Behandeling voor schizofrenie

Neuroleptica vormen de belangrijkste klasse geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schizofrenie. Ze worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: klassieke neuroleptica en atypische neuroleptica. De farmacologische eigenschappen, inclusief bijwerkingen, van elk van deze geneesmiddelencategorieën worden hieronder besproken.

Behandeling van schizofrenie met typische neuroleptica

De meeste patiënten met schizofrenie vinden het moeilijk om effectieve revalidatieprogramma's te implementeren zonder antipsychotische medicijnen. [ 1 ] De behandeling van schizofrenie begon in 1952 met de ontdekking van de antipsychotische eigenschappen van chloorpromazine (Delay en Deniker, 1952). Nadat de effectiviteit van chloorpromazine was aangetoond in een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek, begonnen er nieuwe medicijnen te verschijnen voor de behandeling van schizofrenie. Het is uiterst belangrijk om snel met medicamenteuze behandeling te beginnen, vooral binnen vijf jaar na de eerste acute episode, aangezien dit het moment is waarop de meeste ziektegerelateerde veranderingen in de hersenen optreden. Deze middelen, die behoren tot de typische (traditionele) neuroleptica, zijn onderverdeeld in vijf groepen.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende typische neuroleptica:

• Fenothiazines
• Alifatisch (bijv. chloorpromazine)
• Piperazinen (bijv. lerfenazine, trifluoperaeïne, flufenazine)
• Piperidinen (bijv. thioridazine)
• Bouguereaufenonen (bijv. haloperidol)
• Thioxanthenen (bijv. thiothixeen)
• Dibenzoxazepinen (bijv. loxapine)
• Dihydroindolonen (bijv. molindon)

Werkingsmechanisme

De antipsychotische werking van alle neuroleptica, met uitzondering van clozapine, correleert nauw met hun vermogen om dopamine D2-receptoren te blokkeren. Dopamine D2-receptoren zijn gelokaliseerd in de basale ganglia, nucleus accumbens en frontale cortex, waar ze een leidende rol spelen bij het reguleren van de informatiestroom tussen de hersenschors en de thalamus. [ 2 ], [ 3 ] Typische neuroleptica kunnen dus helpen de homeostase van dit systeem te herstellen. Er wordt aangenomen dat typische neuroleptica op cellulair niveau werken door de depolarisatie van nigrostriatale (celgroep A9) en mesolimbische (celgroep A10) dopaminerge neuronen te blokkeren. Het therapeutische effect treedt echter eerder op dan de blokkade van de depolarisatie optreedt, in verband waarmee wordt aangenomen dat dit fysiologische effect de ontwikkeling van tolerantie voor neuroleptica kan voorkomen. Het vermogen van dopaminemimetische middelen zoals amfetamine, methylfenidaat en L-DOPA om paranoïde psychoses te veroorzaken die vergelijkbaar zijn met de manifestaties van schizofrenie, is een extra argument ten gunste van de aanname van de sleutelrol van het dopaminerge systeem in het werkingsmechanisme van neuroleptica. Gezien het ontbreken van een verband tussen dopaminemetabolisme en de reactie op neuroleptica, en de resistentie van een aantal patiënten tegen typische neuroleptica, kan echter worden geconcludeerd dat dopaminerge activiteit slechts één van de mogelijke factoren is die betrokken zijn bij de pathogenese van schizofrenie. [ 4 ]

Om de positieve symptomen van schizofrenie te verminderen, moet minstens 60–65% van de D2-receptoren betrokken zijn. [ 5 ] Typische neuroleptica werken ook in verschillende mate op andere receptoren: serotonine (5-HT1C en 5-HT2A), muscarine-, alfa- en bèta-adrenerge receptoren, evenals dopamine D1-, D3- en D4-receptoren. Clozapine en nieuwe-generatie neuroleptica hebben een hogere affiniteit voor sommige van deze receptoren dan voor dopamine D2-receptoren.

Bijwerkingen van typische neuroleptica

Typische neuroleptica veroorzaken een breed scala aan bijwerkingen. Hoog-potente neuroleptica zoals flufenazine en haloperidol veroorzaken vaker extrapiramidale effecten, terwijl laag-potente neuroleptica zoals chloorpromazine of thioridazine vaker slaperigheid en orthostatische hypotensie veroorzaken. [ 6 ]

Het spectrum aan bijwerkingen van elk geneesmiddel hangt af van de farmacologische werking. Zo veroorzaken neuroleptica met een sterkere anticholinerge werking vaker accommodatiestoornissen, constipatie, een droge mond en urineretentie. Een sedatief effect is kenmerkender voor geneesmiddelen met een uitgesproken antihistaminicumeffect, en orthostatische hypotensie is kenmerkend voor geneesmiddelen die alfa1-adrenerge receptoren blokkeren. Tolerantie ontwikkelt zich meestal voor de effecten die gepaard gaan met de blokkade van histamine- en alfa1-adrenerge receptoren. Blokkade van de cholinerge, noradrenerge of dopaminerge transmissie door neuroleptica kan een aantal seksuele stoornissen veroorzaken, waaronder amenorroe of dysmenorroe, anorgasmie, lubricatiestoornis, galactorroe, zwelling en pijn in de borstklieren en verminderde potentie. Bijwerkingen op seksueel gebied worden hoofdzakelijk verklaard door de cholinerge en adrenerge blokkerende eigenschappen van deze geneesmiddelen, maar ook door een verhoogde prolactinesecretie als gevolg van de blokkade van dopamine-receptoren.

De ernstigste bijwerkingen houden verband met de invloed van typische neuroleptica op de motorische functies. Ze vormen de meest voorkomende reden voor het staken van de behandeling. De drie belangrijkste bijwerkingen die verband houden met de invloed op de motorische sfeer omvatten vroege extrapiramidale stoornissen, tardieve dyskinesie en het maligne neurolepticasyndroom. [ 7 ]

Belangrijkste bijwerkingen

Centraal zenuwstelsel

• Schending van de thermoregulatie
• Extrapiramidale stoornissen
• Maligne neuroleptisch syndroom
• Slaperigheid
• Epileptische aanvallen

Cardiovasculair systeem

• ECG-veranderingen
• Orthostatische hypotensie
• Tachycardie
• "Pirouette" tachycardie

Leer

• Allergische reacties
• Verhoogde gevoeligheid van de huid voor licht

Endocriene klieren

• Amenorroe
• Galactorroe
• Seksuele disfunctie
• Gewichtstoename

Maag-darmkanaal

• Cholestatische geelzucht
• Constipatie

Bloedsysteem

• Agranulocytose
• Leukopenie

Ogen

• Accommodatiestoornis
• Retinitis pigmentosa

Urinewegstelsel

• Urineretentie

Vroege extrapiramidale syndromen

Vroege extrapiramidale syndromen omvatten parkinsonisme, dystonie en acathisie. [ 8 ] Er wordt aangenomen dat parkinsonistische symptomen (maskerachtig gezicht, akinesie, rusttremor, rigiditeit) verband houden met blokkade van dopamine D2-receptoren in de basale ganglia. Deze symptomen treden kort na het begin van het nemen van een neurolepticum op en kunnen, indien niet gecorrigeerd, lange tijd aanhouden. Het is belangrijk om ze te onderscheiden van de uiterlijk vergelijkbare negatieve symptomen van schizofrenie, zoals emotionele vervreemding, afstomping van affect en apathie. Om parkinsonistische symptomen te corrigeren, wordt een anticholinergicum (bijvoorbeeld benzotropine of trihexyfenidyl) voorgeschreven, wordt de dosis neuroleptica verlaagd of wordt het vervangen door een medicijn van de nieuwe generatie.

Een acute dystonische reactie manifesteert zich meestal als plotselinge samentrekkingen van de spieren van het gezicht, de nek of de romp, zoals torticollis, oculogyre crisis of opisthotonos. Net als parkinsonisme treedt een acute dystonische reactie meestal op tijdens de eerste dagen van de behandeling. De reactie reageert doorgaans goed op intramusculaire injecties met difenhydramine of benzotropine. Late dystonie betreft meestal de nekspieren en reageert, in tegenstelling tot een acute dystonische reactie, minder goed op anticholinergica.

