Mediatoren van het zenuwstelsel (neurotransmitters)

Een neurotransmitter (neurotransmitter, neurotransmitter) is een stof die in een zenuwcel wordt gesynthetiseerd, zich in presynaptische uiteinden bevindt, als reactie op een zenuwimpuls in de synaptische spleet vrijkomt en inwerkt op speciale gebieden van de postsynaptische cel, waardoor er veranderingen in het membraanpotentiaal en de stofwisseling van de cel ontstaan.

Tot het midden van de vorige eeuw werden alleen aminen en aminozuren als mediatoren beschouwd, maar de ontdekking van neuromediatoire eigenschappen in purinenucleotiden, lipidederivaten en neuropeptiden breidde de groep mediatoren aanzienlijk uit. Aan het einde van de vorige eeuw werd aangetoond dat sommige ROS ook eigenschappen hebben die vergelijkbaar zijn met die van mediatoren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chemische structuur van mediatoren

Qua chemische structuur vormen mediatoren een heterogene groep. Ze omvatten choline-esters (acetylcholine); een groep monoamines, waaronder catecholamines (dopamine, noradrenaline en adrenaline); indolen (serotonine) en imidazolen (histamine); zure (glutamaat en aspartaat) en basische (GABA en glycine) aminozuren; purines (adenosine, ATP) en peptiden (enkefalines, endorfines, substantie P). Deze groep omvat ook stoffen die niet als echte neurotransmitters kunnen worden geclassificeerd - steroïden, eicosanoïden en een aantal ROS, voornamelijk NO.

Om te bepalen of een stof een neurotransmitter is, worden een aantal criteria gebruikt. De belangrijkste worden hieronder beschreven.

1. De stof moet zich ophopen in de presynaptische uiteinden en worden vrijgegeven als reactie op een binnenkomende impuls. De presynaptische regio moet een systeem bevatten voor de synthese van deze stof, en de postsynaptische zone moet een specifieke receptor voor deze stof detecteren.
2. Wanneer het presynaptische gebied wordt gestimuleerd, zou er een Ca-afhankelijke afgifte (door exocytose) van deze verbinding in de intersynaptische spleet moeten plaatsvinden, evenredig aan de sterkte van de stimulus.
3. Verplichte identiteit van de effecten van de endogene neurotransmitter en de vermoedelijke mediator bij toepassing op de doelcel en de mogelijkheid van farmacologische blokkering van de effecten van de vermoedelijke mediator.
4. De aanwezigheid van een systeem voor de heropname van de veronderstelde mediator in presynaptische terminalen en/of in aangrenzende astrogliacellen. Er kunnen gevallen zijn waarin niet de mediator zelf wordt heropgenomen, maar het product van de splitsing ervan (bijvoorbeeld choline na de splitsing van acetylcholine door het enzym acetylcholinesterase).

De invloed van geneesmiddelen op verschillende stadia van mediatorfunctie bij synaptische transmissie

Stadia	Wijzigende invloed	Resultaat van de impact
Synthese van bemiddelaar	Precursorsuppletie Heropnameblokkade Blokkade van synthese-enzymen	↑ ↓ ↓
Accumulatie	Remming van de opname van blaasjes Remming van de binding van blaasjes	↑↓ ↑↓
Uitscheiding (exocytose)	Stimulatie van remmende autoreceptoren Blokkering van autoreceptoren Verstoring van exocytosemechanismen	↓ ↑ ↓
Actie	Effecten van agonisten op receptoren	↑
Op de receptoren	Blokkering van postsynaptische receptoren	↓
Vernietiging van de bemiddelaar	Blokkering van heropname door neuronen en/of glia Remming van vernietiging in neuronen	↑ ↑
	Remming van vernietiging in de synaptische spleet	↑

Het gebruik van verschillende methoden voor het testen van de mediatorfunctie, waaronder de meest moderne (immunohistochemisch, recombinant DNA, enz.), wordt gecompliceerd door de beperkte beschikbaarheid van de meeste individuele synapsen en door het beperkte scala aan middelen voor gerichte farmacologische werking.

