adrenerge receptoren bij afwezigheid van actie op bèta-adrenerge receptoren)
• EEP diffuse trage golven met lage amplitude; epileptische aanvallen (neuroleptica met laag potentieel)
• Verlenging van het interval QT; atypische ventriculaire ("pirouette") tachycardie met een secundair geleidingsblok of ventriculaire fibrillatie

Behandeling van schizofrenie met risperidopom

Risperidon wordt gebruikt met 1994 g risperidon -. Benzisoxazoolderivaat met hoge affiniteit voor 5-HT2A- en D2-dopaminereceptoren en het is meer blokken serotonine dan dopaminereceptoren. Bovendien, risperidon blokkeert effectief alfa-1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren maar minder actief tegen alfa2 adrenoceptoren. Het geneesmiddel heeft geen significant effect op dopamine Dl-receptoren en cholinerge receptoren. Als typische antipsychotica risperidon blokken depolarisatie dopamine neuronen, zowel met betrekking tot A9 en A10 aan de groepen en de hoge dosis die catalepsie bij proefdieren en spier dystonie.

Deze farmacologische eigenschappen van risperidon worden weerspiegeld in het spectrum van bijwerkingen. Het risico op het ontwikkelen van parkinsonisme hangt af van de dosis - meestal worden de symptomen van de ziekte van Parkinson duidelijk met een dosis van minstens 10 mg / dag. Gerapporteerde gevallen van PD en ZNS die zich hadden voorgedaan tijdens de behandeling met risperidon, maar het relatieve risico van PD bij het gebruik van dit geneesmiddel (vergeleken met typische neuroleptica) is niet duidelijk vastgesteld. Andere bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, agitatie, angst, slapeloosheid, slaperigheid, verhoogde prolactinespiegels in het serum, gewichtstoename. Maar over het algemeen wordt risperidon relatief goed verdragen.

In geval van overdosering zijn slaperigheid, epileptische aanvallen, verlenging van het QT-interval en uitbreiding van het QRS-complex, arteriële hypotensie, extrapiramidale stoornissen mogelijk. Doden veroorzaakt door een overdosis risperidon worden beschreven.

Behandeling met olanzapine

Olanzapine wordt sinds 1996 gebruikt voor de behandeling van schizofrenie. Door spectrum van farmacologische werking is zeer dicht bij clozapine - olanzapine effectief in het blokkeren van dopamine (D1 en D2) en serotonine (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptoren, alfa-1-adrenerge receptoren, histamine (H1) en muscarinische (M1) receptoren. Maar in tegenstelling clozapine is relatief zwak effect op de serotonine-receptoren, evenals de alfa2-adrenerge receptoren en de rest van cholinergische receptoren. Clozapine, risperidon en andere atypische neuroleptica, olanzapine een hogere affiniteit voor de 5-HT2A-receptoren dan voor dopamine D2-receptoren. Net als clozapine blokkeert het de depolarisatie van dopaminerge neuronen van de A10-groep, maar niet van de A9-groep. Catalepsie en dystonie bij proefdieren veroorzaken slechts hoge doses van het geneesmiddel.

Vanwege de farmacologische eigenschappen ervan, heeft olanzapine, zelfs bij gebruik in hoge doses, veel minder kans om extrapiramidale bijwerkingen te veroorzaken dan typische neuroleptica. Bovendien heeft olanzapine vrijwel geen effect op prolactinespiegels in het bloed en veroorzaakt het blijkbaar geen bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem, waaronder tachycardie. Olanzapine kan echter slaperigheid, duizeligheid, een droge mond, obstipatie en matige gewichtstoename veroorzaken.

In geval van een overdosis zijn een sedatief effect, toxische cholinolytische werking (waaronder tachycardie en delirium), epileptische aanvallen, arteriële hypotensie, extrapiramidale stoornissen mogelijk. Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens om het overlijdensrisico bij een overdosis te beoordelen.

Behandeling met coutnapine 

Quetiapine zwak blokken dopamine D1- en D2-receptoren en serotonine 5-HT2A- en 5-NT1s receptoren, maar zijn affiniteit voor de 5-HT2A receptor hoger dan voor dopamine D2-receptoren. Bovendien kan de alfa-1 adrenerge receptoren en alfa2- blokkeren, maar geen anticholinergische eigenschappen. Quetiapine niet leidt tot activatie van c-fos in het dorsale striatum en in therapeutische doses do katalepsie en dystonie bij proefdieren veroorzaken. Tegen de achtergrond van het gebruik van quetiapine zijn er geen significante extrapiramidale stoornissen, waaronder acathisie. Het kan echter slaperigheid, hoofdpijn, voorbijgaande verhoging van het niveau van hepatische transaminasen, toename van het lichaamsgewicht veroorzaken. Quetiapine veroorzaakt geen verhoging van het prolactinegehalte in het plasma.

Behandeling met ziprasidon

Ziprasidone heeft een uniek profiel van farmacologische werking. Als een krachtige antagonist van 5-HT2a en dopamine D2-receptoren is ziprasidon ook een actieve remmer van de heropname van serotonine en norepinefrine. Hoewel ziprasidon de depolarisatie blokkeert, niet alleen van A9-, maar van A10-dopaminergische neuronen, is het bij proefdieren in staat om alleen catalepsie in grote doses te produceren. Tegen de achtergrond van ziprasidon waren er geen extrapiramidale bijwerkingen.

Momenteel is er in het beginstadium van de ontwikkeling nog een aantal nieuwe antipsychotica. De volgende generatie geneesmiddelen zal waarschijnlijk een ander werkingsmechanisme (bijvoorbeeld gedeeltelijke agonisten bij de glycineplaats NMDA-receptorcomplex) en kunnen verschillende uitingen van schizofrenie, waaronder de negatieve symptomen te beïnvloeden zou zijn.

