Bèta thalassemie

Bèta-thalassemie is een heterogene groep ziekten die gekenmerkt wordt door een afname of afwezigheid van de synthese van bèta-globineketens. Afhankelijk van de ernst van de aandoening zijn er drie vormen van bèta-thalassemie: ernstig, intermediair en licht. De ernst van de klinische manifestaties is recht evenredig met de mate van disbalans in de globineketens. Afhankelijk van de mate van afname in de synthese van bèta-globineketens zijn er:

• bèta ^0- thalassemie (beta ⁰ -thal), waarbij de synthese van bèta-globineketens volledig ontbreekt;
• bèta ⁺ -thalassemie (beta ⁺ -thal), waarbij de synthese van bèta-globineketens behouden blijft.

Bèta-thalassemie is de meest voorkomende vorm van thalassemie en wordt veroorzaakt door een verminderde productie van bètaketens.

Het gen komt veel voor bij etnische groepen in het Middellandse Zeegebied, met name Italië, Griekenland en de mediterrane eilanden, maar ook in Turkije, India en Zuidoost-Azië. Tussen de 3% en 8% van de Amerikanen van Italiaanse of Griekse afkomst en 0,5% van de Amerikanen van negroïde afkomst draagt het bètathalassemiegen. Sporadische gevallen van de ziekte komen overal ter wereld voor; het zijn spontane mutaties of ze zijn geïntroduceerd vanuit gebieden met een hoge frequentie van het bètathalassemiegen. Thalassemie is endemisch in verschillende gebieden van Azerbeidzjan en Georgië. Net als het sikkelcelgen wordt het thalassemiegen geassocieerd met een verhoogde malariaresistentie, wat de geografische verspreiding van de ziekte zou kunnen verklaren.

Oorzaken van bèta-thalassemie

Bèta-thalassemie wordt veroorzaakt door een aantal mutaties in de bèta-globinelocus op chromosoom 11 die de synthese van de bèta-globineketen verstoren. Er zijn meer dan 100 mutaties beschreven die leiden tot blokkade van verschillende stadia van genexpressie, waaronder transcriptie, mRNA-verwerking en translatie. Promotormutaties die de mRNA-transcriptie beperken en mutaties die de mRNA-splicing verstoren, verminderen doorgaans de bèta-ketensynthese (bèta ⁺ -thalassemie), terwijl nonsense-mutaties in het coderende gebied die voortijdige beëindiging van de bèta-globineketensynthese veroorzaken, leiden tot volledige afwezigheid ervan (bèta ⁰ -thalassemie).

Pathogenese van bèta-thalassemie

De pathogenese van bètathalassemie wordt geassocieerd met zowel het onvermogen om voldoende hoeveelheden normale hemoglobine te synthetiseren als de aanwezigheid van relatief onoplosbare α-ketentetrameren die zich vormen als gevolg van een onvoldoende aantal bètaketens. Hypochrome microcytaire anemie treedt op als gevolg van onvoldoende hemoglobinesynthese, en een onevenwichtige accumulatie van α-globineketens resulteert in de vorming van α4 tetrameren die neerslaan in ontwikkelende en rijpe erytrocyten. Cellen van het reticulo-endotheliale systeem verwijderen intracellulaire hemoglobineprecipitaten uit erytrocyten, wat deze laatste beschadigt, hun levensduur verkort en erytrocyten in het beenmerg, en reticulocyten en erytrocyten van het perifere bloed in de milt, vernietigt, waardoor hemolyse ontstaat. Bij bèta ^{0 -galassemie is er sprake van een overmatige ophoping van foetaal hemoglobine (HbF, OC}₂ Y ₂ ) in erytrocyten. Sommige patiënten hebben ook een verhoogd gehalte aan HbA ₂ (a ₂ 5 ₂ ). HbF heeft een verhoogde affiniteit voor zuurstof, wat resulteert in verhoogde weefselhypoxie en verstoorde groei en ontwikkeling van het kind. Hemolyse leidt tot uitgesproken erytroïde hyperplasie en een significante uitbreiding van het volume van hematopoësezones, wat op zijn beurt skeletafwijkingen veroorzaakt. Ineffectieve erytropoëse (vernietiging van erytrocyten in het beenmerg) induceert een verhoogde absorptie van ijzer, dus zelfs patiënten met thalassemie die geen bloedtransfusies hebben ontvangen, kunnen een pathologische ijzerstapeling ontwikkelen.

