Thalassemieën

Thalassemie is een heterogene groep erfelijke hypochrome anemieën van wisselende ernst, die gebaseerd zijn op een stoornis in de structuur van de globineketen. Talrijke typen thalassemie met uiteenlopende klinische en biochemische manifestaties worden geassocieerd met een defect in een van de polypeptideketens (α, β, γ, 5). In tegenstelling tot hemoglobinopathie zijn er bij thalassemie geen stoornissen in de chemische structuur van hemoglobine, maar is er wel een verstoring van de kwantitatieve verhoudingen van HbA en HbF. Bij sommige typen α-thalassemie worden tetramere vormen aangetroffen, zoals HbH (β = 4) en Hb Bart's (γ = 4). De synthese van polypeptideketens kan volledig ontbreken, wat opvalt bij het β ^0- type van β-thalassemie, of worden gekenmerkt door een gedeeltelijke deficiëntie (β ⁺ -type).

De moleculaire pathogenese van het thalassemiesyndroom komt tot uiting in de overmatige synthese van α- of β-ketens van hemoglobine. Er is een correlatie vastgesteld tussen de overmatige synthese van α-ketens bij β-thalassemie en de overleving van erytroïde cellen. Een verminderde overleving van erytroïde cellen bij overmatige synthese van α-ketens bij de belangrijkste vorm van β-thalassemie leidt tot ineffectieve erytropoëse.

Het is aangetoond dat geïsoleerde hemoglobineketens, met name α-ketens, labieler en minder resistent zijn tegen denaturerende effecten in vergelijking met hemoglobinetetrameer. Hun oxidatie en daaropvolgende aggregatie veroorzaken membraanschade. Dit proces gaat gepaard met lipideperoxidatie en erytrocytmembraaneiwitten door zeer actieve vrije zuurstofradicalen die gevormd worden tijdens de auto-oxidatie van geïsoleerde ketens. Beide processen leiden tot de dood van de erytroïde cel.

Hydrops foetalis syndroom met Bart hemoglobine

Hydrops foetalis met Barth-hemoglobine is de ernstigste vorm van α-thalassemie, veroorzaakt door homozygote α-thalassemie-1 (alle vier genen, twee op elk chromosoom, zijn aangetast). Hierdoor wordt er geen functioneel hemoglobine geproduceerd, behalve tijdens de embryonale fase, wanneer α-achtige ketens worden gesynthetiseerd. Vrije β-globine vormt tetrameren genaamd Barth-HBr, die een zeer hoge affiniteit voor zuurstof hebben. Barth-HBr geeft geen hemoglobine af aan de foetale weefsels, wat resulteert in weefselasfyxie, oedeem, congestief hartfalen en het klinische beeld van hydrops foetalis.

Bart's hemoglobine wordt bijna uitsluitend aangetroffen bij mensen in Zuidoost-Azië, die overwegend een cis-deletie van de α-globinegenen hebben. Baby's met hydrops foetalis zijn niet levensvatbaar en sterven ofwel in utero ofwel in de eerste uren van hun leven. Bij onderzoek is de foetus bleek, oedeem, met een massieve en losse placenta. Petechiën zijn zichtbaar op de huid. Er zijn afwijkingen in de ontwikkeling van de longen. Het hart is vergroot, hypertrofie van beide ventrikels is uitgesproken. De thymus is vergroot. De lever is meer vergroot dan de milt. Ascites, pleurale en pericardiale effusie, vaak niet-ingedaalde testikels en gynospadie worden vastgesteld. Hemosiderine-afzettingen worden aangetroffen in verschillende weefsels en organen als gevolg van ernstige hemolyse bij de foetus. Het totale hemoglobinegehalte bedraagt 30-100 g/l. Hemoglobinesamenstelling: Bart's hemoglobinegehalte is 70-100%, met sporen van Portlandhemoglobine; HbH, HbA, HbA2 _en HbF zijn afwezig. In het bloed is er sprake van ernstige erytroblastemie met hypochrome macrocyten, doelwitcellen en uitgesproken aniso- en poikilocytose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Beta-thalassemie

Bèta-thalassemie (β-thal) is een heterogene groep ziekten die gekenmerkt wordt door een verminderde of afwezige synthese van β-globineketens. Afhankelijk van de ernst van de aandoening worden er drie vormen van β-thalassemie onderscheiden: ernstig, intermediair en licht. De ernst van de klinische manifestaties is recht evenredig met de mate van disbalans in de globineketens.

