Behandeling van vertraagde puberteit

Behandelingsdoelen voor vertraagde puberteit

• Preventie van maligniteit van dysgenetische gonaden in de buikholte.
• Stimulatie van de puberale groeispurt bij patiënten met groeiachterstand.
• Aanvulling van het tekort aan vrouwelijke geslachtshormonen.
• Stimulatie en instandhouding van de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken ter vorming van het vrouwelijk figuur.
• Activering van osteosyntheseprocessen.
• Preventie van mogelijke acute en chronische psychische en sociale problemen.
• Preventie van onvruchtbaarheid en voorbereiding op de bevalling door middel van in-vitrofertilisatie van donoreicellen en embryotransfer.

Indicaties voor ziekenhuisopname

Het uitvoeren van behandelings- en diagnostische maatregelen:

• testen met vrijgevende hormoonanalogen;
• onderzoek naar het circadiane ritme en de nachtelijke secretie van gonadotropinen en groeihormoon;
• testen met insuline en clonidine (clonidine) om de reserves van somatotrope secretie op te helderen.

Bepaling van het Y-chromosoom in het karyotype van een patiënt met een vrouwelijk fenotype is een absolute indicatie voor bilaterale verwijdering van de gonaden om tumordegeneratie te voorkomen.

Niet-medicamenteuze behandeling van vertraagde puberteit

Voor meisjes met centrale en constitutionele vormen van vertraagde puberteit: naleving van het werk- en rustregime, correctie van fysieke activiteit, behoud van adequate voeding en compensatie van de onderliggende somatische ziekte.

Medicamenteuze behandeling van vertraagde puberteit

Er zijn geen betrouwbare gegevens over de effectiviteit van vitamine-mineralencomplexen en adaptogenen bij meisjes met een constitutionele puberteitsvertraging. Na de test met DiPr werd bij deze kinderen een activering van de puberteit waargenomen. Meisjes met een constitutionele puberteitsvertraging kunnen een behandeling van 3-4 maanden ondergaan met geneesmiddelen die geslachtshormonen bevatten in een constant sequentiële modus en gebruikt worden voor hormoonvervangingstherapie.

Als niet-hormonale therapie voor patiënten met hypogonadotrope amenorroe wordt een complex van individueel geselecteerde antihomotoxische geneesmiddelen of geneesmiddelen die de functie van het centrale zenuwstelsel verbeteren, aanbevolen. De behandelingsduur dient minimaal 6 maanden te zijn. De keuze van de verdere behandelingsstrategie van de patiënt dient gebaseerd te zijn op de dynamiek van de concentratie gonadotrope hormonen, oestradiol en testosteron, en gegevens uit monitoring van de grootte van de baarmoeder en de toestand van het folliculaire apparaat van de eierstokken.

Bij patiënten met de hypergonadotrope vorm van vertraagde puberteit tegen een achtergrond van gonadale dysgenesie is dagelijkse behandeling met oestrogenen in de vorm van gel (Divigel, Estrogel, enz.), tablet (Progynova 1-2 mg/dag, Estrofem 2 mg/dag, enz.) of pleister (Klimara, Estroderm, enz.) of geconjugeerde oestrogenen in tabletten (Premarin in een dosering van 0,625 mg/dag, enz.) geïndiceerd voor initiële oestrogenisering van het lichaam. Het gebruik van ethinylestradiol in tabletten (Microfollin 25 mcg/dag) is momenteel beperkt vanwege de mogelijkheid van een ongunstige of onvoldoende ontwikkeling van de melkklieren en de baarmoeder. Vanwege het hoge risico op kwaadaardige degeneratie van de geslachtsklieren bij het gebruik van oestrogeenmedicijnen, moet hormoonvervangingstherapie bij patiënten met karyotype 46.XY en gonadale dysgenesie strikt na bilaterale gonadale en tubectomie worden uitgevoerd.