Beta-thalassemie minor

Het treedt op als gevolg van een enkele bètathalassemiemutatie van slechts één chromosoom van paar 11. Bij heterozygote patiënten verloopt de ziekte meestal asymptomatisch, komt het hemoglobinegehalte overeen met de ondergrens van de norm of is het licht verlaagd. De MCV- en MCH-indices dalen tot een typisch niveau van respectievelijk 60-70 fl (normaal - 85-92 fl) en 20-25 pg (normaal - 27-32 pg).

Hematologische kenmerken omvatten ook:

• microcytose;
• hypochromie;
• anisopoikilocytose met doelvorm en basofiele puncturatie van perifere bloederytrocyten;
• lichte uitbreiding van de erytroïde lijn in het beenmerg.

Miltvergroting komt zelden voor en is meestal mild.

Het hemogram toont hypochrome hyperregeneratieve anemie van wisselende ernst. In typische gevallen is de hemoglobinewaarde lager dan 50 g/l vóór correctie van de anemie met bloedtransfusies. Bij patiënten met thalassemie intermedia wordt de hemoglobinewaarde gehandhaafd op 60-80 g/l zonder bloedtransfusies. De bloeduitstrijk toont erytrocytpipochromie, microcytose en talrijke bizar gevormde gefragmenteerde poikilocyten en doelcellen. Een groot aantal normocyten (cellen met een kern) wordt aangetroffen in het perifere bloed, vooral na splenectomie.

Biochemisch gezien wordt indirecte hyperbilirubinemie vastgesteld: verhoogde serumijzerwaarden gaan gepaard met een verminderd ijzerbindend vermogen van het serum. De lactaatdehydrogenasewaarden zijn verhoogd, wat wijst op ineffectieve erytropoëse.

Een kenmerkend biochemisch kenmerk is een stijging van het foetale hemoglobinegehalte in rode bloedcellen. Dit gehalte overschrijdt de 70% tijdens de eerste levensjaren, maar neemt af naarmate het kind groeit. Het hemoglobine A₂-gehalte _bedraagt ongeveer 3%, maar de verhouding HbA₂ _/ HbA₂ neemt aanzienlijk toe. Bij patiënten met thalassemie minor is het HbF-gehalte verhoogd tot 2-6% en het HbA₂-gehalte _tot 3,4-7%, wat van diagnostische waarde is; sommige patiënten hebben een normaal HbA₂-gehalte en _een HbF-gehalte tussen de 15-20% (de zogenaamde variant van bèta-thalassemie met een hoog foetaal hemoglobinegehalte).

Thalassemie major (Cooley-anemie) is een homozygote vorm van het bèta-allel (J-thalassemie), die voorkomt als ernstige progressieve hemolytische anemie. Manifestaties van thalassemie major beginnen meestal in de tweede helft van het eerste levensjaar. De patiënt heeft een uitgesproken bleekheid van de huid, geelzucht, ernstige bloedarmoede (hemoglobine - 60-20 g / l, erytrocyten - tot 2 x 10 ¹² / l). Groeivertraging en veranderingen in het skeletstelsel, met name in de botten van de schedel, zijn kenmerkend. Patiënten hebben een misvorming van de schedel, wat leidt tot de vorming van het "gezicht van een patiënt met Cooley-anemie" - een torenschedel, een vergroting van de bovenkaak, afgelegen oogkassen en een mongoloïde snede van de ogen, uitpuiling van snijtanden en hoektanden met een beetstoornis. Radiografisch heeft de schedel in het gebied van de schedelholten een karakteristiek "haar-op-punt" uiterlijk - Symptoom van een "harige schedel" of "egel", de zogenaamde naaldperiostose. In lange buisvormige botten zijn de beenmergholtes vergroot, de corticale laag dunner geworden en pathologische fracturen komen vaak voor.