Acathisie wordt gekenmerkt door een gevoel van innerlijke rusteloosheid en een behoefte om te bewegen (bijvoorbeeld heen en weer lopen) en treedt ook meestal vroeg in de behandeling op. Hoewel acathisie zich samen met andere extrapiramidale stoornissen kan ontwikkelen, treedt het vaak geïsoleerd op. [ 9 ] Acathisie is moeilijk te verdragen voor patiënten en kan de oorzaak zijn van agressief gedrag of zelfmoordpogingen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardieve dyskinesie

Tardieve dyskinesie (TD) manifesteert zich door onwillekeurige bewegingen die elke spiergroep kunnen aantasten, maar meestal de spieren van de tong en de mond. In de eerste 8 jaar van de behandeling met neuroleptica treedt TD op bij ongeveer 3-5% van de patiënten. Het is vastgesteld dat 20-25% van de jonge en middelbare patiënten die met typische neuroleptica worden behandeld, ten minste milde manifestaties van TD ontwikkelen, en de prevalentie ervan is zelfs hoger bij ouderen. Tardieve dyskinesie is meestal een complicatie van langdurig gebruik van typische neuroleptica, en de duur van de behandeling is de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling ervan. Er zijn echter gevallen beschreven waarin TD-manifestaties optraden bij patiënten die niet voor schizofrenie werden behandeld. [ 22 ] TD ontwikkelt zich vaker bij oudere vrouwen en patiënten met affectieve stoornissen. Er wordt aangenomen dat TD wordt veroorzaakt door een toename van het aantal dopamine-receptoren in het striatum, hoewel de GABA-erge en andere neurotransmittersystemen ook bij de pathogenese ervan betrokken kunnen zijn. De ernst van PD varieert, maar is in de meeste gevallen mild. In ernstige gevallen kan PD de patiënt invalideren en is vaak onomkeerbaar. [ 23 ]

Hoewel er een aantal middelen en methoden zijn voorgesteld voor de behandeling van PD, bestaat er geen universeel effectieve therapie voor PD. Er wordt gesuggereerd dat vitamine E een matig effect kan hebben bij deze aandoening. De meest effectieve maatregel voor PD is een verlaging van de dosis van het neurolepticum, maar dit is niet altijd mogelijk. Daarom kan matige of ernstige PD dienen als indicatie voor overstap naar clozapine of een ander atypisch neurolepticum. [ 24 ]

Maligne neuroleptisch syndroom

Maligne neurolepticasyndroom (MNS) is een zeldzame, levensbedreigende complicatie van neurolepticatherapie. Het wordt gekenmerkt door spierstijfheid, hyperthermie, autonome disfunctie en veranderingen in de mentale toestand. MNS wordt gekenmerkt door leukocytose en verhoogde activiteit van serumcreatinefosfokinase (CPK). [ 25 ] Deze aandoening kan leiden tot rhabdomyolyse en acuut nierfalen. Risicofactoren voor MNS zijn onder andere infecties, uitdroging, fysieke uitputting, kindertijd of ouderdom en snelle veranderingen in de dosering van neuroleptica. De incidentie van MNS is 0,2% tot 3,2%. [ 26 ]

De pathogenese van dit syndroom is onduidelijk, maar aangenomen wordt dat het zich ontwikkelt als gevolg van overmatige blokkade van dopamine-receptoren en een verminderde activiteit van het dopaminerge systeem. NMS moet worden onderscheiden van beroerte, febriele katatonie en maligne hyperthermie. [ 27 ]

Neuroleptisch maligne syndroom is een acute noodsituatie die onmiddellijke ziekenhuisopname en vloeistofvervangende therapie vereist. Alle neuroleptica die momenteel aan de patiënt worden toegediend, moeten worden gestaakt. Dopamine-agonisten (bijv. bromocriptine), amantadine of spierverslappers (bijv. dantroleen) kunnen in sommige gevallen nuttig zijn, maar hun werkzaamheid is niet systematisch onderzocht. Adequate hydratatie en symptomatische therapie zijn het belangrijkst bij de behandeling van NMS. Na het verdwijnen van een episode van NMS mogen neuroleptica gedurende ten minste twee weken niet worden hervat. Vervolgens kan een neurolepticum met een lage potentie of een geneesmiddel van de nieuwe generatie dat minder waarschijnlijk extrapiramidale bijwerkingen veroorzaakt, worden voorgeschreven. [ 28 ] De dosis van het nieuw voorgeschreven geneesmiddel moet geleidelijk worden verhoogd, met regelmatige controle van de vitale functies, het aantal witte bloedcellen en de CPK-spiegels in het bloed.

Toxiciteit van typische neuroleptica

Typische neuroleptica veroorzaken zelden levensbedreigende complicaties. De manifestaties van een overdosis hangen voornamelijk af van hun anti-adrenerge en anticholinerge effecten. Omdat neuroleptica een sterk anti-emetisch effect hebben, is maagspoeling raadzaam om het geneesmiddel uit het lichaam te verwijderen, in plaats van emetica voor te schrijven. Arteriële hypotensie is in de regel een gevolg van alfa1-adrenerge receptorblokkade en dient te worden gecorrigeerd door toediening van dopamine en noradrenaline. Bij hartritmestoornissen is lidocaïne geïndiceerd. Overdosering van een neurolepticum met een langwerkend effect vereist hartbewaking gedurende meerdere dagen. [ 29 ]

Behandeling van schizofrenie met clozapine

Clozapine is een dibenzodiazepine die voor het eerst werd gesynthetiseerd in 1959. Het verscheen in de jaren 60 op de Europese farmaceutische markt en werd vrijwel direct erkend als effectiever dan klassieke neuroleptica. Maar in 1975 overleden acht patiënten in Finland aan infectieuze complicaties veroorzaakt door clozapine-geïnduceerde agranulocytose.

Als gevolg hiervan was het gebruik van clozapine beperkt en werd het alleen voorgeschreven aan individuele patiënten bij wie andere geneesmiddelen niet effectief waren. Het succesvolle gebruik van clozapine bij deze categorie patiënten leidde tot een multicenterstudie in de Verenigde Staten om te bepalen of clozapine effectiever was dan klassieke neuroleptica bij therapieresistente patiënten. Na positieve resultaten werd clozapine in 1990 door de FDA (Food and Drug Administration) goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten. Het geneesmiddel werd goedgekeurd voor gebruik in gevallen van resistentie van positieve symptomen tegen klassieke neuroleptica of intolerantie daarvoor. Clozapine is het enige geneesmiddel waarvan het voordeel ten opzichte van klassieke neuroleptica bij therapieresistente schizofrenie duidelijk is bewezen. Bovendien verlicht het manifestaties van vijandigheid en agressie, tardieve dyskinesie en vermindert het het risico op suïcide.

Werkingsmechanisme van clozapine

Clozapine moduleert de activiteit van een aantal neurotransmittersystemen. Het is een antagonist van zowel D1- als D2-dopaminereceptoren. In tegenstelling tot typische neuroleptica heeft clozapine echter de hoogste affiniteit voor EM-receptoren, en de affiniteit voor D1-receptoren is hoger dan voor D2-receptoren. Bovendien is clozapine een krachtige serotonine-receptorblokker; de affiniteit voor 5-HT2a-receptoren is hoger dan voor welk type dopaminereceptor dan ook. Clozapine blokkeert ook serotonine 5-HT2Ca-, 5-HT6- en 5-HT7-receptoren, alfa1- en alfa2-adrenerge receptoren, cholinerge receptoren (zowel nicotine- als muscarinereceptoren) en histamine (H1)-receptoren. [ 30 ]

Clozapine verschilt op een aantal andere eigenschappen van typische neuroleptica. Bij proefdieren veroorzaakt clozapine geen catalepsie, blokkeert het geen door apomorfine of amfetamine geïnduceerde stereotypieën en verhoogt het de serumprolactinespiegels of de gevoeligheid van dopaminereceptoren niet. Bovendien blokkeert clozapine alleen de depolarisatie van A10-dopamineneuronen, wat consistent is met gegevens verkregen bij het beoordelen van de door clozapine geïnduceerde toename van de c-fos-eiwitexpressie. Clozapine verhoogt de expressie van c-fos (een nieuwe marker voor cellulaire activiteit) in de nucleus accumbens, het ventrale striatum, de anteriore cingulate cortex en de mediale prefrontale cortex. In tegenstelling tot clozapine activeert haloperidol de c-fos-expressie in structuren die worden geïnnerveerd door dopaminerge neuronen die behoren tot de A9-groep, zoals het dorsale striatum. Maar tot op heden blijft het onduidelijk aan welke farmacologische eigenschappen clozapine zijn hoge antipsychotische activiteit te danken heeft.

Bijwerkingen van clozapine

Ondanks de hoge werkzaamheid wordt clozapine spaarzaam gebruikt vanwege het risico op sommige bijwerkingen, hoewel dit medicijn in veel opzichten veiliger is dan andere antipsychotica. Vergeleken met typische neuroleptica veroorzaakt clozapine zeer zelden vroege of late extrapiramidale complicaties. Parkinsonisme of acathisie komen zelden voor bij clozapine, en er zijn helemaal geen gevallen van acute dystonische reactie gemeld. Bovendien lijkt clozapine geen tardieve dyskinesie te veroorzaken; hoewel er verschillende van dergelijke gevallen zijn gemeld, blijft hun relatie met clozapinegebruik onduidelijk. Bovendien is er een verband opgemerkt tussen wijdverbreid gebruik van het medicijn en een afname van de incidentie van tardieve dyskinesie. Clozapine is ook nuttig gebleken bij de behandeling van tardieve dystonie en ernstige acathisie. Vanwege het lage risico op maligne neurolepticasyndroom, moet clozapine worden beschouwd als het medicijn van keuze bij patiënten die eerder deze complicatie hebben ervaren. [ 31 ]

Bij gebruik van clozapine zijn echter een aantal ernstige bijwerkingen mogelijk, waarvan agranulocytose de gevaarlijkste is. Deze treedt op bij 0,25-1,0% van de patiënten. Meestal ontwikkelt het zich gedurende de eerste 4-18 weken van de behandeling, hoewel er gevallen zijn beschreven waarin het meer dan een jaar na aanvang van de behandeling is opgetreden. Agranulocytose kan zich snel of geleidelijk ontwikkelen. Deze complicatie komt vaker voor bij oudere vrouwen en mensen die andere geneesmiddelen gebruiken die de hematopoëse kunnen onderdrukken. Het mechanisme van agranulocytose is onbekend, maar er wordt aangenomen dat het zich ontwikkelt als gevolg van directe toxische effecten, een immuunreactie of een gecombineerd toxisch-immuunmechanisme. Er zijn onbevestigde gegevens over een mogelijk verband tussen het HLA-haplotype en een verhoogd risico op agranulocytose. [ 32 ] Daarnaast wordt aangenomen dat de clozapinemetaboliet norclozapine een toxisch effect heeft op beenmergcellen. Volgens de aanbevelingen van de FDA is wekelijkse controle van het aantal witte bloedcellen noodzakelijk tijdens toediening van het geneesmiddel. Het risico op agranulocytose is het grootst gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling, dus deze aanbevelingen moeten mogelijk worden herzien voor een behandeling op langere termijn. Patiënten mogen geen gelijktijdige geneesmiddelen krijgen die de beenmergfunctie onderdrukken, zoals carbamazepine. Als het aantal witte bloedcellen daalt onder 2000/mm ³ (en het aantal granulocyten onder 1000/mm ³ ), moet clozapine onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt worden opgenomen op een isolatieafdeling (om infectie te voorkomen). Tijdens de ziekenhuisopname moet het aantal witte bloedcellen ten minste om de dag worden gemeten. Granulocyt-koloniestimulerende factor filgastrim kan worden gebruikt om de regeneratie van granulocyten te verbeteren. Patiënten die agranulocytose ontwikkelen, mogen geen clozapine meer krijgen. Er zijn geen gegevens die wijzen op een verhoogd risico op agranulocytose als gevolg van de invloed van andere geneesmiddelen bij patiënten met deze complicatie van clozapinebehandeling.