Behandeling van de eerste psychotische episode

Bij de eerste psychotische episode, en ook in het geval dat de behandeling niet langer dan een jaar therapie werd gebruikt, is het opportuun om te beginnen met een neurolepticum van een nieuwe generatie. Tot nu toe omvatten de geneesmiddelen van keuze risperidon, olanzapine, quetiapine en sertindol. Risperidon wordt aanbevolen om een dosis van 1-4 mg eenmaal daags (voor het slapen gaan) te benoemen, de maximale dosis is 6 mg / dag. Behandeling met olanzapine dient te worden gestart met een dosis van 10 mg eenmaal daags (voor het slapen gaan), en vervolgens wordt het indien nodig verhoogd tot 20-25 mg / dag gedurende een week. Sertindol wordt aanvankelijk voorgeschreven in een dosis van 12 mg eenmaal daags, daarna wordt het verhoogd tot 20-24 mg (de hele dosis wordt slechts één keer voor het slapen gaan ingenomen). Behandeling met quetiapine begint met een dosis van 75 mg, daarna wordt het 2 maal daags verhoogd tot 150-300 mg (dagelijkse dosis is 300-600 mg / dag).

De eerste fase van de behandeling duurt drie weken. Met een goede respons op de behandeling en zonder complicaties, duurt het innemen van het medicijn met een effectieve dosis 6-12 maanden. Op dit moment moet de noodzaak van verdere antipsychotische therapie worden beoordeeld. Gedurende deze tijd in nieuw opgekomen gevallen is het mogelijk om de diagnose te verduidelijken. In het chronische beloop van schizofrenie is het waarschijnlijk dat langdurige onderhoudstherapie vereist is.

Als eerder een typisch neurolepticum werd voorgeschreven aan de patiënt, dat effectief was en goed werd verdragen, dan zou het medicijn moeten worden hervat. Typische antipsychotica haloperidol meest gebruikte (5-15 mg / dag) en flufenazine (4-15 mg / dag), waarbij bij de aangegeven doses, meestal niet ernstige bijwerkingen veroorzaken. Patiënten die eerder werden geholpen door geneesmiddelen met een zwakker antipsychotisch effect (bijvoorbeeld perfenazine of chloorpromazine), u kunt dezelfde middelen opnieuw toewijzen. Vanwege het hoge risico op extrapiramidale bijwerkingen worden typische neuroleptica momenteel niet beschouwd als eerste-keus geneesmiddelen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde schizofrenie.

Behandeling van agitatie en slapeloosheid

Vaak worden patiënten onmiddellijk na opname in het ziekenhuis opgemerkt voor opwinding en vijandigheid. Meestal kan opwinding ontspannen worden door de patiënt in een rustige, gecontroleerde omgeving te plaatsen. Naast het kalmeren van de patiënt, kan lorazepam (0,5-2 mg) met anxiolytische en hypnotische werking worden voorgeschreven. Lorazepam wordt meestal gedurende een korte tijd gebruikt, noodzakelijk voor de normalisatie van het gedrag van de patiënt. De meeste patiënten reageren gunstig op een rustige en afgemeten situatie, de noodzaak voor lorazepam wordt slechts gedurende 1-2 dagen gehandhaafd. Als een kortwerkende benzodiazepines gecontraïndiceerd zijn de neuroleptica in betrekkelijk hoge doses excitatie onderdrukken - bijvoorbeeld haloperidol (5,1 mg oraal of 12 mg intramusculair) of droperidol (2,1 mg i.m.). Deze medicijnen moeten worden aangeduid als reserve-medicijnen vanwege de mogelijkheid om extrapiramidale stoornissen te ontwikkelen, waaronder dystonie. Droperidol dient alleen te worden toegediend als er voorwaarden zijn voor een noodcorrectie van mogelijke cardiovasculaire disfunctie, omdat deze drug, hoewel zeldzaam, een levensbedreigende ineenstorting kan veroorzaken. Net als lorazepam worden deze geneesmiddelen gedurende een beperkte periode (de eerste 1-2 dagen na opname) voorgeschreven.

De tweede complicatie van een acute psychotische episode, die vaak gecorrigeerd moet worden, is slaapstoornissen. Het meest gebruikte middel in dit geval zijn benzodiazepinen (bijvoorbeeld lorazepam). Als ze gecontraïndiceerd zijn, kan difenylhydramine of chloraalhydraat als hypnoticum worden gebruikt. Het gebruik van slaappillen moet ook beperkt zijn in de tijd, omdat binnen 1-2 weken na het begin van een acute psychotische episode de slaap normaliseert.

Behandeling van extrapiramidale stoornissen

Extrapiramidale stoornissen zijn een van de ernstigste complicaties van neuroleptische therapie. Ze kunnen worden weergegeven door de symptomen van parkinsonisme, acathisie en dystonie, die snel of geleidelijk verschijnen. Met het gebruik van neuroleptica van een nieuwe generatie wordt de kans op het ontwikkelen van medicijn parkinsonisme geminimaliseerd. Echter, alleen clozapine, dat een effectief antipsychoticum is, veroorzaakt bijna nooit parkinsonisme. Niettemin wordt het vanwege het gevaar van agranulocytose afgeraden om het als eerste medicijn te gebruiken. Andere atypische antipsychotica (risperidon, olanzapine, quetiapine en sertindol), hoewel minder kans om extrapyramidale aandoeningen veroorzaken dan de typische neuroleptica, maar toch kan de ziekte van Parkinson veroorzaken, vooral bij hoge doses. Daarom is het bij gebruik van deze geneesmiddelen belangrijk om de gewoonlijk aanbevolen dosis niet te overschrijden en de toestand van patiënten regelmatig te controleren.

Een van de belangrijkste voordelen van atypische neuroleptica is dat de symptomen van parkinsonisme door drugs kunnen worden geëlimineerd door de dosis van het geneesmiddel te verlagen zonder het antipsychotische effect op te offeren. Als de groeiende symptomen van Parkinsonisme de vitale activiteit van de patiënt aanzienlijk beperken, moeten voor hun correctie snel antiparkinsonmiddelen worden gebruikt, bijvoorbeeld difenhydramine of benzotropine. Hun gebruik vermindert ook de waarschijnlijkheid van een acute dystonische reactie. Desalniettemin is de belangrijkste methode voor het corrigeren van de symptomen van parkinsonisme bij een patiënt die een atypisch neurolepticum gebruikt, het verminderen van de dosis van het medicijn, en een anti-Parkinsonmiddel wordt slechts voor een beperkte tijd voorgeschreven.