Vroege tekenen van thalassemie major zijn een aanzienlijke vergroting van de milt en lever, die optreedt als gevolg van extramedullaire hematopoëse en hemosiderosis. Met de ontwikkeling van hypersplenisme tegen de achtergrond van leukopenie en trombocytopenie komen infectieuze complicaties frequent voor en ontwikkelt zich een secundair hemorragisch syndroom.

Bij oudere kinderen treedt een groeivertraging op en bereiken ze zelden de puberteit vanwege endocriene stoornissen.

Een ernstige complicatie van de ziekte is hemosiderose. Hemosiderose en geelzucht tegen een achtergrond van bleekheid veroorzaken een groenbruine tint van de huid. Hemosiderose van de lever eindigt in fibrose, wat in combinatie met bijkomende infecties leidt tot cirrose. Fibrose van de pancreas wordt gecompliceerd door diabetes mellitus. Hemosiderose van de myocard leidt tot hartfalen; aandoeningen zoals pericarditis en congestief chronisch hartfalen leiden vaak tot een terminale toestand.

Bij onbehandelde patiënten of bij patiënten die alleen transfusie kregen tijdens perioden van verergering van anemie en hemolyse en niet frequent genoeg, treedt hypertrofie van erytropoëtisch weefsel op, gelokaliseerd zowel in het beenmerg als daarbuiten. Een toename van het aantal erytroïde kiemcellen in het beenmerg is geen echte hyperplasie van de kiem, maar een gevolg van de accumulatie van defecte erytroïde elementen. Hun toename in aantal wordt veroorzaakt door een significante overheersing van cellen met een kern in de rode kiem, en niet door hun rijping en differentiatie. Er is een accumulatie van vormen die niet in staat zijn tot differentiatie, die in het beenmerg worden vernietigd; d.w.z. er wordt in aanzienlijke mate ineffectieve erytropoëse waargenomen. Meer in het algemeen wordt ineffectieve erytropoëse niet alleen begrepen als het proces van intramedullaire lysis van cellen met een kern, maar ook als het vrijkomen van functioneel defecte erytrocyten in het perifere bloed, anemie en de afwezigheid van reticulocytose.

De dood van een patiënt die afhankelijk is van constante bloedtransfusies vindt meestal plaats in de tweede levensdecade; slechts enkelen overleven de derde levensdecade. Afhankelijk van de overlevingskans zijn er drie graden van ernst van homozygote bèta-thalassemie: ernstig, dat zich ontwikkelt vanaf de eerste levensmaanden van een kind en snel leidt tot de dood; chronisch, de meest voorkomende vorm van de ziekte, waarbij kinderen 5-8 jaar oud worden; mild, waarbij patiënten de volwassen leeftijd bereiken.

Thalassemie intermedia (combinatie van bèta ⁰ en bèta ⁺ mutaties).

Deze term verwijst naar patiënten bij wie de klinische manifestaties van de ziekte qua ernst een tussenpositie innemen tussen de ernstige en de milde vorm; patiënten erven gewoonlijk twee bètathalassemiemutaties: een zwakke en een ernstige. Geelzucht en matige splenomegalie worden klinisch waargenomen; het hemoglobinegehalte bedraagt 70-80 g/l. De afwezigheid van ernstige bloedarmoede maakt het mogelijk om constante bloedtransfusies te vermijden, maar transfusietherapie kan bij deze patiënten helpen om opvallende cosmetische defecten en botafwijkingen te voorkomen. Zelfs zonder regelmatige transfusies blijven grote hoeveelheden ijzer in het lichaam van deze patiënten achter, wat kan leiden tot hemosiderose. Splenectomie is vaak geïndiceerd.

Patiënten vormen een heterogene groep: sommigen hebben homozygote vormen van de ziekte, anderen zijn heterozygote dragers van het thalassemiegen in combinatie met genen voor andere thalassemievarianten (bèta, 5, hemoglobine Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]