Andere belangrijke bijwerkingen die kunnen optreden bij clozapine zijn slaperigheid, hypersalivatie en gewichtstoename, die meestal al verhoogd zijn op het moment dat clozapine wordt voorgeschreven vanwege eerdere antipsychotische therapie. [ 33 ], [ 34 ] Andere bijwerkingen die vermeld moeten worden zijn tachycardie, orthostatische hypotensie en epileptische aanvallen. Het risico op gegeneraliseerde aanvallen met clozapine is relatief hoog (tot 10%); het kan ook myoclonische en atonische paroxysmen induceren. Myoclonische schokken gaan vaak vooraf aan de ontwikkeling van een gegeneraliseerde aanval. De kans op elektro-encefalografische (EEG) veranderingen en aanvallen is dosisafhankelijk. Het risico neemt significant toe bij clozapine doses die 600 mg/dag overschrijden. Het ontwikkelen van aanvallen is geen contra-indicatie voor verder gebruik van clozapine, maar vereist een verlaging van de dosis tot de helft van de laatste aanvalsvrije dosis. Daarnaast moet het gebruik van anti-epileptica zoals valproïnezuur worden overwogen. Carbamazepine mag niet worden gebruikt vanwege het risico op agranulocytose.

Clozapine toxiciteit

Overdosering met clozapine kan leiden tot bewustzijnsverlies en zelfs coma, evenals symptomen die verband houden met cholinolytische werking (tachycardie, delirium), epileptische aanvallen, ademhalingsdepressie en extrapiramidale stoornissen. Inname van een dosis van meer dan 2500 mg kan de dood tot gevolg hebben.

De hoge werkzaamheid van clozapine met een laag risico op extrapiramidale stoornissen leidde tot de ontwikkeling van een nieuwe generatie antipsychotica. Deze geneesmiddelen werden voorzien van een of meer farmacologische eigenschappen – kenmerken van clozapine – om een even effectief middel te verkrijgen, waarmee het gebruik ervan het risico op extrapiramidale stoornissen en agranulocytose zou minimaliseren. Hoewel nieuwe neuroleptica clozapine in veiligheid hebben overtroffen, is het tot op heden niet mogelijk geweest een geneesmiddel te creëren dat even effectief zou zijn als clozapine (Conley, 1997). Clozapine en nieuwe generatie geneesmiddelen worden atypisch genoemd, rekening houdend met de eigenaardigheden van hun farmacologische werking en de zeldzaamheid van extrapiramidale complicaties. [ 35 ]

Manifestaties van Clozapine-overdosering

• Ernstige extrapiramidale stoornissen (waaronder dystonie en ernstige spierstijfheid), slaperigheid
• Mydriasis, verminderde diepe peesreflexen
• Tachycardie (laagpotentiële neuroleptica); arteriële hypotensie (blokkade van alfa-adrenerge receptoren bij afwezigheid van werking op bèta-adrenerge receptoren)
• EEP diffuse langzame golven met lage amplitude; epileptische aanvallen (neuroleptica met een laag potentieel)
• QT-verlenging; atypische ventriculaire (torsades de pointes) tachycardie met secundaire geleidingsblokkade of ventrikelfibrillatie

Behandeling van schizofrenie met risperidon

Risperidon wordt sinds 1994 gebruikt. Risperidon is een benzisoxazolderivaat met een hoge affiniteit voor 5-HT2a- en dopamine D2-receptoren, en het blokkeert serotonine-receptoren in sterkere mate dan dopamine-receptoren. Bovendien blokkeert risperidon effectief alfa1-adrenerge receptoren en histamine H1-receptoren, maar is het minder actief tegen alfa2-adrenerge receptoren. Het geneesmiddel heeft geen significant effect op dopamine D1-receptoren en cholinerge receptoren. Net als typische neuroleptica blokkeert risperidon de depolarisatie van dopamine-neuronen die behoren tot zowel de A9- als de A10-groep, en veroorzaakt het in hoge doses catalepsie en spierdystonie bij proefdieren. [ 36 ]

Deze farmacologische eigenschappen van risperidon worden weerspiegeld in het spectrum van bijwerkingen. Het risico op het ontwikkelen van parkinsonisme is dosisafhankelijk - parkinsonsymptomen worden meestal uitgesproken bij een dosis van ten minste 10 mg/dag. Er zijn gevallen van PD en NMS gemeld bij behandeling met risperidon, maar het relatieve risico op PD met dit medicijn (vergeleken met typische neuroleptica) is niet duidelijk vastgesteld. Andere bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, agitatie, angst, slapeloosheid, slaperigheid, verhoogde serumprolactinespiegels en gewichtstoename. Over het algemeen wordt risperidon echter relatief goed verdragen. [ 37 ]

Overdosering kan slaperigheid, epileptische aanvallen, verlenging van het QT-interval en verbreding van het QRS-complex, arteriële hypotensie en extrapiramidale stoornissen veroorzaken. Er zijn fatale gevallen beschreven als gevolg van overdosering met risperidon. [ 38 ]

Behandeling met olanzapine

Olanzapine wordt sinds 1996 gebruikt voor de behandeling van schizofrenie. Qua farmacologisch werkingsspectrum ligt het zeer dicht bij clozapine - olanzapine blokkeert effectief dopamine (zowel D1 als D2), evenals serotonine (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptoren, alfa1-adrenerge receptoren, histamine (H1) en muscarine (M1) receptoren. In tegenstelling tot clozapine heeft het echter een relatief zwak effect op serotonine receptoren, evenals op alfa2-adrenerge receptoren en andere cholinerge receptoren. Net als clozapine, risperidon en andere atypische neuroleptica heeft olanzapine een hogere affiniteit voor 5-HT2A receptoren dan voor dopamine D2 receptoren. Net als clozapine blokkeert het de depolarisatie van dopaminerge neuronen van de A10-groep, maar niet van de A9-groep. Catalepsie en dystonie bij proefdieren worden alleen veroorzaakt door hoge doses van het medicijn. [ 39 ]

Vanwege de farmacologische eigenschappen veroorzaakt olanzapine, zelfs bij gebruik in hoge doses, veel minder vaak extrapiramidale bijwerkingen dan typische neuroleptica. Bovendien heeft olanzapine vrijwel geen effect op de prolactinespiegels in het bloed en veroorzaakt het ogenschijnlijk geen bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem, waaronder tachycardie. Olanzapine kan echter slaperigheid, duizeligheid, een droge mond, constipatie en matige gewichtstoename veroorzaken. [ 40 ]

Overdosering kan leiden tot sedatie, toxische anticholinerge effecten (waaronder tachycardie en delirium), epileptische aanvallen, arteriële hypotensie en extrapiramidale stoornissen. Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om het risico op overlijden door overdosering te beoordelen. [ 41 ]

Behandeling met quetiapine

Quetiapine blokkeert zwak dopamine D1- en D2-receptoren, evenals serotonine 5-HT2a- en 5-HT1c-receptoren, maar de affiniteit voor 5-HT2a-receptoren is hoger dan voor dopamine D2-receptoren. Bovendien is het in staat alfa1- en alfa2-adrenerge receptoren te blokkeren, maar vertoont het geen anticholinerge eigenschappen. Quetiapine leidt niet tot activering van c-fos in het dorsale striatum en veroorzaakt bij therapeutische doses geen catalepsie en dystonie bij proefdieren. [ 42 ] Significante extrapiramidale stoornissen, waaronder acathisie, treden niet op bij toediening van quetiapine. Het kan echter slaperigheid, hoofdpijn, een voorbijgaande stijging van levertransaminasen en gewichtstoename veroorzaken. Quetiapine veroorzaakt geen stijging van de plasmaprolactinespiegels. [ 43 ], [ 44 ]

Behandeling met ziprasidon

Ziprasidon heeft een uniek farmacologisch werkingsprofiel. Als krachtige antagonist van 5-HT2a- en dopamine D2-receptoren is ziprasidon tevens een actieve remmer van de heropname van serotonine en noradrenaline. Hoewel ziprasidon de depolarisatie van niet alleen A9-, maar ook A10-dopaminerge neuronen blokkeert, kan het bij proefdieren in hoge doses slechts catalepsie veroorzaken. Er zijn geen extrapiramidale bijwerkingen waargenomen bij toediening van ziprasidon. [ 45 ]