Indien regelmatige menstruatieachtige reacties optreden, worden gestagenen in een cyclische modus aan het therapiecomplex toegevoegd (Duphaston (dydrogesteron) in een dosis van 10-20 mg/dag, Utrozhestan (progesteron) in een dosis van 100-200 mg/dag of medroxyprogesteronacetaat in een dosis van 2,5-10 mg/dag vanaf de 19e tot en met de 28e dag van de estradiolinname). Het is mogelijk om estradiol voor te schrijven in zowel een sequentiële combinatie met progestagenen (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) in een 21-daagse modus met pauzes van 7 dagen, als in een continue modus zonder pauzes (Femoston 2/10). Bij patiënten ouder dan 16 jaar is het raadzaam om Divitren te gebruiken voor het snel optreden van secundaire geslachtskenmerken en een vergroting van de baarmoeder. Om de vorming van de melkklieren te versnellen, wordt het aanbevolen om gecombineerde orale anticonceptiva voor te schrijven. Nadat in beide gevallen het gewenste resultaat is bereikt, is het zinvol om over te stappen op geneesmiddelen die in een constante sequentiële modus worden gebruikt.

Naast hormoonvervangingstherapie wordt osteogenon voorgeschreven in een dosering van 1 tablet driemaal daags gedurende 4-6 maanden, indien een afname van de botmineraaldichtheid wordt vastgesteld. Het medicijn wordt ingenomen onder controle van de botleeftijd totdat de groeizones sluiten en onder controle van de densitometrie van XY-gonadendysgenesie. Het is raadzaam om gedurende 6 maanden een kuur te volgen met calciumpreparaten: Natekal D3 _, Calcium D-Nycomed, Vitrum Osteomag, Calcium-Sandoz forte.

Bij korte patiënten met hypo- en hypergonadotroop gonadisme met groei-indices onder het 5e percentiel wordt somatropine (recombinant groeihormoon) gebruikt. Het geneesmiddel wordt eenmaal daags 's nachts subcutaan toegediend. De dagelijkse dosis is 0,07-0,1 IE/kg of 2-3 IE/m ², wat overeenkomt met een wekelijkse dosis van 0,5-0,7 IE/kg of 14-20 IE/m ². Naarmate het meisje groeit, moet de dosis regelmatig worden aangepast op basis van het gewicht of lichaamsoppervlak. De therapie wordt uitgevoerd onder groeimonitoring elke 3-6 maanden tot de periode die overeenkomt met botleeftijd-indices van 14 jaar, of wanneer de groeisnelheid afneemt tot 2 cm per jaar of minder. Meisjes met het syndroom van Turner vereisen een hogere initiële dosis van het geneesmiddel. Het meest effectief is de toediening van 0,375 IE/kg per dag, maar de dosis kan worden verhoogd.

Bij kleine meisjes met het syndroom van Turner kan oxandrolone (een niet-aromatiserende anabole steroïde) worden voorgeschreven in een dosering van 0,05 mg/kg per dag gedurende een kuur van 3-6 maanden om de groei te bevorderen, terwijl ze groeihormoon gebruiken.

Bij de keuze van het type geslachtshormoontherapie gericht op het aanvullen van het oestrogeentekort en de dosering van de medicijnen, moet men zich niet richten op de chronologische (paspoort)leeftijd, maar op de biologische leeftijd van het kind. Tegenwoordig is het gebruikelijk om medicijnen te gebruiken die vergelijkbaar zijn met natuurlijke oestrogenen, volgens een toenemend schema, zodra de botleeftijd 12 jaar is.

De aanvangsdosis oestrogenen moet 1/4-1/8 zijn van de dosis die wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen vrouwen: oestradiol in de vorm van een pleister van 0,975 mg/week of in de vorm van een gel van 0,25 mg/dag of geconjugeerde oestrogenen van 0,3 mg/dag gedurende een kuur van 3-6 maanden. Indien er gedurende de eerste 6 maanden van het gebruik van oestrogenen geen menstruatieachtige bloedingen optreden, wordt de aanvangsdosis van het geneesmiddel tweemaal verhoogd en na ten minste 2 weken wordt gedurende 10-12 dagen progesteron aanvullend voorgeschreven. Indien er bloedingen optreden, is het noodzakelijk om de menstruatiecyclus te modelleren. Voorgeschreven is estradiol in de vorm van een pleister van 0,1 mg/week of een gel van 0,5 mg/dag of geconjugeerde oestrogenen in een dosis van 0,625 mg/dag met toevoeging van geneesmiddelen die progesteron bevatten (dydrogesteron in een dosis van 10-20 mg/dag of gemicroniseerd progesteron (utrogestan) in een dosis van 200-300 mg/dag). Oestrogenen worden dagelijks continu ingenomen, progesteron - gedurende 10 dagen om de 20 dagen van oestrogeengebruik. Het is mogelijk om geneesmiddelen te gebruiken die een analoog van natuurlijk progesteron bevatten om de 2 weken tegen de achtergrond van continu gebruik van oestrogenen. Gedurende 2-3 jaar hormonale behandeling dient de dosis oestrogenen geleidelijk te worden verhoogd tot de standaarddosis, rekening houdend met de snelheid van toename van lichaamslengte, botleeftijd, grootte van de baarmoeder en borstklieren. De standaarddosis oestrogenen ter compensatie van het tekort aan oestrogene effecten, dat in de regel geen negatieve gevolgen heeft, bedraagt 1,25 mg/dag voor geconjugeerde oestrogenen, 1 mg/dag voor een gel met estradiol en 3,9 mg/week voor oestrogeenpleisters. Geneesmiddelen die estradiol en progesteron bevatten (medroxyprogesteron, dydrogesteron) met een vaste verhouding hebben ongetwijfeld voordelen. Therapie met hogere doses oestrogeen leidt tot een versnelde sluiting van de epifysaire groeizones en de ontwikkeling van mastopathie, en verhoogt het risico op endometriumkanker en borstkanker.