Parkinsonisme, dat zich ontwikkelde tegen de achtergrond van het nemen van typische neuroleptica, is meestal meer uitgesproken en persistent. In dit geval is de belangrijkste methode voor de correctie ook een verlaging van de dosis neuroleptica, wat in de meeste gevallen het noodzakelijke effect oplevert. Een antiparkinsongeneesmiddel kan nuttig zijn, maar als het mogelijk is, moet het alleen in acute situaties worden gebruikt. Als parkinsonisme of andere extrapiramidale bijwerkingen ontwikkeld op de achtergrond lange receptie typische neuroleptica en niet afnemen met een verlaging van de dosis, is het noodzakelijk om naar de receptie atypische neuroleptica. Als hardnekkig parkinsonisme zich heeft ontwikkeld bij de behandeling van atypische neuroleptica, moet u overschakelen naar het gebruik van een ander medicijn uit dezelfde groep. Als deze maatregelen niet effectief zijn gebleken, kunt u clozapine aanduiden.

Behandeling van acathisie

Akathisie kan worden gecombineerd met andere extrapiramidale syndromen. Akathisie wordt veroorzaakt door zowel atypische als typische neuroleptica. Correctie van deze complicatie wordt uitgevoerd door het verlagen van de dosis neuroleptica en een aanvullende benoeming van bètablokkers. In sommige gevallen is het nodig om het medicijn te veranderen in een neurolepticum van een andere klasse. Clozapine kan akathisie verminderen, resistent tegen andere behandelingsmethoden.

Ondersteunende behandeling van schizofrenie

Na regressie van symptomen en stabilisatie van de toestand van de patiënt, wordt langdurige onderhoudstherapie uitgevoerd om de intensivering van symptomen of de ontwikkeling van een nieuwe exacerbatie te voorkomen. De behandeling in dit stadium gebeurt meestal op poliklinische basis, dus het is belangrijk om de bijwerkingen te minimaliseren en een nauwkeurige follow-up van aanbevelingen voor de behandeling van de patiënt te bereiken. In deze fase van behandeling krijgen aspecten als de kwaliteit van leven en de economische doeltreffendheid van de behandeling speciale betekenis. Het bereiken van deze doelen is alleen mogelijk als effectieve psychosociale revalidatie, in combinatie met farmacotherapie.

Langdurige antipsychotische therapie is al lang erkend als de meest optimale benadering voor de behandeling van de meeste patiënten met schizofrenie. Gecontroleerde onderzoeken tonen aan dat exacerbaties met het gebruik van neuroleptica drie keer minder vaak voorkomen dan met placebo. Gedurende vele jaren werden hoge doses antipsychotica (equivalent aan 600-1200 mg chloorpromazine) gebruikt voor onderhoudstherapie. Tegen de achtergrond van deze benadering nam het percentage terugval en heropnames in de 60-80s van de vorige eeuw af, maar bleef het zeer significant. De effectiviteit van de behandeling werd geprobeerd te verbeteren door het voorschrijven van zeer hoge doses. Gecontroleerde studies hebben echter het ontbreken van voordelen van deze tactiek aangetoond. Bovendien verhoogde de benoeming van hoge doses de frequentie van tardieve dyskinesie en werd de bereidheid van patiënten om mee te werken (compliance) verminderd.

Om de compliantie te verbeteren, werden langwerkende depotpreparaten flufenazine en haloperidol geproduceerd waarbij de werkzame stof geassocieerd was met het lipide-decanoaat. De medicijnen worden intramusculair toegediend. Eén injectie zorgt voor een stabiel niveau van het medicijn in het bloed gedurende 4 weken. In klinische onderzoeken verschaften depotpreparaten een hoger niveau van terugvalpreventie dan orale middelen (Davis et al., 1993). In dit opzicht zijn veel experts van mening dat depotvoorbereidingen niet veel worden gebruikt in de VS.

Er werd gevonden dat als de dosis neuroleptica de waarde equivalent aan 375 mg chloorpromazine overschrijdt, de effectiviteit van onderhoudstherapie niet toeneemt. Bij ongeveer de helft van de patiënten komt de minimale effectieve dosis overeen met ongeveer 50-150 mg chloorpromazine. Volgens de huidige aanbevelingen moet de standaard onderhoudsdosis gelijk zijn aan 300-600 mg chloorpromazine.

In het laatste decennium zijn verschillende methoden geprobeerd om de risico-batenverhouding van onderhoudstherapie op een gunstiger manier te veranderen. Het bleek dat met een aanzienlijke vermindering van de onderhoudsdosis, u het risico op bijwerkingen kunt verminderen, de therapietrouw kunt verbeteren en tegelijkertijd een therapeutisch effect op de meeste parameters kunt behouden. De resultaten van deze studies wekten grote belangstelling en leidden tot veranderingen in de behandelingspraktijk. Bij langdurige toediening van een antipsychoticum met een dosis van 10% van de standaard, nam de frequentie van exacerbaties toe, maar de mate van sociale aanpassing van de patiënt was hoger en het risico op bijwerkingen was lager. Wanneer de dosis 20% van de standaard was, was de frequentie van exacerbaties ook hoger, maar deze waren minder uitgesproken. En deze exacerbaties kunnen onbehandeld behandeld worden, waarbij bovendien de drug van binnen wordt benoemd. Tegelijkertijd namen ook andere manifestaties van de ziekte, inclusief negatieve symptomen, af.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen in het geval dat patiënten geen onderhoudsbehandeling ondergingen en alleen met de eerste symptomen van terugval begonnen met intensieve antipsychotische therapie. Echter, deze regeling bleek meer belastend voor patiënten en psychiaters, en de resultaten zijn - in het algemeen niet zo meeslepend als in onderhoudsbehandeling met lage doses. In een studie waarbij het effect van onderhoudsbehandeling van standaard en lage doses en behandeling alleen bij het begin van de symptomen uitgevoerd direct vergeleken, bleek dat bij een totale dosis constante lage dosis (per studieperiode) kleiner en psychotische symptomen herhalingsfrequentie hieronder , dan wanneer alleen exacerbaties worden behandeld. Beide regimes verminderden echter de impact van antipsychotica op de patiënt en de ernst van de negatieve symptomen in vergelijking met onderhoudstherapie met standaarddoses. Niettemin, tegen het einde van de twee jaar durende studie periode, de frequentie van exacerbaties in groepen met alternatieve benaderingen was hoger dan bij patiënten die op onderhoudstherapie met standaard doses waren, maar er was geen significant verschil in de ernst van psychotische symptomen.