Er zijn momenteel een aantal nieuwe antipsychotica in de vroege ontwikkelingsfase. Geneesmiddelen van de volgende generatie hebben mogelijk een ander werkingsmechanisme (ze kunnen bijvoorbeeld partiële agonisten zijn van de glycine-regio van het NMDA-receptorcomplex) en kunnen mogelijk verschillende manifestaties van schizofrenie beïnvloeden, waaronder negatieve symptomen. [ 46 ], [ 47 ]

Behandeling van de eerste psychotische episode

Een meta-analyse uit 2010 toonde aan dat de recidiefpercentages lager waren bij patiënten die antipsychotica van de tweede generatie gebruikten dan bij patiënten die antipsychotica van de eerste generatie gebruikten. Bij patiënten die een eerste psychotische episode doormaken of die langer dan een jaar niet behandeld zijn, is het raadzaam om de behandeling te starten met een antipsychoticum van de nieuwe generatie. Momenteel zijn risperidon, quetiapine en sertindol de voorkeursmedicijnen. De PORT-update (Patients' Outcomes Study Group) uit 2009 adviseerde antipsychotica van de eerste generatie in een dosis equivalent aan chloorpromazine (300-500 mg/dag) voor een eerste episode en een startdosis van antipsychotica van de tweede generatie gelijk aan de helft van de ondergrens van het dosisbereik dat nodig is voor patiënten met een voorgeschiedenis van meerdere episodes. Als belangrijke uitzondering werd opgemerkt dat de dosis quetiapine mogelijk verhoogd moet worden tot 400-500 mg/dag. [ 48 ] Risperidon wordt aanbevolen in een dosering van 1-4 mg eenmaal daags (voor het slapengaan), met een maximale dosering van 6 mg/dag. De behandeling met olanzapine moet worden gestart met een dosering van 10 mg eenmaal daags (voor het slapengaan) en indien nodig gedurende een week worden verhoogd tot 20-25 mg/dag. Sertindol wordt aanvankelijk voorgeschreven in een dosering van 12 mg eenmaal daags en vervolgens verhoogd tot 20-24 mg (alle doses worden in één keer voor het slapengaan ingenomen). De behandeling met quetiapine wordt gestart met een dosering van 75 mg en vervolgens verhoogd tot 150-300 mg tweemaal daags (de dagelijkse dosering is 300-600 mg/dag). Op basis van de beschikbare onderzoeksresultaten wordt olanzapine niet aanbevolen als eerstelijnsbehandeling bij adolescenten met de diagnose schizofrenie vanwege het risico op gewichtstoename en diabetes. [ 49 ]

De eerste fase van de behandeling duurt drie weken. Als er een goede respons op de behandeling is en er geen complicaties optreden, wordt het medicijn gedurende 6-12 maanden in een effectieve dosis voortgezet. [ 50 ] Op dit punt moet de noodzaak van verdere antipsychotische therapie worden beoordeeld. Gedurende deze tijd kan de diagnose worden verduidelijkt bij nieuw opkomende gevallen. Bij chronische schizofrenie zal waarschijnlijk een langdurige onderhoudstherapie nodig zijn.

Als de patiënt eerder een typisch neurolepticum voorgeschreven kreeg dat effectief was en goed werd verdragen, moet dit medicijn worden hervat. Van de typische neuroleptica worden haloperidol (5-15 mg/dag) en flufenazine (4-15 mg/dag) het vaakst gebruikt; in de aangegeven doseringen veroorzaken ze meestal geen ernstige bijwerkingen. Patiënten die eerder werden geholpen door medicijnen met een zwakker antipsychotisch effect (bijvoorbeeld perfenazine of chloorpromazine) kunnen dezelfde medicijnen opnieuw voorgeschreven krijgen. Vanwege het hoge risico op extrapiramidale bijwerkingen worden typische neuroleptica momenteel niet als eerste keus beschouwd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde schizofrenie. [ 51 ]

Behandelingsalgoritmen maken geen melding van elektroconvulsietherapie (ECT) tijdens de eerste episode. Het kan echter wel als behandeloptie worden overwogen, vooral bij patiënten met een risico op zelfbeschadiging of schade aan anderen. ECT wordt vaker gebruikt bij patiënten met een 'eerste psychose-episode', waaronder mogelijk psychotische manie, dan bij patiënten met een eerste schizofrenie-episode.[ 52 ]

Behandeling van agitatie en slapeloosheid

Patiënten raken vaak direct na ziekenhuisopname geagiteerd en vijandig. Agitatie kan doorgaans worden verminderd door de patiënt in een kalme, gecontroleerde omgeving te plaatsen. Daarnaast kan lorazepam (0,5-2 mg), dat een anxiolytisch en hypnotisch effect heeft, worden voorgeschreven om de patiënt te kalmeren. [ 53 ] Lorazepam wordt doorgaans gedurende een korte tijd gebruikt, noodzakelijk om het gedrag van de patiënt te normaliseren. De meeste patiënten reageren gunstig op een kalme en beheerste omgeving; lorazepam is slechts 1-2 dagen nodig. Indien kortwerkende benzodiazepinen gecontra-indiceerd zijn, worden neuroleptica in relatief hoge doses gebruikt om agitatie te onderdrukken, zoals haloperidol (1-5 mg oraal of 1-2 mg intramusculair) of droperidol (1-2 mg intramusculair). Deze geneesmiddelen dienen als reservemedicijnen te worden beschouwd vanwege de mogelijkheid van het ontwikkelen van extrapiramidale stoornissen, waaronder dystonie. Droperidol mag alleen worden toegediend als er omstandigheden zijn voor spoedcorrectie van mogelijke cardiovasculaire disfunctie, aangezien dit medicijn, hoewel zeldzaam, een levensbedreigende collaps kan veroorzaken. Net als lorazepam worden deze medicijnen voorgeschreven voor een beperkte periode (de eerste 1-2 dagen van de ziekenhuisopname).

De tweede complicatie van een acute psychotische episode die vaak correctie vereist, is slaapverstoring. Het middel van keuze in dit geval zijn ook benzodiazepinen (bijv. lorazepam). Indien deze gecontra-indiceerd zijn, kunnen difenhydramine of chloraalhydraat als slaapmiddel worden gebruikt. Het gebruik van slaapmiddelen moet ook in de tijd worden beperkt, aangezien normalisatie van de slaap gewoonlijk binnen 1-2 weken na het begin van een acute psychotische episode optreedt. [ 54 ], [ 55 ]

Behandeling van extrapiramidale stoornissen

Extrapiramidale stoornissen zijn een van de ernstigste complicaties van neurolepticatherapie. Ze kunnen worden weergegeven door symptomen van parkinsonisme, acathisie en dystonie, die snel of geleidelijk verschijnen. [ 56 ] Bij gebruik van nieuwe generatie neuroleptica wordt de kans op het ontwikkelen van geneesmiddelgeïnduceerd parkinsonisme tot een minimum beperkt. Echter, alleen clozapine, een effectief antipsychoticum, veroorzaakt bijna nooit parkinsonisme. Niettemin wordt het vanwege het risico op agranulocytose niet aanbevolen om het als eerste keus te gebruiken. Andere atypische neuroleptica (risperidon, olanzapine, sertindol en quetiapine), hoewel ze minder vaak extrapiramidale stoornissen veroorzaken dan typische neuroleptica, kunnen nog steeds parkinsonisme veroorzaken, vooral in hoge doses. Daarom is het bij gebruik van deze geneesmiddelen belangrijk om de doorgaans aanbevolen doses niet te overschrijden en de toestand van patiënten regelmatig te controleren.

Een van de belangrijkste voordelen van atypische neuroleptica is dat de symptomen van medicijn-geïnduceerd parkinsonisme kunnen worden geëlimineerd door de dosis van het medicijn te verlagen zonder het antipsychotische effect op te offeren. [ 57 ] Als de toenemende symptomen van parkinsonisme het leven van de patiënt aanzienlijk beperken, dan moeten snelwerkende antiparkinsonmedicijnen, zoals difenhydramine of benzotropine, worden voorgeschreven om ze te corrigeren. Hun gebruik vermindert ook de kans op het ontwikkelen van een acute dystonische reactie. De belangrijkste methode om de symptomen van parkinsonisme te corrigeren bij een patiënt die een atypisch neurolepticum gebruikt, is echter het verlagen van de dosis van het medicijn, en het antiparkinsonmedicijn wordt slechts voor een beperkte tijd voorgeschreven. [ 58 ]

Parkinsonisme dat zich ontwikkelt tijdens het gebruik van typische neuroleptica is meestal meer uitgesproken en persistent. De belangrijkste methode voor de correctie ervan is ook een verlaging van de dosis van het neurolepticum, wat in de meeste gevallen het gewenste effect oplevert. Een antiparkinsonmedicijn kan nuttig zijn, maar mag, indien mogelijk, alleen in acute situaties worden gebruikt. Als parkinsonisme of een andere extrapiramidale bijwerking is ontstaan tijdens het langdurig gebruiken van een typisch neurolepticum en niet afneemt bij verlaging van de dosis, moet een atypisch neurolepticum worden ingenomen. [ 59 ] Als aanhoudend parkinsonisme is ontstaan tijdens het gebruik van een atypisch neurolepticum, moet een ander medicijn uit dezelfde groep worden ingenomen. Als deze maatregelen niet effectief zijn, kan clozapine worden voorgeschreven.