De belangrijkste criteria voor de effectiviteit van de therapie zijn het begin van groei en ontwikkeling van de melkklieren, het verschijnen van genitale haren, een toename van de lineaire groei en een progressieve differentiatie van het skelet (het naderen van de biologische leeftijd tot de paspoortleeftijd).

Chirurgische behandeling van vertraagde puberteit

Een chirurgische ingreep is geïndiceerd bij patiënten met groeiende cysten en tumoren van de hypofyse, de hypothalamus en de derde hersenkamer.

Vanwege het verhoogde risico op neoplastische transformatie van dysgenetische gonaden in de buikholte en de hoge frequentie van detectie van pathologie van de eileiders en de mesosalpinx, vereisen alle patiënten met XY gonadale dysgenesie onmiddellijk na de diagnose bilaterale verwijdering van de uteriene aanhangsels (samen met de eileiders), voornamelijk door middel van laparoscopische methode.

Geschatte perioden van arbeidsongeschiktheid

Van 10 tot 30 dagen tijdens onderzoeks- en diagnostische procedures in een ziekenhuisomgeving. Binnen 7-10 dagen tijdens chirurgische behandeling.

Verder beheer

Alle meisjes met een constitutionele vertraging in de puberteit dienen te worden opgenomen in de risicogroep voor de ontwikkeling van een tekort aan botmineraaldichtheid en vereisen dynamische observatie tot het einde van de puberteit.

Patiënten met een vertraagde ovariële puberteit en hypogonadotroop hypogonadisme hebben, bij gebrek aan effect van niet-hormonale behandeling, een levenslange substitutietherapie met geslachtshormonen nodig (tot de natuurlijke menopauze) en constante dynamische monitoring. Om overdosering en ongewenste bijwerkingen gedurende de eerste twee jaar van de behandeling te voorkomen, is het raadzaam om elke drie maanden een controleonderzoek uit te voeren. Deze aanpak maakt het mogelijk om psychologisch contact met patiënten te leggen en het behandelschema snel aan te passen. In de daaropvolgende jaren is het voldoende om elke zes tot twaalf maanden een controleonderzoek uit te voeren. Bij langdurige hormonale behandeling dient eenmaal per jaar een controleonderzoek te worden uitgevoerd. De minimale set onderzoeken dient te omvatten: echografie van de genitaliën, borstklieren en schildklier, colposcopie, evenals bepaling van het gehalte aan FSH, oestradiol en progesteron in het bloedplasma, volgens indicaties TSH en thyroxine in de tweede fase van de gesimuleerde menstruatiecyclus. Een oestradiolspiegel van 50-60 pmol/l wordt beschouwd als het minimum om een respons van de doelorganen te garanderen. De normale oestradiolspiegel, noodzakelijk voor het functioneren van de belangrijkste organen van het voortplantingssysteem en het handhaven van een normale stofwisseling, ligt tussen 60-180 pmol/l. Het is noodzakelijk om ten minste eens in de twee jaar de dynamiek van de botleeftijd te beoordelen als deze achterloopt op de kalenderleeftijd; indien het mogelijk is om het skelet te bestuderen, dient het onderzoek te worden aangevuld met densitometrie.