De bovenstaande gegevens stellen ons in staat om de volgende aanbevelingen te formuleren.

1. Voor de meerderheid van de patiënten is een optimale langdurige onderhoudstherapie met het gebruik van constante doses neuroleptica optimaal.
2. Doses van typische neuroleptica moeten aanzienlijk lager zijn dan die eerder werden ingenomen (600-1000 mg chloorpromazine). Momenteel worden doses van 200-400 mg geaccepteerd en bij veel patiënten zijn doses van 150-300 mg (in chloorpromazine-equivalent) effectief.
3. Depotpreparaten verbeteren de therapietrouw van patiënten die akkoord gaan met dit type behandeling. De grootste ervaring met onderhoudstherapie met lage doses werd verkregen met het gebruik van depotpreparaten. Indien mogelijk, regelmatige controle patiënten flufenazinedecanoaat 12,5 mg wordt toegediend eenmaal per 2-3 weken en 25-50 mg haloperidol decanoaat - eenmaal per 4 weken, resperidon (CONSTA) 25-75 mg - eenmaal in 2 weken . Deze doses verschaffen het noodzakelijke effect bij de meeste patiënten. Bij een periodieke exacerbatie van een psychose is een extra recept van een antipsychoticum gedurende meerdere weken mogelijk.
4. Bij patiënten die langdurige toediening van antipsychotica weigeren, evenals met verlengde remissie na een enkele psychotische episode, wordt de behandeling alleen uitgevoerd met exacerbatie.
5. Aanhoudende bijwerkingen zijn een aanwijzing voor een dosisverlaging.
6. Het uiterlijk van de eerste symptomen van tardieve dyskinesie - annulering indicatie voor onderhoudstherapie (hervatting ontvangen neuroleptica alleen tijdens verergering psychose), een significante vermindering van de dosering van neuroleptische clozapine of de vervanging ervan.

Deze aanbevelingen kunnen worden herzien nadat de resultaten van onderzoeken naar ondersteunende therapie met neuroleptica van een nieuwe generatie zijn verschenen. Er zijn al aanwijzingen voor een hogere werkzaamheid van clozapine bij het voorkomen van exacerbaties bij chronische patiënten die resistent zijn tegen typische neuroleptica. Het relatieve risico van extrapiramidale bijwerkingen maakt het mogelijk te verwachten dat patiënten de aanbevelingen van de arts beter zullen volgen en dit zal de effectiviteit van de behandeling verbeteren. Wat de neuroleptica van de nieuwe generatie betreft, is het echter onduidelijk of de dosisreductie hen in staat stelt de risico-effectiviteitsratio te optimaliseren. Aan de andere kant is het belangrijk om de resultaten van onderhoudstherapie te vergelijken met atypische antipsychotica en lage doses typische neuroleptica. Behandeling met risperidon in een dosis van 4 mg / dag heeft ongetwijfeld voordelen ten opzichte van de aanstelling van haloperidol in een dosis van 15-20 mg / dag. Maar het blijft onduidelijk of deze voordelen blijven bestaan als een vergelijking wordt gemaakt met haloperidol in een dosis van 4-6 mg / dag of fluphenazine-decanoaat in een dosis van 12,5 mg eenmaal per drie weken. De keuze van het medicijn, natuurlijk, verschijnt en de verhouding tussen kosten en effectiviteit.

Weerstand tegen de behandeling van schizofrenie

Gedeeltelijk of onvoldoende behandelingseffect is een van de moeilijkste problemen van farmacotherapie van schizofrenie. In het verleden werd, om weerstand tegen behandeling te overwinnen, de dosis gevarieerd of bijkomende middelen zoals lithiumzouten, anticonvulsiva of benzodiazepinen voorgeschreven. Met de komst van clozapine begon een nieuwe generatie antipsychotica op grotere schaal te worden gebruikt bij de behandeling van dergelijke patiënten. Dit is te wijten aan het feit dat atypische antipsychotica effectiever zijn of minder waarschijnlijk bijwerkingen veroorzaken dan traditionele geneesmiddelen.

Onder therapieresistentie wordt verstaan het behoud van psychotische symptomen (verstoorde waarneming van de werkelijkheid en desorganisatie van gedrag) en geassocieerde aandoeningen, ondanks adequate farmacotherapie.

Typische antipsychotica

Typische neuroleptica bleven lange tijd de voorkeursgeneesmiddelen voor de behandeling van schizofrenie. Door hun effectiviteit worden ze als gelijkwaardig beschouwd. Slechts één van de meer dan 100 vergelijkende studies hebben verschillen in werkzaamheid gevonden. In gecontroleerde studies slaagde minder dan 5% van de patiënten die resistent waren tegen een van de typische antipsychotica erin dit te vervangen door een ander traditioneel medicijn. De keuze van het medicijn werd voornamelijk bepaald door de wens om het risico op bijwerkingen te verminderen en de dosis te kunnen variëren. Hoogwaardige tools zoals kakgaloperidoli fluphenazine, meer kans op extrapiramidale bijwerkingen veroorzaken, maar hebben minder kans op slaperigheid en orthostatische hypotensie veroorzaken dan de lage-potentie middelen zoals chloorpromazine en thioridazine. Haloperidol en flufenazine zijn de enige neuroleptica die voorkomen in de vorm van depotpreparaten voor parenterale toediening. Ze maken het mogelijk om compliance te verbeteren en soms - om een meer uitgesproken effect te krijgen.

De keuze van een antipsychoticum voor een bepaalde patiënt hangt af van de effectiviteit en verdraagbaarheid van de medicijnen die hem eerder zijn voorgeschreven. Bij afwezigheid van klinische verbetering na drie weken behandeling, moet worden gecontroleerd of de patiënt het voorgeschreven behandelingsregime moet volgen door het bloedspiegelniveau te meten. Als de patiënt het medicijn consciëntieus inneemt, moet bij het uitblijven van een merkbare verbetering na 4-8 weken nadenken over het veranderen van het medicijn.