Behandeling van acathisie

Acathisie kan gepaard gaan met andere extrapiramidale syndromen. Acathisie wordt veroorzaakt door zowel atypische als typische neuroleptica. Deze complicatie wordt gecorrigeerd door de dosis neuroleptica te verlagen en daarnaast bètablokkers voor te schrijven. In sommige gevallen is het nodig om over te stappen op een neurolepticum van een andere klasse. Clozapine kan acathisie verminderen die resistent is tegen andere behandelmethoden.

• Aanbeveling (niveau D) Om het risico op het ontwikkelen van acute acathisie te verkleinen, moeten artsen een snelle verhoging van de dosis antipsychotische medicijnen vermijden.
• Aanbeveling (niveau D) Artsen moeten overwegen de dosis te verlagen bij patiënten met aanhoudende acathisie die een stabiele dosis antipsychotische medicatie krijgen, gezien het potentiële risico op klinische verergering van de psychische stoornis.
• Aanbeveling (niveau D) Bij het afwegen van de risico's en voordelen van het gebruik van combinatie-antipsychotica bij een patiënt, moeten clinici rekening houden met het verhoogde risico op acathisie en het gebrek aan bewijs voor de klinische effectiviteit van deze strategie.
• Aanbeveling: (Niveau D) Als antipsychotische polyfarmacie wordt voorgeschreven en er sprake is van aanhoudende, klinisch significante acathisie, moeten clinici proberen mono-antipsychotische therapie te bereiken door geleidelijk af te bouwen en te stoppen met een van de antipsychotica, of over te stappen op een ander antipsychoticum als dit kan worden bereikt zonder klinische verslechtering.[ 60 ]

Onderhoudsbehandeling van schizofrenie

De meeste huidige richtlijnen voor eerste psychose-episoden bevelen aan om antipsychotische medicatie gedurende een bepaalde periode na remissie van de eerste psychose-episode voort te zetten om terugval te voorkomen. Zo stellen de Australische klinische richtlijnen voor vroege psychose bijvoorbeeld dat antipsychotische behandeling 12 maanden of langer kan worden voortgezet, en de richtlijn Adult Psychosis and Schizophrenia: Treatment and Management van het National Institute for Health and Care Excellence stelt: "Informeer de patiënt dat er een hoog risico op terugval is als hij/zij binnen de komende 1-2 jaar stopt met het innemen van zijn/haar medicatie." [ 61 ] Zodra de symptomen zijn verdwenen en de patiënt is gestabiliseerd, wordt langdurige onderhoudstherapie gegeven om te voorkomen dat de symptomen verergeren of terugvallen. De behandeling in dit stadium wordt meestal poliklinisch gegeven, dus het is belangrijk om bijwerkingen te minimaliseren en naleving van de behandelingsaanbevelingen te garanderen. Kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit zijn van bijzonder belang tijdens deze fase van de behandeling. Het bereiken van deze doelen is alleen mogelijk met effectieve psychosociale revalidatie in combinatie met farmacotherapie. [ 62 ]

Langdurige antipsychotische therapie wordt al lang erkend als de meest optimale aanpak voor de behandeling van de meeste patiënten met schizofrenie. Gecontroleerde studies tonen aan dat exacerbaties drie keer minder vaak voorkomen met neuroleptica dan met placebo. Hoge doses neuroleptica (equivalent aan 600-1200 mg chloorpromazine) worden al vele jaren gebruikt voor onderhoudstherapie. Tegen de achtergrond van deze aanpak nam de frequentie van recidieven en heropnames in de jaren 1960-1980 af, maar bleef vrij significant. Er werden pogingen gedaan om de effectiviteit van de behandeling te verhogen door zeer hoge doses voor te schrijven. Gecontroleerde studies hebben echter geen voordelen van deze tactiek aangetoond. Bovendien nam bij het voorschrijven van hoge doses de frequentie van tardieve dyskinesie toe en nam de bereidheid van patiënten om mee te werken (therapietrouw) af. [ 63 ]

Om de therapietrouw te verbeteren, werden langwerkende depotformuleringen van flufenazine en haloperidol geïntroduceerd, waarin de werkzame stof gebonden was aan lipidedecanoaat. De formuleringen worden intramusculair toegediend. Een enkele injectie zorgt voor stabiele bloedspiegels van het geneesmiddel gedurende vier weken. In klinische onderzoeken zorgden depotformuleringen voor een hogere mate van recidiefpreventie dan orale middelen (Davis et al., 1993). Als gevolg hiervan zijn veel experts van mening dat depotformuleringen in de Verenigde Staten te weinig worden gebruikt. [ 64 ]

Het is vastgesteld dat de effectiviteit van de onderhoudsbehandeling niet toeneemt als de dosis neuroleptica de waarde van 375 mg chloorpromazine overschrijdt. Tegelijkertijd is bij ongeveer de helft van de patiënten de minimale effectieve dosis gelijk aan ongeveer 50-150 mg chloorpromazine. Volgens moderne aanbevelingen zou de standaard onderhoudsdosis gelijk moeten zijn aan 300-600 mg chloorpromazine.

In het afgelopen decennium zijn verschillende methoden getest om de risico-effectiviteitsverhouding van onderhoudstherapie in een gunstigere richting te veranderen. Het bleek dat met een significante verlaging van de onderhoudsdosis het mogelijk is om het risico op bijwerkingen te verminderen, de therapietrouw te verhogen en tegelijkertijd het therapeutische effect voor de meeste parameters te behouden. De resultaten van deze studies hebben brede belangstelling gewekt en geleid tot veranderingen in de behandelpraktijk. Bij langdurig gebruik van een neurolepticum in een dosis van 10% van de standaarddosis nam de frequentie van exacerbaties toe, maar de mate van sociale adaptatie van de patiënt was hoger en het risico op bijwerkingen was lager. Bij het voorschrijven van een dosis van 20% van de standaarddosis was de frequentie van exacerbaties ook hoger, maar deze waren minder uitgesproken. Bovendien konden deze exacerbaties poliklinisch worden behandeld, waarbij het medicijn ook oraal werd toegediend. Tegelijkertijd werden andere manifestaties van de ziekte, waaronder negatieve symptomen, verminderd.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen wanneer patiënten geen onderhoudsbehandeling kregen en intensieve antipsychotische therapie pas werd gestart bij de eerste symptomen van een terugval. Dit schema bleek echter belastender voor zowel patiënten als psychiaters, en de resultaten waren over het algemeen niet zo overtuigend als bij onderhoudstherapie met een lage dosis. Een studie die de effectiviteit van onderhoudstherapie met een standaard- en lage dosis direct vergeleek met therapie die alleen bij het begin van de symptomen werd toegediend, toonde aan dat bij continu gebruik van een lage dosis de totale medicijndosis (gedurende de studieperiode) lager was en de frequentie van terugvallen van psychotische symptomen lager was dan bij behandeling van alleen exacerbaties. Beide schema's verminderden echter de impact van antipsychotica op de patiënt en de ernst van negatieve symptomen in vergelijking met onderhoudstherapie met een standaarddosis. Aan het einde van de tweejarige studieperiode was het terugvalpercentage in de alternatieve behandelingsgroepen echter hoger dan bij patiënten die onderhoudstherapie met een standaarddosis kregen, maar er waren geen significante verschillen in de ernst van psychotische symptomen.

Op basis van de verstrekte gegevens kunnen wij de volgende aanbevelingen formuleren.

1. Voor de meeste patiënten is een langdurige onderhoudstherapie met constante doses neuroleptica optimaal.
2. De dosering van typische neuroleptica moet aanzienlijk lager zijn dan de doseringen die voorheen werden gebruikt (600-1000 mg chloorpromazine). Momenteel worden doseringen van 200-400 mg gebruikt, en bij veel patiënten zijn doses van 150-300 mg (in chloorpromazine-equivalent) effectief.
3. Depotpreparaten verbeteren de therapietrouw van patiënten die instemmen met dit type behandeling. De meeste ervaring met onderhoudstherapie met lage doseringen is verkregen met depotpreparaten. Indien regelmatige observatie van patiënten mogelijk is, wordt 12,5 mg flufenazinedecanoaat eenmaal per 2-3 weken toegediend, en 25-50 mg haloperidoldecanoaat eenmaal per 4 weken, en resperidon (consta), 25-75 mg eenmaal per 2 weken. Deze doses bieden bij de meeste patiënten het gewenste effect. Bij periodieke exacerbatie van de psychose kan gedurende enkele weken een aanvullend neurolepticum oraal worden voorgeschreven.
4. Bij patiënten die weigeren om langdurig neuroleptica te gebruiken, en ook bij patiënten die na een enkele psychotische episode in langdurige remissie zijn, wordt de behandeling alleen tijdens een exacerbatie uitgevoerd.
5. Aanhoudende bijwerkingen zijn een indicatie voor dosisverlaging.
6. Het optreden van de eerste symptomen van tardieve dyskinesie is een indicatie voor het staken van de onderhoudsbehandeling (met hervatting van de toediening van neuroleptica uitsluitend in geval van exacerbatie van de psychose), een aanzienlijke verlaging van de dosis neuroleptica of vervanging ervan door clozapine.