Beta-thalassemie

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Alfa-thalassemie

Alfa-thalassemie is een groep ziekten die veel voorkomt in Zuidoost-Azië, China, Afrika en het Middellandse Zeegebied. Twee vrijwel identieke kopieën van het α-globine-gen bevinden zich op chromosoom 16. Bij 80 tot 85% van de patiënten met α-thalassemie gaan een of meer van deze vier genen verloren. Bij de overige patiënten blijven deze genen behouden, maar functioneren ze niet meer.

De klinische verschijnselen van α-thalassemie correleren met de mate van verstoring van de α-globineketensynthese, maar zijn doorgaans minder uitgesproken dan bij β-thalassemie. Dit komt ten eerste doordat de aanwezigheid van vier α-globinegenen de vorming van een voldoende aantal α-ketens bevordert totdat er drie of vier genen verloren zijn gegaan. Een significante disbalans in hemoglobineketens treedt pas op als drie van de vier genen zijn aangetast. Ten tweede zijn β-ketenaggregaten (β1-tetrameren worden gevormd bij een α-ketendeficiëntie) beter oplosbaar dan α4 tetrameren, en daarom is de hemolyse, zelfs bij patiënten met een significant verminderde α-globinesynthese bij α-thalassemie, veel zwakker en is de erytropoëse effectiever dan bij β-thalassemie.

Alfa-thalassemie

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hemoglobinopathie H

Hemoglobinopathie H - treedt op als gevolg van het verlies of de disfunctie van drie α-globinegenen. Het klinische beeld is hetzelfde als bij de intermediaire vorm van β-thalassemie. De ziekte manifesteert zich aan het einde van het eerste levensjaar als matige chronische hemolytische anemie (Hb 80-90 g/l); tegen de achtergrond van bijkomende ziekten of bij het gebruik van medicijnen kunnen hemolytische crises ontstaan met een daling van de hemoglobinewaarden tot 40 g/l, waarvoor bloedtransfusies nodig zijn. Vertraging in de fysieke ontwikkeling, een mongoloïde gelaatstype, geelzucht en hepatosplenomegalie kunnen worden opgemerkt. Bloedonderzoek - hypochrome anemie, reticulocytose, microcytose, aniso- en poikilocytose, doelerytrocyten. De meeste erytrocyten bevatten HbH, een β4 tetrameer gevormd door overtollige β-ketens en gedetecteerd door gelelektroforese als de meest mobiele fractie. HbH slaat voornamelijk neer in rijpe erytrocyten, wat gepaard gaat met matige hemolytische anemie. Tijdens hemoglobine-elektroforese bedraagt het HbH-gehalte 5-30%. Ook Barts hemoglobinegehalte wordt in wisselende hoeveelheden bepaald. Het HbA2-gehalte _is verlaagd, het HbF-gehalte is normaal of licht verhoogd (tot 3%).

Behandeling van thalassemie

Indicaties voor het starten van transfusietherapie:

• ernstige vorm van β-thalassemie, hemoglobinopathie H met een hemoglobinegehalte lager dan 70 g/l;
• intermediaire en ernstige vormen van β-thalassemie, hemoglobinopathie H met een hemoglobinegehalte van 70-90 g/l met een uitgesproken vertraging van de fysieke ontwikkeling, aanwezigheid van botveranderingen en een aanzienlijke vergroting van de milt.

Hoe wordt thalassemie behandeld?