Atypische neroleptiki

Met ineffectiviteit van typische neuroleptica, zijn de geneesmiddelen van keuze atypische antipsychotica. Van deze groep worden meestal vier geneesmiddelen gebruikt: clozapine, risperidon, olanzapine en quetiapine.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Clozapine

Het wordt aanbevolen om te worden gebruikt wanneer het, met behulp van typische neuroleptica, niet mogelijk is om het gewenste effect te bereiken, hetzij vanwege de lage effectiviteit van het medicijn, hetzij vanwege ernstige bijwerkingen. Clozapine is nog steeds het enige medicijn waarvan het vermogen om weerstand te bieden tegen de behandeling van schizofrenie, vastgesteld volgens strikte criteria, als bewezen wordt beschouwd.

Ondanks de significante klinische effectiviteit van clozapine, gebruiken niet alle patiënten het om de sociale aanpassing te verbeteren en de kosten voor het in stand houden van patiënten te verlagen, vooral in het eerste jaar van de therapie. Een deel hiervan kan worden verklaard door het feit dat clozapine doorgaans wordt voorgeschreven aan patiënten die moeilijk te behandelen zijn en die lange tijd in psychiatrische ziekenhuizen doorbrengen. Bovendien wordt het gebruikt door een beperkte kring van psychiaters die eraan gewend zijn om ermee te werken. Andere studies tonen aan dat langdurige behandeling met clozapine kosteneffectief is.

De optimale strategie voor het toedienen van clozapine is een geleidelijke verhoging van de dosis. Het effect kan worden verwacht bij gebruik van het geneesmiddel in een dosis van 200 - 600 mg / dag. Alleen met een goede verdraagbaarheid van de dosis kan de dosis worden verhoogd tot boven 600 mg / dag. Het wordt niet aanbevolen om de dosis clozapine te verhogen met het optreden van myoclonische spiertrekkingen, die kunnen dienen als voorgangers van epileptische aanvallen. Bij patiënten die reageren op clozapine, vindt de verbetering gewoonlijk binnen 8 weken na het bereiken van de optimale dosis plaats.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidon

Risperidon onderdrukt effectief de positieve symptomen van schizofrenie. Wanneer het geneesmiddel wordt voorgeschreven in een dosis van maximaal 6 mg / dag, is het risico op het ontwikkelen van extrapiramidale stoornissen bovendien niet hoger dan dat van placebo. In een dosis van 10 mg / dag of meer veroorzaakt het geneesmiddel extrapyramidale stoornissen en deze bijwerking is dosisafhankelijk. Dus lage en hoge doses risperidon kunnen een ander klinisch effect hebben. Er zijn geen aanwijzingen dat hoge doses risperidon (8 mg / dag of meer) effectiever zijn, dus voor de meeste patiënten wordt een dosis van 2 tot 6 mg / dag als optimaal beschouwd.

Hoewel er aanwijzingen zijn dat risperidon effectiever is dan haloperidol, blijft de vraag of het voordelen heeft ten opzichte van typische neuroleptica bij de resistentie van schizofrenie voor behandeling die volgens duidelijke criteria is vastgesteld. Hoewel er meldingen zijn geweest van gevallen waarin risperidon de toestand verbetert van patiënten die eerder niet goed reageerden op de behandeling, waren deze onderzoeken open of retrospectief en werden ze niet gevolgd.

In een van deze onderzoeken werd aangetoond dat risperidon bij de behandeling van chronische patiënten niet slechter functioneert dan clozapine. In dit werk waren patiënten echter niet verdeeld op basis van resistentie tegen therapie, bovendien was het onderzoek niet uitgebreid genoeg om de effectiviteit van de twee geneesmiddelen correct te vergelijken.

Het is duidelijk vastgesteld dat risperidon niet effectief is bij patiënten die resistent zijn voor clozapine. Maar er zijn rapporten over zijn vermogen om de kwaliteit van leven te verbeteren en de duur van ziekenhuisopname te verminderen bij patiënten die resistent zijn tegen therapie. Omdat risperidon veel veiliger is dan clozapine en beter wordt verdragen dan typische antipsychotica, worden resistente patiënten geadviseerd om risperidon voor te schrijven alvorens over te schakelen op clozapine.

Olanzapine

Dicht bij clozapine voor farmacologische werking en effectief bij schizofrenie, vatbaar voor behandeling met neuroleptica. Het veroorzaakt zelden extrapiramidale stoornissen dan typische neuroleptica, en akathisie bij behandeling met het medicijn komt op dezelfde frequentie voor als met placebo. In een open klinisch onderzoek was olanzapine werkzaam bij een aantal patiënten dat op betrouwbare wijze resistent was tegen antipsychotische therapie. In een dubbelblind onderzoek kon dit resultaat echter niet worden bevestigd; er was alleen een afname van het niveau van angst en depressie. In de meest effectieve dosis (15-25 mg / dag) wordt olanzapine significant beter verdragen dan chloorpromazine. Olanzapine kan worden gegeven aan patiënten die resistent zijn tegen typische neuroleptica, maar het is onwaarschijnlijk dat het de status van patiënten die resistent zijn tegen risperidon significant zal verbeteren.

Kvetianin

Heeft een hogere affiniteit voor serotonine (5-HT1A) dan voor dopamine-receptoren. Het is een antipsychoticum met een relatief lage activiteit. Het grootste effect is in de dosis van 300 - 450 mg / dag, zoals clozapine. Het medicijn is veiliger dan typische neuroleptica en de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van extrapiramidale stoornissen (inclusief akathisie) wanneer het wordt gebruikt, is niet hoger dan dat van placebo.

In het geval van Vvedepin, patiënten die resistent zijn voor therapie, moeten de volgende punten in gedachten worden gehouden.

1. Resistentie tegen therapie wordt bepaald door de aanwezigheid van persisterende psychotische stoornissen of andere moeilijk te reguleren psychopathologische verschijnselen.
2. Weerstand tegen therapie is een spectrum van aandoeningen en patiënten die absoluut resistent (ongevoelig) zijn voor behandeling vormen het zwaarst deel van dit spectrum.
3. Clozapine is het meest effectieve antipsychoticum bij patiënten die resistent zijn voor therapie.
4. Hoewel de neuroleptica van de nieuwe generatie veiliger zijn dan clozapine en typische antipsychotica, is de effectiviteit ervan bij patiënten die resistent zijn voor behandeling niet definitief bepaald.