Deze aanbevelingen kunnen worden herzien nadat de resultaten van onderzoeken naar onderhoudstherapie met nieuwe-generatie neuroleptica beschikbaar komen. Er is al informatie over de hogere werkzaamheid van clozapine bij het voorkomen van exacerbaties bij chronische patiënten die resistent zijn tegen klassieke neuroleptica. Het relatieve risico op extrapiramidale bijwerkingen laat ons verwachten dat patiënten de aanbevelingen van de arts beter zullen opvolgen, wat de effectiviteit van de behandeling zal verhogen. Wat betreft nieuwe-generatie neuroleptica is het echter nog onduidelijk of het verlagen van de dosering ervan de risico-effectiviteitsverhouding optimaliseert. Aan de andere kant is het belangrijk om de resultaten van onderhoudstherapie met atypische neuroleptica en lage doses van klassieke neuroleptica te vergelijken. Behandeling met risperidon in een dosis van 4 mg/dag zal ongetwijfeld voordelen hebben ten opzichte van het voorschrijven van haloperidol in een dosis van 15-20 mg/dag. Maar het blijft onduidelijk of deze voordelen behouden zouden blijven als de vergelijking zou worden gemaakt met haloperidol in een dosering van 4-6 mg/dag of flufenazinedecanoaat in een dosering van 12,5 mg eenmaal per drie weken. De keuze van het geneesmiddel speelt ongetwijfeld ook een rol bij de kosten-effectiviteitsverhouding.

Behandelingsresistentie bij schizofrenie

Therapieresistente schizofrenie, het aanhouden van positieve symptomen ondanks ≥2 studies met adequate dosering en duur van antipsychotische medicatie met gedocumenteerde therapietrouw, is een ernstig klinisch probleem met heterogene manifestaties. Gedeeltelijke of inadequate therapierespons is een van de moeilijkste problemen in de farmacotherapie van schizofrenie. Vroeger werd therapieresistentie overwonnen door de dosering te variëren of door aanvullende middelen voor te schrijven, zoals lithium, anti-epileptica of benzodiazepinen. Met de komst van clozapine worden nieuwere generaties neuroleptica steeds breder gebruikt bij de behandeling van dergelijke patiënten. Dit komt doordat atypische neuroleptica effectiever zijn of aanzienlijk minder bijwerkingen veroorzaken dan traditionele medicijnen.

Onder behandelingsresistentie wordt verstaan het voortduren van psychotische symptomen (vertekende perceptie van de werkelijkheid en gedesorganiseerd gedrag) en daarmee samenhangende stoornissen, ondanks adequate farmacotherapie. [ 65 ]

Typische neuroleptica

Typische neuroleptica zijn al lang de geneesmiddelen van eerste keuze voor de behandeling van schizofrenie. Ze worden als gelijkwaardig in werkzaamheid beschouwd. Slechts één van de meer dan 100 vergelijkende onderzoeken vond verschillen in werkzaamheid. In gecontroleerde onderzoeken kon minder dan 5% van de patiënten die resistent waren tegen een van de typische neuroleptica succes boeken door het te vervangen door een ander traditioneel geneesmiddel. De keuze van het geneesmiddel werd voornamelijk ingegeven door de wens om het risico op bijwerkingen te verminderen en de dosering te kunnen variëren. Hoog-potente middelen zoals haloperidol en flufenazine veroorzaken vaker extrapiramidale bijwerkingen, maar minder vaak slaperigheid en orthostatische hypotensie dan laag-potente middelen zoals chloorpromazine en thioridazine. Haloperidol en flufenazine zijn de enige neuroleptica die beschikbaar zijn als depotpreparaten voor parenterale toediening. Ze verbeteren de therapietrouw en bereiken soms een meer uitgesproken effect. [ 66 ]

De keuze van een neurolepticum voor een specifieke patiënt hangt af van de effectiviteit en verdraagbaarheid van de medicijnen die hem/haar eerder zijn voorgeschreven. Indien er na drie weken behandeling geen klinische verbetering is opgetreden, is het noodzakelijk om te controleren of de patiënt het voorgeschreven behandelschema volgt door de bloedspiegel te meten. Indien de patiënt het medicijn nauwgezet inneemt, is het bij het uitblijven van merkbare verbetering na 4-8 weken noodzakelijk om een verandering van het medicijn te overwegen.

Atypische antipsychotica

Wanneer klassieke neuroleptica niet effectief zijn, worden atypische neuroleptica de eerste keus. Van deze groep worden vier geneesmiddelen het vaakst gebruikt: clozapine, risperidon, olanzapine en quetiapine. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Clozapine

Het wordt aanbevolen voor gebruik wanneer typische neuroleptica niet het gewenste effect bereiken, hetzij vanwege de geringe werkzaamheid van het geneesmiddel, hetzij vanwege ernstige bijwerkingen. Clozapine is nog steeds het enige geneesmiddel waarvan het vermogen om behandelingsresistentie bij schizofrenie te overwinnen, vastgesteld volgens strenge criteria, als bewezen wordt beschouwd.

Ondanks de significante klinische werkzaamheid van clozapine, verbetert het gebruik ervan niet de sociale adaptatie en verlaagt het de kosten van de patiëntenzorg bij alle patiënten, vooral niet in het eerste jaar van de therapie. Dit kan deels worden verklaard door het feit dat clozapine meestal wordt voorgeschreven aan patiënten die moeilijk te behandelen zijn en langdurig in psychiatrische ziekenhuizen verblijven. Bovendien wordt het gebruikt door een beperkt aantal psychiaters die gewend zijn ermee te werken. Andere studies tonen aan dat langdurige behandeling met clozapine kosteneffectief is.

De optimale strategie voor het gebruik van clozapine is een geleidelijke verhoging van de dosis. Het effect is te verwachten bij een dosis van 200-600 mg/dag. Alleen als het geneesmiddel goed wordt verdragen, kan de dosis worden verhoogd tot boven 600 mg/dag. Het wordt afgeraden de dosis clozapine te verhogen als er myoclonische schokken optreden, die kunnen dienen als voortekenen van epileptische aanvallen. Bij patiënten die reageren op clozapine, treedt doorgaans binnen 8 weken na het bereiken van de optimale dosis verbetering op.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon onderdrukt effectief de positieve symptomen van schizofrenie. Bovendien is het risico op het ontwikkelen van extrapiramidale stoornissen niet hoger bij een dosering tot 6 mg/dag dan bij placebo. Bij een dosering van 10 mg/dag en hoger veroorzaakt het medicijn echter extrapiramidale stoornissen, en deze bijwerking is dosisafhankelijk. Lage en hoge doses risperidon kunnen dus verschillende klinische effecten hebben. Er is geen bewijs dat hoge doses risperidon (8 mg/dag en hoger) effectiever zijn; voor de meeste patiënten wordt een dosis van 2 tot 6 mg/dag daarom als optimaal beschouwd.

Hoewel er bewijs is dat risperidon effectiever is dan haloperidol, blijft de vraag of het beter is dan conventionele antipsychotica bij therapieresistente schizofrenie, gedefinieerd volgens duidelijke criteria. Hoewel er casussen zijn waarin risperidon verbetering gaf bij voorheen therapieresistente patiënten, waren deze studies open-label of retrospectief en niet gecontroleerd.

Uit een dergelijk onderzoek bleek dat risperidon even effectief was als clozapine bij de behandeling van chronische pijn. De studie stratificeerde patiënten echter niet op basis van hun therapieresistentie en was niet groot genoeg om de effectiviteit van de twee middelen goed te vergelijken.

Het is algemeen bekend dat risperidon niet effectief is bij patiënten met clozapineresistentie. Er zijn echter meldingen dat het de kwaliteit van leven kan verbeteren en de ziekenhuisopname kan verkorten bij patiënten met therapieresistentie. Omdat risperidon aanzienlijk veiliger is dan clozapine en beter wordt verdragen dan klassieke antipsychotica, wordt risperidon aanbevolen voor patiënten met therapieresistentie voordat ze overstappen op clozapine.

Olanzapine

Het is qua farmacologische werking vergelijkbaar met clozapine en is effectief bij schizofrenie die vatbaar is voor behandeling met neuroleptica. Het veroorzaakt minder vaak extrapiramidale stoornissen dan typische neuroleptica, en acathisie treedt met dezelfde frequentie op tijdens behandeling met het geneesmiddel als met placebo. In een open klinische studie was olanzapine effectief bij sommige patiënten die significant resistent waren tegen antipsychotische therapie. Dit resultaat kon echter niet worden bevestigd in een dubbelblind onderzoek; alleen een afname van angst en depressie werd waargenomen. In de meest effectieve dosis (15-25 mg/dag) wordt olanzapine significant beter verdragen dan chloorpromazine. Olanzapine kan worden voorgeschreven aan patiënten die resistent zijn tegen typische neuroleptica, maar het is onwaarschijnlijk dat het de toestand van patiënten die resistent zijn tegen risperidon significant zal verbeteren.

Quetiapine

Het heeft een hogere affiniteit voor serotonine (5-HT1A) dan voor dopaminereceptoren. Het is een neurolepticum met een relatief lage activiteit. Het heeft het grootste effect bij een dosis van 300-450 mg/dag, net als clozapine. Het medicijn is veiliger dan klassieke neuroleptica en de kans op het ontwikkelen van extrapiramidale stoornissen (waaronder acathisie) is niet groter dan bij placebo.

Bij de behandeling van patiënten bij wie de therapie resistent is, moet u rekening houden met de volgende punten.