Een poging om het concept "mediatoren" te definiëren stuit op een aantal moeilijkheden, aangezien de lijst van stoffen die dezelfde signaalfunctie in het zenuwstelsel vervullen als klassieke mediatoren, maar daarvan verschillen in chemische aard, syntheseroutes en receptoren, de afgelopen decennia aanzienlijk is uitgebreid. Dit geldt allereerst voor een grote groep neuropeptiden, evenals voor ROS, en met name voor stikstofmonoxide (nitroxide, NO), waarvan de eigenschappen van de mediatoren vrij goed zijn beschreven. In tegenstelling tot "klassieke" mediatoren zijn neuropeptiden over het algemeen groter van formaat, worden ze met een lage snelheid gesynthetiseerd, accumuleren ze in kleine concentraties en binden ze zich met een lage specifieke affiniteit aan receptoren. Bovendien beschikken ze niet over mechanismen voor heropname door de presynaptische terminal. De duur van het effect van neuropeptiden en mediatoren varieert ook aanzienlijk. Wat nitroxide betreft, kan het, ondanks zijn deelname aan intercellulaire interacties, volgens een aantal criteria niet als mediator, maar als secundaire boodschapper worden geclassificeerd.

Aanvankelijk werd gedacht dat een zenuwuiteinde slechts één mediator kon bevatten. Inmiddels is de mogelijkheid aangetoond van de aanwezigheid van meerdere mediatoren in de terminale zenuw, die samen vrijkomen als reactie op een impuls en één doelcel beïnvloeden – begeleidende (coëxisterende) mediatoren (comediatoren, cotransmitters). In dit geval vindt accumulatie van verschillende mediatoren plaats in één presynaptische regio, maar in verschillende blaasjes. Voorbeelden van comediatoren zijn klassieke mediatoren en neuropeptiden, die verschillen in de plaats van synthese en doorgaans in één uiteinde gelokaliseerd zijn. De afgifte van comediatoren vindt plaats als reactie op een reeks exciterende potentialen met een bepaalde frequentie.

In de moderne neurochemie worden naast neurotransmitters ook stoffen onderscheiden die hun effecten moduleren: neuromodulatoren. Hun werking is tonisch van aard en houdt langer aan dan die van mediatoren. Deze stoffen kunnen niet alleen neuronaal (synaptisch), maar ook gliaal van oorsprong zijn en worden niet noodzakelijkerwijs gemedieerd door zenuwimpulsen. In tegenstelling tot een neurotransmitter werkt een modulator niet alleen op het postsynaptische membraan, maar ook op andere delen van het neuron, waaronder intracellulair.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen pre- en postsynaptische modulatie. Het begrip "neuromodulator" is breder dan het begrip "neuromediator". In sommige gevallen kan een mediator ook een modulator zijn. Zo werkt noradrenaline, vrijkomend uit een sympathisch zenuwuiteinde, als neuromediator op a1-receptoren, maar als neuromodulator op a2-adrenoreceptoren; in het laatste geval bemiddelt het de remming van de daaropvolgende secretie van noradrenaline.

Stoffen die bemiddelende functies vervullen, verschillen niet alleen in chemische structuur, maar ook in de compartimenten van de zenuwcel waarin ze worden gesynthetiseerd. Klassieke mediatoren met een laag moleculair gewicht worden gesynthetiseerd in het axonuiteinde en opgenomen in kleine synaptische blaasjes (diameter 50 nm) voor opslag en afgifte. NO wordt ook in het axonuiteinde gesynthetiseerd, maar omdat het niet in blaasjes kan worden verpakt, diffundeert het direct vanuit het zenuwuiteinde en beïnvloedt het de doelwitten. Peptide-neurotransmitters worden gesynthetiseerd in het centrale deel van het neuron (pericaryon), verpakt in grote blaasjes met een dicht centrum (diameter 100-200 nm) en via axonale stroom naar de zenuwuiteinden getransporteerd.

Acetylcholine en catecholamines worden gesynthetiseerd uit precursors die in het bloed circuleren, terwijl aminozuurmediatoren en peptiden uiteindelijk uit glucose worden gevormd. Zoals bekend kunnen neuronen (net als andere cellen in het lichaam van hogere diersoorten en mensen) geen tryptofaan synthetiseren. De eerste stap die leidt tot de serotoninesynthese is daarom het gefaciliteerde transport van tryptofaan vanuit het bloed naar de hersenen. Dit aminozuur wordt, net als andere neutrale aminozuren (fenylalanine, leucine en methionine), vanuit het bloed naar de hersenen getransporteerd door speciale dragers die behoren tot de familie van monocarbonzuurdragers. Een van de belangrijke factoren die het serotoninegehalte in serotonerge neuronen bepaalt, is dus de relatieve hoeveelheid tryptofaan in voedsel ten opzichte van andere neutrale aminozuren. Vrijwilligers die bijvoorbeeld een dag een eiwitarm dieet kregen en vervolgens een aminozuurmengsel zonder tryptofaan, vertoonden agressief gedrag en een veranderde slaap-waakcyclus die gepaard ging met een verlaagd serotoninegehalte in de hersenen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]