Behandeling van schizofrenie door alternatieve methoden

Als de traditionele behandeling van schizofrenie niet succesvol is geweest, moet deze worden behandeld met alternatieve therapieën. Deze omvatten hulpgeneesmiddelen, reserpine en elektroconvulsietherapie (ECT). Aangezien de effectiviteit van deze methoden niet als bewezen kan worden beschouwd, kunnen ze alleen in bepaalde situaties worden gebruikt.

Lithium-preparaten

Door de toevoeging van het lithiumpreparaat kunnen sommige patiënten met schizofrenie de weerstand tegen behandeling overwinnen. Om de effectiviteit van lithium te beoordelen, is een proefcursus van 4 weken voldoende. Hoewel lithium effectiever is bij patiënten met affectieve stoornissen, geeft het ook een positief resultaat in andere categorieën van patiënten. Volgens sommige bronnen vermindert lithium de vijandigheid bij resistente patiënten en kan het vooral nuttig zijn bij stimulatie.

Hoewel studies over de effectiviteit van lithium (als een hulpgeneesmiddel) bij patiënten met resistente schizofrenie positieve resultaten hebben opgeleverd, werden ze uitgevoerd in kleine groepen patiënten. Daarom kan de effectiviteit van lithium niet als bewezen worden beschouwd. Wees voorzichtig om een combinatie van lithium met een typisch neurolepticum of clozapine te gebruiken vanwege het risico op delirium en encefalopathie.

Anti-epileptica

Carbamazepine en valproïnezuur zijn effectief bij bipolaire affectieve stoornissen met psychotische manifestaties. Ze worden echter vaak gebruikt als hulpmiddel bij schizofrenie. Verschillende gecontroleerde onderzoeken hebben de onbetwistbare werkzaamheid van carbamazepine als adjuvans bij patiënten met schizofrenie aangetoond, maar een klein aantal patiënten is in deze onderzoeken opgenomen. Positieve veranderingen waren over het algemeen gematigde en meer bezorgde gebieden zoals gedrag en sociaal aanpassingsvermogen. Carbamazepine kan niet als alternatief voor neuroleptica dienen, omdat het herhaling van schizofrenie niet kan voorkomen.

Carbamazepine moet met voorzichtigheid worden gebruikt, omdat het desoriëntatie, ataxie en agranulocytose kan veroorzaken. Bovendien is carbamazepine in staat om de concentratie haloperidol in het bloed met ongeveer 50% te verminderen. Gezien het gevaar van toxische hepatitis, moet men voorzichtig zijn met het toedienen van valproïnezuur.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepine

Er zijn verschillende meldingen van het gebruik van benzodiazepinen als adjuvans bij de behandelingsresistente schizofrenie. Ongelijke resultaten werden verkregen: in sommige onderzoeken met dubbelblinde controle werd het positieve effect van benzodiazepines aangetoond, in andere was het gebruik niet effectief. Omdat patiënten met schizofrenie vaak prikkelbaarheid en angst hebben, is het niet verrassend dat ze vaak benzodnazepines voorgeschreven krijgen. Maar voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van deze medicijnen, omdat het gebruik ervan kan leiden tot blijvende slaperigheid, vermoeidheid, ataxie, drugsverslaving, gedragsonderdrukking. Bovendien kunnen benzodiazepines het toxische effect van clozapine versterken. Anxiolytica bij schizofrenie worden voornamelijk gebruikt om de prikkeling of behandeling van prodromale symptomen (vroege terugval symptomen) te stoppen bij patiënten die weigeren antipsychotica te nemen.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepressiva

Bij veel patiënten met schizofrenie zijn er tijdens een acute episode manifestaties van depressie en in de chronische fase zijn ze vaak gedemoraliseerd. Neuroleptica kunnen de symptomen van depressie verergeren. In het verleden werden antidepressiva zelden gebruikt bij schizofrenie, uit angst dat ze psychose zouden kunnen veroorzaken. De waarschijnlijkheid hiervan is blijkbaar onbeduidend. Over het algemeen is de effectiviteit van antidepressiva bij de meeste patiënten met schizofrenie zeer matig, ze elimineren niet de staat van demoralisatie. Niettemin moeten patiënten met aanhoudende depressie of een depressieve episode die loskomt van psychotische stoornissen, antidepressiva worden voorgeschreven in de laagste effectieve doses. Er zijn aanwijzingen dat clozapine de depressieve stemming positief kan beïnvloeden en het risico op zelfmoord kan verminderen.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Andere behandelingen voor schizofrenie

Hoewel verschillende studies die in voorgaande jaren zijn uitgevoerd een positief effect van bètablokkers en reserpine in de therapieresistente schizofrenie hebben aangetoond, zijn gecontroleerde onderzoeken van deze geneesmiddelen met behulp van moderne diagnostische criteria niet uitgevoerd. Er is dus vrijwel geen bewijs voor de effectiviteit van langdurige therapie met ten minste één van deze geneesmiddelen.

Gecontroleerde onderzoeken van ECT bij therapieresistente schizofrenie zijn ook niet uitgevoerd. Vóór de introductie van clozapine zijn er verschillende onderzoeken naar ECT uitgevoerd, waaruit bleek dat dit effect kan hebben bij patiënten die resistent zijn tegen medicamenteuze behandeling, hoewel dit effect meer uitgesproken was bij patiënten met een klein voorschrift van de ziekte. Twee open onderzoeken hebben aangetoond dat ECT enig positief effect kan hebben op patiënten die resistent zijn tegen cllozapine. De stabiliteit van het verkregen resultaat en de langetermijneffectiviteit van ECT werden echter niet gerapporteerd.

Om de effectiviteit van antipsychotische farmacotherapie te verhogen, moeten de volgende principes worden gevolgd.