1. Resistentie tegen therapie wordt bepaald door de aanwezigheid van aanhoudende psychotische stoornissen of andere moeilijk te behandelen psychopathologische verschijnselen.
2. Resistentie tegen behandelingen is een spectrum van aandoeningen. Patiënten die volledig resistent (refractair) zijn voor de behandeling, vormen het ernstigste deel van dit spectrum.
3. Clozapine is het meest effectieve antipsychoticum bij therapieresistente patiënten.
4. Hoewel antipsychotica van de nieuwe generatie veiliger zijn dan clozapine en klassieke antipsychotica, is hun effectiviteit bij behandelingsresistente patiënten nog niet definitief vastgesteld.

Behandeling van schizofrenie met alternatieve methoden

Als de traditionele behandeling van schizofrenie niet succesvol is, moet worden overgegaan op alternatieve therapieën. Deze omvatten adjuvante medicatie, reserpine en elektroconvulsietherapie (ECT). Omdat de effectiviteit van deze methoden niet als bewezen kan worden beschouwd, kunnen ze alleen in bepaalde situaties worden gebruikt.

Lithiumpreparaten

Toevoeging van lithium stelt sommige patiënten met schizofrenie in staat om behandelingsresistentie te overwinnen. Een proefkuur van vier weken is voldoende om de effectiviteit van lithium te evalueren. Hoewel lithium effectiever is bij patiënten met stemmingsstoornissen, levert het gebruik ervan ook positieve resultaten op bij andere categorieën patiënten. Volgens sommige gegevens vermindert lithium vijandigheid bij resistente patiënten en kan het vooral nuttig zijn bij agitatie. [ 82 ]

Hoewel studies met lithium (als adjuvans) bij patiënten met therapieresistente schizofrenie positieve resultaten hebben opgeleverd, werden deze uitgevoerd met kleine groepen patiënten. De effectiviteit van lithium kan daarom niet als bewezen worden beschouwd. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van lithium in combinatie met een standaard neurolepticum of clozapine vanwege het risico op delirium en encefalopathie.

Anticonvulsiva

Carbamazepine en valproïnezuur zijn effectief bij een bipolaire stemmingsstoornis met psychotische manifestaties. Ze worden echter vaak gebruikt als adjuvans bij schizofrenie. Verschillende gecontroleerde studies hebben de onbetwiste effectiviteit van carbamazepine als adjuvans bij patiënten met schizofrenie aangetoond, maar deze studies omvatten een klein aantal patiënten. De positieve veranderingen waren over het algemeen matig en betroffen meer gebieden zoals gedrag en sociale aanpassing. Carbamazepine kan niet dienen als alternatief voor neuroleptica, omdat het recidieven van schizofrenie niet kan voorkomen.

Carbamazepine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt omdat het desoriëntatie, ataxie en agranulocytose kan veroorzaken. Bovendien kan carbamazepine de concentratie haloperidol in het bloed met ongeveer 50% verlagen. Vanwege het risico op toxische hepatitis is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van valproïnezuur.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepinen

Er zijn verschillende rapporten over het gebruik van benzodiazepinen als adjuvans bij therapieresistente schizofrenie. De resultaten zijn gemengd: sommige dubbelblinde studies hebben een positief effect van benzodiazepinen aangetoond, terwijl andere studies het gebruik ervan ineffectief hebben bevonden. Aangezien prikkelbaarheid en angst vaak voorkomen bij patiënten met schizofrenie, is het niet verwonderlijk dat benzodiazepinen vaak aan hen worden voorgeschreven. Voorzichtigheid is echter geboden bij het voorschrijven van deze middelen, aangezien het gebruik ervan kan leiden tot aanhoudende slaperigheid, vermoeidheid, ataxie, drugsafhankelijkheid en gedragsdisinhibitie. Bovendien kunnen benzodiazepinen het toxische effect van clozapine versterken. Anxiolytica bij schizofrenie worden voornamelijk gebruikt om agitatie te verlichten of prodromale symptomen (vroege symptomen van terugval) te behandelen bij patiënten die weigeren neuroleptica te gebruiken.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepressiva

Veel patiënten met schizofrenie ervaren een depressie tijdens de acute episode en zijn vaak gedemoraliseerd tijdens de chronische fase. Neuroleptica kunnen de depressieve symptomen verergeren. Vroeger werden antidepressiva zelden gebruikt bij schizofrenie uit angst dat ze een psychose zouden kunnen uitlokken. Dit is waarschijnlijk onwaarschijnlijk. Over het algemeen zijn antidepressiva slechts matig effectief bij de meeste patiënten met schizofrenie en keren ze de demoralisatie niet terug. Patiënten met aanhoudende depressie of een depressieve episode die losstaat van psychotische stoornissen, dienen echter antidepressiva in de laagst effectieve dosis te krijgen. Clozapine heeft een positief effect op een depressieve stemming en vermindert het risico op suïcide.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Andere behandelingen voor schizofrenie

Hoewel diverse studies de afgelopen jaren gunstige effecten van bètablokkers en reserpine bij therapieresistente schizofrenie hebben aangetoond, zijn er geen gecontroleerde studies met deze middelen uitgevoerd op basis van de huidige diagnostische criteria. Er is dus weinig bewijs dat langdurige behandeling met een van beide middelen effectief is.

Er zijn ook geen gecontroleerde studies naar ECT bij therapieresistente schizofrenie. Vóór de introductie van clozapine toonden verschillende studies naar ECT aan dat het effectief zou kunnen zijn bij medicijnresistente patiënten, hoewel het effect groter was bij patiënten met een kortere ziektegeschiedenis. Twee open studies hebben aangetoond dat ECT mogelijk enig voordeel heeft bij clozapineresistente patiënten. De duurzaamheid van het effect en de effectiviteit van ECT op lange termijn zijn echter niet gerapporteerd.

Om de effectiviteit van de antipsychotische medicamenteuze behandeling te vergroten, moeten de volgende principes worden gevolgd.

1. Precieze definitie van het therapeutische doelwit - de symptomen die de behandeling zal corrigeren. Neuroleptica zijn effectiever bij de behandeling van de positieve symptomen van schizofrenie, waaronder hallucinaties, wanen, denkstoornissen en ongepast gedrag. Geneesmiddelen van de nieuwe generatie kunnen ook negatieve symptomen beïnvloeden, zoals sociale isolatie, terugtrekking en afstomping van emoties, vooral als deze worden veroorzaakt door typische neuroleptica. Clozapine is vooral effectief bij de behandeling van vijandige, agressieve patiënten met psychose. De keuze van het therapeutische doelwit maakt een nauwkeurigere beoordeling van de effectiviteit van het geneesmiddel mogelijk.
2. De effectiviteit van een neurolepticum kan pas worden beoordeeld nadat het gedurende een voldoende lange periode in optimale dosering is voorgeschreven. Deze regel is vooral belangrijk om te volgen voordat aanvullende geneesmiddelen in het behandelplan worden opgenomen. Anders kunnen er later onoverkomelijke problemen ontstaan bij het kiezen van de optimale therapie. Typische neuroleptica worden vaak in te hoge doseringen voorgeschreven, wat de effectiviteit van de behandeling negatief beïnvloedt (zelfs bij acute psychose) vanwege bijwerkingen en een lage therapietrouw.
3. Er moet rekening mee worden gehouden dat de oorzaak van schijnbare resistentie tegen de behandeling een slechte tolerantie voor het geneesmiddel of het niet naleven van het behandelschema kan zijn. Onvoldoende sociale steun of gebrek aan psychosociale ondersteuning kan de schijn van resistentie tegen de behandeling wekken. Voordat een bepaald geneesmiddel als ineffectief wordt erkend, moeten deze factoren daarom worden uitgesloten. Hoewel het therapeutische doseringsbereik voor de meeste neuroleptica niet nauwkeurig is vastgesteld, kan het meten van de geneesmiddelconcentratie in het bloed nuttig zijn, omdat dit helpt controleren of de patiënt het geneesmiddel regelmatig inneemt.
4. Het is noodzakelijk om de effectiviteit van monotherapie met een bepaald medicijn nauwkeurig te beoordelen voordat wordt overgegaan op een combinatie van medicijnen. De arts probeert vaak (soms onder externe druk) een behandeling te kiezen die de patiënt snel van al zijn psychopathologische manifestaties verlost. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat het vermogen om de effectiviteit van neuroleptica te verbeteren, voor geen van de hulpmiddelen is bewezen. Vijandigheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid en isolatie kunnen een gevolg zijn van psychose en kunnen alleen afnemen tegen de achtergrond van succesvolle antipsychotische therapie.
5. De keuze van het geneesmiddel wordt gemaakt rekening houdend met het risico op extrapiramidale bijwerkingen. Nieuwe generatie neuroleptica zijn effectief in doses die bij de meeste patiënten geen extrapiramidale complicaties veroorzaken. Dit voorkomt aanhoudende bijwerkingen die de oorzaak zijn van de geringe effectiviteit van de behandeling.
6. Het is belangrijk om een positieve therapeutische houding te behouden. De keuze aan antipsychotica wordt elk jaar breder. Het is noodzakelijk om de patiënt ervan te overtuigen dat er zelfs bij de meest ernstige psychische aandoening een effectieve behandeling zal worden gevonden.
7. Het is noodzakelijk om maximale aandacht te besteden aan sociaal-psychologische factoren, de patiënt te beschermen tegen stress en ervoor te zorgen dat de patiënt en zijn familie voldoende begrip hebben voor de aard van de ziekte. Dit verhoogt de effectiviteit van de behandeling aanzienlijk.