Informatie voor de patiënt

Het is raadzaam om patiënten te trainen in het gebruik van geneesmiddelen (transdermale toedieningsvormen, groeihormooninjecties) en hen te wijzen op de noodzaak van strikte controle op hun inname vanwege het risico op acyclische uteriene bloedingen bij overtreding van het behandelschema. Indien groeihormoontherapie noodzakelijk is, dienen patiënten en hun ouders door ervaren medisch personeel te worden getraind in de techniek van het toedienen van het geneesmiddel.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over de noodzaak van langdurige (tot 45-55 jaar) hormoonvervangingstherapie om het oestrogeentekort te compenseren. Dit tekort tast niet alleen de baarmoeder en borstklieren aan, maar ook de hersenen, bloedvaten, het hart, de huid, het botweefsel, enz. Tegen de achtergrond van hormoonvervangingstherapie is jaarlijkse controle van de toestand van hormoonafhankelijke organen noodzakelijk. Het is raadzaam om een zelfcontroledagboek bij te houden met daarin het tijdstip van aanvang, de duur en de intensiteit van menstruatieachtige bloedingen. Spontane zwangerschap is onmogelijk. Desondanks kan de baarmoeder, bij regelmatige inname van vrouwelijke geslachtshormonen, een omvang bereiken die de transplantatie van een kunstmatig bevruchte donoreicel mogelijk maakt.

Onderbrekingen in de behandeling van patiënten met hypogonadotroop en hypergonadotroop hypogonadisme zijn niet toegestaan. Beëindiging van hormoonvervangingstherapie of onderbreking van de behandeling gedurende meer dan twee cycli leidt tot de ontwikkeling van een ernstige oestrogeendeficiëntie met het optreden van vegetatieve reacties en stofwisselingsstoornissen, hypoplasie van de borstklieren en genitaliën.

Voorspelling

De vruchtbaarheidsprognose bij patiënten met een constitutioneel vertraagde puberteit is gunstig.

Bij hypogonadotroop hypogonadisme en ineffectieve therapie bestaande uit individueel geselecteerde antihomotoxische geneesmiddelen of geneesmiddelen die de functie van het CZS verbeteren, kan de vruchtbaarheid tijdelijk worden hersteld door exogene toediening van LH- en FSH-analogen (bij secundair hypogonadisme) en GnRH-analogen in een circulatoir regime (bij tertiair hypogonadisme).

Bij hypergonadotroop hypogonadisme kunnen alleen patiënten met adequate hormoonvervangingstherapie, waarbij een donorembryo in de baarmoederholte wordt geplaatst en het tekort aan corpus luteumhormonen volledig wordt gecompenseerd, zwanger worden. Stoppen met de medicatie leidt meestal tot een spontane abortus. Bij 2-5% van de vrouwen met het syndroom van Turner die spontaan in de puberteit en menstruatie terechtkwamen, is zwangerschap mogelijk, maar het beloop gaat vaak gepaard met de dreiging van abortus in verschillende stadia van de zwangerschap. Een gunstige zwangerschap en bevalling bij patiënten met het syndroom van Turner komt zelden voor en komt vaker voor bij de geboorte van een jongen.

Bij patiënten met aangeboren erfelijke syndromen gepaard gaande met hypogonadotroop hypogonadisme, hangt de prognose af van de tijdigheid en effectiviteit van de correctie van gelijktijdige ziekten van organen en systemen.

Bij patiënten met hypergonadotroop hypogonadisme is het, met tijdige en adequate behandeling, mogelijk om reproductieve functie te realiseren via in-vitrofertilisatie van een donoreicel en embryotransfer.

Patiënten die tijdens hun vruchtbare periode geen hormoonvervangingstherapie hebben gehad, lijden vaker dan gemiddeld aan arteriële hypertensie, dyslipidemie, obesitas en osteoporose; ze hebben vaker psychosociale problemen. Dit geldt met name voor vrouwen met het syndroom van Turner.

Preventie

Er zijn geen gegevens die het bestaan van ontwikkelde maatregelen bevestigen om een vertraagde puberteit bij meisjes te voorkomen. Bij centrale vormen van de ziekte, veroorzaakt door voedingstekorten of onvoldoende lichaamsbeweging, is het raadzaam om vóór het begin van de puberteit een werk- en rustregime te volgen tegen een achtergrond van rationele voeding. In gezinnen met constitutionele vormen van vertraagde puberteit is observatie door een endocrinoloog en gynaecoloog vanaf de kindertijd noodzakelijk. Er is geen preventie voor gonadale en testiculaire dysgenesie.