1. Exacte definitie van het therapeutische doelwit - symptomen waarvan de correctie gericht is op de behandeling. Neuroleptica zijn effectiever bij de behandeling van positieve symptomen van schizofrenie, waaronder hallucinaties, waanideeën, denkstoornissen en onvoldoende gedrag. Geneesmiddelen van de nieuwe generatie kunnen ook negatieve symptomen beïnvloeden, zoals sociaal isolement, isolatie en afstomping van affect, vooral als ze worden veroorzaakt door typische neuroleptica. Clozapine is vooral effectief bij de behandeling van agressieve, agressieve patiënten met psychose. De keuze van een therapeutisch doelwit maakt het mogelijk om de effectiviteit van het medicijn duidelijker te evalueren.
2. Evaluatie van de effectiviteit van het antipsychoticum is alleen mogelijk nadat het gedurende een voldoende lange tijd in optimale doses is benoemd. Deze regel is vooral belangrijk om te voldoen aan de opname in het behandelingsregime van hulpgeneesmiddelen. Anders kunnen er in de toekomst onoverkomelijke moeilijkheden zijn bij de selectie van optimale therapie. Typische antipsychotica worden vaak voorgeschreven bij een te hoge dosis, wat een negatieve invloed heeft op de effectiviteit van de behandeling (zelfs met acute psychose) als gevolg van bijwerkingen en lage therapietrouw van de patiënten.
3. Er moet rekening worden gehouden met het feit dat de reden voor de schijnbare resistentie tegen behandeling kan zijn een slechte medicijntolerantie, niet-naleving van het behandelingsschema (niet-naleving). Inadequate sociale steun of gebrek aan psychosociale zorg kan de indruk wekken weerstand te bieden tegen behandeling. Daarom moet u deze factoren uitsluiten voordat u een bepaald medicijn niet erkent. Hoewel het bereik van therapeutische doses voor de meeste antipsychotica niet exact is vastgesteld, kan het nuttig zijn om de concentratie van het geneesmiddel in het bloed te meten, omdat het helpt controleren of de patiënt het medicijn regelmatig inneemt.
4. Het is noodzakelijk om de effectiviteit van monotherapie met een of ander geneesmiddel nauwkeurig te beoordelen voordat u doorgaat naar een combinatie van geneesmiddelen. De arts probeert vaak (soms onder externe druk) een dergelijke behandeling op te nemen, wat de patiënt snel zou redden van al zijn psychopathologische manifestaties. Maar er moet aan worden herinnerd dat het vermogen om de effectiviteit van neuroleptische therapie te verbeteren niet is bewezen voor een van de hulpmiddelen. Vijandigheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid, isolatie kan een gevolg zijn van psychose en kan alleen achteruitgaan tegen de achtergrond van succesvolle antipsychotische therapie.
5. De keuze van het medicijn wordt uitgevoerd rekening houdend met het risico van extrapiramidale bijwerkingen. Neuroleptica van de nieuwe generatie zijn effectief in doses die bij de meeste patiënten geen extrapiramidale complicaties veroorzaken. Dit voorkomt blijvende bijwerkingen, die de reden zijn voor de lage effectiviteit van de behandeling.
6. Het is belangrijk om een positieve therapeutische houding te behouden. Elk jaar wordt de keuze voor antipsychotica steeds wijdverspreider. Het is noodzakelijk om de patiënt te ondersteunen in de overtuiging dat zelfs met de meest ernstige psychische aandoening, een effectieve behandeling zal worden gevonden.
7. Het moet maximaal aandacht besteden aan sociaal-psychologische factoren, de patiënt beschermen tegen stress, bijdragen tot een goed begrip van de ziekte en zijn familiale aard van de ziekte - dit verhoogt de effectiviteit van de behandeling aanzienlijk.

Atypische antipsychotica hebben een ander werkingsmechanisme dan typische geneesmiddelen, dus artsen moeten het beste profiteren van de speciale effecten van verschillende groepen geneesmiddelen, in een poging patiënten te helpen die resistent zijn tegen therapie. Tot op heden clozapine - het enige medicijn dat therapeutische weerstand kan overwinnen. Bepaal de effectiviteit van andere geneesmiddelen van de nieuwe generatie bij de behandeling van schizofrenie, resistent voor therapie, zou moeten zijn in goed geplande onderzoeken met dubbelblinde controle en de toepassing van duidelijke criteria voor het selecteren van patiënten.

Eliminatie van negatieve symptomen van schizofrenie

Hoewel in de meeste gevallen van therapeutische resistentie de nadruk ligt op het voortbestaan van positieve symptomen, wordt het belang van problemen geassocieerd met aanhoudende negatieve symptomen in toenemende mate onderkend. In dubbelblinde studies hebben aangetoond dat clozapine en andere nieuwe-generatie antipsychotica (risperidon, olanzapine, quetiapine) zijn meer effectief op negatieve symptomen dan de typische antipsychotica. Maar het blijft onduidelijk of deze medicijnen direct de primaire negatieve symptomen van schizofrenie beïnvloeden, of dat dit effect het gevolg is van de verzwakking van andere symptomen.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Behandeling van comorbide aandoeningen

Depressie

Veel patiënten met schizofrenie, die worden behandeld met typische neuroleptica, ontwikkelen aanhoudende symptomen van depressie na het verlaten van een exacerbatie. In deze gevallen moet u proberen de extrapiramidale bijwerkingen van de patiënt te identificeren, de ernst van de negatieve symptomen en de effectiviteit van de behandeling te beoordelen. Als deze oorzaken van depressieve stemming worden uitgesloten, diagnosticeer dan "postpsychotische depressie" en stel antidepressiva voor. Drugs van keuze in deze gevallen zijn de selectieve serotonine heropname remmers (SSRI's), omdat, in tegenstelling tot de tricyclische antidepressiva, ze missen holinoliticheskogo waarvan de inning en patiëntenzorg kunnen bemoeilijken. Bovendien is het risico op overlijden lager bij een overdosis SSRI's dan bij traditionele antidepressiva.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Verslaving

Veel mensen met langdurige schizofrenie of schizofrenie-achtige psychose ontwikkelen een verslaving. Deze patiënten moeten tijdig worden erkend en behandeld. Velen van hen hebben een effectief "12 stappen" -programma. Het is belangrijk om het te combineren met het gebruik van antipsychotica, die helpen bij het handhaven van remissie bij patiënten. Aangezien middelenmisbruik het risico op het ontwikkelen van tardieve dyskinesie verhoogt, moeten deze patiënten waar mogelijk atypische antipsychotica voorschrijven.