Atypische antipsychotica hebben een ander werkingsmechanisme dan reguliere geneesmiddelen. Artsen moeten daarom maximaal gebruikmaken van de specifieke werkingskenmerken van verschillende geneesmiddelengroepen bij het behandelen van patiënten die resistent zijn tegen therapie. Clozapine is momenteel het enige geneesmiddel dat therapeutische resistentie kan overwinnen. De effectiviteit van andere nieuwe-generatie geneesmiddelen bij de behandeling van therapieresistente schizofrenie moet worden vastgesteld in goed opgezette, dubbelblinde studies met strikte criteria voor patiëntselectie.

Het elimineren van de negatieve symptomen van schizofrenie

Hoewel de meeste gevallen van behandelresistentie zich richten op het aanhouden van positieve symptomen, wordt het belang van problemen die gepaard gaan met aanhoudende negatieve symptomen steeds meer erkend. Clozapine en andere nieuwe-generatie antipsychotica (risperidon, olanzapine, quetiapine) zijn in dubbelblinde studies effectiever gebleken in het verminderen van negatieve symptomen dan conventionele antipsychotica. Het blijft echter onduidelijk of deze middelen direct inwerken op de primaire negatieve symptomen van schizofrenie, of dat dit effect voortkomt uit de verlichting van andere symptomen.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Behandeling van comorbiditeiten

Depressie

Veel patiënten met schizofrenie die met klassieke antipsychotica worden behandeld, ontwikkelen na de exacerbatie aanhoudende depressieve symptomen. In deze gevallen is het noodzakelijk om extrapiramidale bijwerkingen bij de patiënt te identificeren, de ernst van de negatieve symptomen en de effectiviteit van de behandeling te beoordelen. Als deze oorzaken van de depressieve stemming worden uitgesloten, wordt de diagnose 'postpsychotische depressie' gesteld en worden antidepressiva voorgeschreven. De voorkeursgeneesmiddelen in deze gevallen zijn selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), omdat deze, in tegenstelling tot tricyclische antidepressiva, geen cholinolytische werking hebben, wat het herstel en de zorg van de patiënt kan compliceren. Bovendien is bij een overdosis SSRI's het risico op een fatale afloop lager dan bij traditionele antidepressiva.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Verslaving

Veel patiënten met langdurige schizofrenie of schizofrenie-achtige psychoses ontwikkelen een drugsverslaving. Deze patiënten moeten snel herkend en behandeld worden. Het 12-stappenprogramma is voor velen effectief. Het is belangrijk om het te combineren met antipsychotica die de remissie bij patiënten helpen behouden. Omdat drugsmisbruik het risico op het ontwikkelen van tardieve dyskinesie verhoogt, dienen deze patiënten waar mogelijk atypische neuroleptica voorgeschreven te krijgen.

[ 111 ], [ 112 ]

Psychogene polydipsie

Patiënten met chronische psychoses lijden vaak aan psychogene polydipsie. Deze aandoening lijkt secundair te ontstaan door een disfunctie van de dorstonderdrukkende mechanismen in de hersenen en is vaak resistent tegen gedragstherapie. Psychogene polydipsie is een potentieel gevaarlijke complicatie, omdat het kan leiden tot nier- en hartfunctiestoornissen. In dit geval is het voorkeursmedicijn een neurolepticum met minimale anticholinerge werking, zoals risperidon of sertindol. Als dit niet effectief is, kan clozapine worden voorgeschreven, wat nuttig kan zijn bij chronische psychogene polydipsie, omdat het enerzijds de psychotische symptomen en anderzijds de waterconsumptie vermindert.

Het niet naleven door de patiënt van de voorschriften van de arts (patiënt-non-compliance)

Patiënten die langdurig aan schizofrenie en schizofrenie-achtige psychoses lijden, kunnen moeite hebben met het opvolgen van doktersvoorschriften. Omdat velen van hen hun toestand niet goed kunnen beoordelen, stoppen ze na verloop van tijd vaak met het opvolgen van doktersvoorschriften. De redenen voor het niet opvolgen van doktersvoorschriften kunnen bijwerkingen zijn en het ontbreken van een duidelijk effect van de behandeling voor de patiënt. Als er een vermoeden bestaat dat de patiënt het behandelschema niet meer volgt, is het noodzakelijk om hem/haar aan een grondig onderzoek te onderwerpen om zelfs minimale manifestaties van extrapiramidale stoornissen en acathisie op te sporen. Vaak kunnen deze symptomen, die tijdens het onderzoek nauwelijks waarneembaar zijn, de patiënt ernstig hinderen. Actieve therapie verhoogt de therapietrouw aanzienlijk. Om de ontwikkeling van extrapiramidale stoornissen te voorkomen, kan een zorgvuldige aanpassing van de dosering van het neurolepticum nodig zijn, waardoor het antipsychotische effect behouden blijft, maar de bijwerkingen tot een minimum beperkt blijven. Van de nieuwe generatie geneesmiddelen hebben sertindol en quetiapine, naast clozapine, het laagste risico op extrapiramidale complicaties. Olanzapine en risperidon kunnen extrapiramidale stoornissen veroorzaken (hoewel in mindere mate dan typische neuroleptica), wat regelmatige controle van de toestand van de patiënt vereist. De kans op het ontwikkelen van extrapiramidale complicaties bij gebruik van risperidon wordt met name aanzienlijk bij een dosering hoger dan 8 mg/dag.

Als patiënten de aanbevelingen niet opvolgen ondanks het ontbreken van bijwerkingen, is het raadzaam om een depotmedicijn voor te schrijven. Momenteel worden twee van dergelijke medicijnen gebruikt: haloperidoldecanoaat en flufenazinedecanoaat. Haloperidoldecanoaat wordt voorgeschreven in een dosis van 25-100 mg intramusculair, eenmaal per vier weken. Hoewel de behandeling soms met een hogere dosis wordt gestart, wordt het medicijn beter verdragen als de dosis niet hoger is dan 100 mg. Flufenazinedecanoaat wordt voorgeschreven in een dosis van 25-50 mg intramusculair, eenmaal per drie tot vier weken. Bij gebruik van depotmedicijnen is het noodzakelijk om de patiënt zorgvuldig te onderzoeken op extrapiramidale stoornissen en te proberen de minimale effectieve dosis te vinden (Schooler, 1996).

Aanhoudende bijwerkingen

Als de patiënt aanhoudende bradykinesie of spierstijfheid ontwikkelt, is de dosis neuroleptica waarschijnlijk te hoog en moet deze worden verlaagd. Als de symptomen aanhouden nadat de dosis is verlaagd, moet het geneesmiddel dat de patiënt gebruikt, worden vervangen door een neurolepticum van een andere klasse. Als de patiënt wordt behandeld met een klassiek neurolepticum, wordt aanbevolen over te stappen op een van de atypische geneesmiddelen. Bradykinesie en spierstijfheid kunnen binnen enkele maanden na het stoppen met het klassieke neurolepticum afnemen, omdat het geneesmiddel langzaam uit het "depot" blijft vrijkomen. Daarom is het belangrijk de patiënt uit te leggen dat na overschakeling op een nieuw geneesmiddel pas na enkele weken verbetering te verwachten is.

Evenzo moet, als acathisie aanhoudt, worden geprobeerd de dosis van het gebruikte neurolepticum te verlagen, maar eerst moet worden nagegaan of deze de minimale effectieve dosis overschrijdt. Als acathisie aanhoudt, kan het toevoegen van propranolol of een andere bètablokker helpen. Soms is het zinvol om over te stappen op een antipsychoticum uit een andere klasse, bijvoorbeeld van het ene atypische neurolepticum naar het andere. Als acathisie niet op deze manier kan worden gecorrigeerd, is het raadzaam om clozapine voor te schrijven.

Patiënten die neuroleptica gebruiken, ervaren vaak problemen op seksueel gebied, bijvoorbeeld een gebrek aan smering of impotentie. Vrouwen kunnen amenorroe of dysmenorroe ervaren; zowel mannen als vrouwen kunnen galactorroe, pijn en zwelling van de borstklieren ervaren. Een verminderde erectie en verminderde smering, en pijnlijke geslachtsgemeenschap kunnen ook worden verklaard door het gebruik van geneesmiddelen met een uitgesproken cholinolytische werking - deze complicaties kunnen worden behandeld door de dosis te verlagen of een geneesmiddel met een minimale cholinolytische werking voor te schrijven. Geneesmiddelen met een uitgesproken adrenerge blokkerende werking kunnen ook stoornissen op seksueel gebied veroorzaken. Zo zijn ejaculatiestoornissen gemeld tegen de achtergrond van behandeling met thioridazine; waarschijnlijk kunnen dezelfde stoornissen ook door andere neuroleptica worden veroorzaakt. In dergelijke gevallen is ook een dosisverlaging van het geneesmiddel geïndiceerd, en indien deze maatregel niet effectief is, een verandering van geneesmiddel. Zwelling en gevoeligheid van de borstklieren en menstruatieonregelmatigheden kunnen gepaard gaan met verhoogde prolactinespiegels, veroorzaakt door het gebruik van een neurolepticum dat dopaminereceptoren effectief blokkeert. Dergelijke complicaties worden zowel waargenomen bij het gebruik van klassieke neuroleptica, met name de krachtigere middelen, als bij het gebruik van risperidon. Hoewel in dit geval een verlaging van de dosering van het geneesmiddel kan helpen, is het vaak nodig om over te stappen op een geneesmiddel uit een andere klasse.