[81], [82]

Psychogene nolidypsy

Patiënten met chronische psychosen lijden vaak aan psychogene polydipsie. Deze stoornis lijkt voor de tweede keer te verschijnen vanwege een storing in de hersenen van de mechanismen die het gevoel van dorst onderdrukken en leent zich vaak niet voor gedragstherapie. Psychogene polydipsie is een potentieel gevaarlijke complicatie, omdat het kan leiden tot verminderde nier- en hartfunctie. In dit geval zijn de voorkeursgeneesmiddelen neuroleptica met minimale cholinolytische werking, bijvoorbeeld risperidon of sertindol. Bij afwezigheid van effect is de toediening van clozapine, dat nuttig kan zijn bij chronische psychogene polydipsie, mogelijk, waarbij enerzijds psychotische symptomen en anderzijds de waterconsumptie worden verminderd.

Niet-naleving van het voorschrift van een arts (incompetentie van patiënten)

Patiënten met langdurige schizofrenie en schizofrenie-achtige psychose vinden het moeilijk om de instructies van de arts te volgen. Omdat veel van hen niet in staat zijn om hun toestand adequaat te beoordelen, stoppen ze na verloop van tijd vaak met het uitvoeren van doktersafspraken. De oorzaak van niet-naleving van voorschriften kunnen bijwerkingen zijn en de afwezigheid van een duidelijk behandeleffect voor de patiënt. Als het vermoeden bestaat dat de patiënt niet langer aan het behandelingsregime voldoet, moet een grondig onderzoek worden uitgevoerd om zelfs minimale verschijnselen van extrapiramidale stoornissen en akathisie aan het licht te brengen. Vaak kunnen deze symptomen, die niet merkbaar zijn tijdens het onderzoek, de patiënt erg storen. Hun actieve therapie verhoogt de therapietrouw aanzienlijk. Om de ontwikkeling van extrapiramidale stoornissen te voorkomen, kan een voorzichtige correctie van de dosis van een antipsychoticum vereist zijn, wat het behoud van het antipsychotische effect mogelijk maakt, maar de bijwerkingen minimaliseert. Van de nieuwe generatie geneesmiddelen is het minste risico op extrapiramidale complicaties naast clozapine kenmerkend voor sertindol en quetiapine. Olanzapine en risperidon kunnen extrapiramidale stoornissen veroorzaken (hoewel in mindere mate dan typische neuroleptica), die regelmatige monitoring van de conditie van patiënten vereist. Met name de kans op het ontwikkelen van extrapiramidale complicaties bij gebruik van risperidon wordt aanzienlijk als de dosis hoger is dan 8 mg / dag.

Als patiënten de aanbevelingen niet opvolgen, ondanks het ontbreken van bijwerkingen, is het raadzaam een medicijndepot voor te schrijven. Momenteel worden twee van dergelijke geneesmiddelen gebruikt: haloperidol-decanoaat en flufenazine-decanoaat. Haloperidol-decanoaat wordt eenmaal per 4 weken in een dosis van 25-100 mg intramusculair toegediend. Hoewel de behandeling soms begint met een hogere dosis, is de tolerantie van het geneesmiddel hoger als de dosis niet hoger is dan 100 mg. Flufenazine-decanoaat wordt eenmaal per 3-4 weken in een dosis van 25-50 mg intramusculair voorgeschreven. Bij gebruik van depotpreparaten moet de patiënt zorgvuldig worden onderzocht op extrapiramidale stoornissen en moet de minimale effectieve dosis worden bepaald (Schooler, 1996).

Aanhoudende bijwerkingen

Als de patiënt aanhoudende bradykinesie of spierrigiditeit ontwikkelt, lijkt de dosis neuroleptica te hoog en moet deze worden verlaagd. Als deze symptomen na een dosisverlaging aanhouden, moet het door de patiënt ingenomen geneesmiddel worden vervangen door een neurolepticum van een andere klasse. Als de patiënt wordt behandeld met een typisch neurolepticum, raden ze aan om over te schakelen naar een van de atypische geneesmiddelen. Bradykinesie en spierrigiditeit kunnen binnen enkele maanden na het stoppen van een typisch neurolepticum achteruitgaan, omdat het medicijn langzaam uit het "depot" vrijkomt. Daarom is het belangrijk om aan de patiënt uit te leggen dat na een overstap naar een nieuw medicijn, verbeteringen pas na een paar weken te verwachten zijn.

Evenzo, met aanhoudende acathisie, moet u proberen de dosering van de genomen neuroleptica te verminderen, maar daarvoor - om erachter te komen of deze de minimale effectieve dosis niet overschrijdt. Als acathisie blijft bestaan, kan de toevoeging van propranolol of een andere bètablokker helpen. Soms is het zinvol om over te schakelen naar een antipsychoticum van een andere klasse, waaronder van de ene atypische neuroleptica naar de andere. Als en het dus niet mogelijk is om acathisie te corrigeren, dan is het raadzaam om clozapine toe te dienen.

Patiënten die antipsychotica gebruiken, ervaren vaak problemen op seksueel gebied, ze hebben bijvoorbeeld gebrek aan smering of impotentie. Vrouwen kunnen amenorroe of dysmenorroe ervaren; zowel bij mannen als bij vrouwen is galactorroe, gevoeligheid en zwelling van de borstklieren mogelijk. Verminderde erectie en schending van de smering, kan pijnlijke geslachtsgemeenschap als gevolg en het nemen van drugs met ernstige holinoliticheskoy activiteit - met deze complicaties niet kunnen omgaan met het verlagen van de dosis of tot een minimum te holinoliticheskoy activiteit voorschrijven. Geneesmiddelen met ernstige adrenoblock-eigenschappen kunnen ook storingen in het genitale gebied veroorzaken. Dus werd er gerapporteerd over de schending van ejaculatie op de achtergrond van de behandeling met thioridazine; waarschijnlijk kan hetzelfde worden veroorzaakt door andere neuroleptica. In dergelijke gevallen wordt ook een verlaging van de dosis van het medicijn weergegeven en als deze maatregel niet effectief is, is het medicijn veranderd. Zwelling en borsten kunnen menstruele aandoeningen geassocieerd met verhoogde niveaus prolactine, die wordt veroorzaakt door het ontvangen neurolepticum effectief blokkeren van dopaminereceptoren. Vergelijkbare complicaties worden waargenomen bij gebruik van typische antipsychotica, met name geneesmiddelen met een hoog potentieel, en bij gebruik van risperidon. Hoewel in dit geval een verlaging van de dosis van het geneesmiddel kan helpen, blijkt vaak dat het noodzakelijk is over te schakelen naar een andere klasse geneesmiddelen.