De bloed-hersenbarrière

De bloed-hersenbarrière is van cruciaal belang voor de homeostase van de hersenen, maar veel vragen over de vorming ervan zijn nog niet volledig opgehelderd. Wel is al duidelijk dat de BBB de meest gedifferentieerde, complexe en dichte histohematische barrière is. De belangrijkste structurele en functionele eenheid ervan zijn de endotheelcellen van de hersencapillairen.

De stofwisseling van de hersenen is, als geen ander orgaan, afhankelijk van stoffen die via de bloedbaan binnendringen. Talrijke bloedvaten die de werking van het zenuwstelsel waarborgen, onderscheiden zich door het feit dat het proces van penetratie van stoffen door hun wanden selectief is. Endotheelcellen van de hersenhaarvaten zijn met elkaar verbonden door continue, nauwe contacten, waardoor stoffen alleen door de cellen zelf kunnen passeren, maar niet ertussen. Gliacellen, de tweede component van de bloed-hersenbarrière, grenzen aan het buitenoppervlak van de haarvaten. In de vasculaire plexussen van de hersenventrikels vormen epitheelcellen, eveneens nauw met elkaar verbonden, de anatomische basis van de barrière. Momenteel wordt de bloed-hersenbarrière niet beschouwd als een anatomische en morfologische, maar als een functionele formatie die in staat is om verschillende moleculen selectief door te laten, en in sommige gevallen af te leveren, aan zenuwcellen via actieve transportmechanismen. De barrière vervult dus regulerende en beschermende functies.

Er zijn structuren in de hersenen waar de bloed-hersenbarrière verzwakt is. Dit zijn voornamelijk de hypothalamus, evenals een aantal structuren onderaan de derde en vierde ventrikel – het meest achterste veld (area postrema), de subfornica en subcommissurale organen, en de pijnappelklier. De integriteit van de BBB is verstoord bij ischemische en inflammatoire hersenletsels.

De bloed-hersenbarrière wordt als volledig gevormd beschouwd wanneer de eigenschappen van deze cellen aan twee voorwaarden voldoen. Ten eerste moet de snelheid van endocytose in de vloeibare fase (pinocytose) extreem laag zijn. Ten tweede moeten er specifieke tight junctions tussen de cellen ontstaan, die gekenmerkt worden door een zeer hoge elektrische weerstand. Deze bereikt waarden van 1000-3000 Ohm/cm² ^voor capillairen van de pia mater en van 2000 tot 8000 μm/cm² voor intraparenchymale cerebrale capillairen. Ter vergelijking: de gemiddelde waarde van de transendotheliale elektrische weerstand van skeletspiercapillairen bedraagt slechts 20 Ohm/cm².

De permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière voor de meeste stoffen wordt grotendeels bepaald door hun eigenschappen en het vermogen van neuronen om deze stoffen zelfstandig te synthetiseren. Stoffen die deze barrière kunnen doorbreken, zijn allereerst zuurstof en koolstofdioxide, evenals diverse metaalionen, glucose, essentiële aminozuren en vetzuren die nodig zijn voor een normale hersenfunctie. Glucose en vitaminen worden getransporteerd via transportmiddelen. Tegelijkertijd hebben D- en L-glucose een verschillende penetratiesnelheid door de barrière - de eerste is meer dan 100 keer hoger. Glucose speelt een belangrijke rol in zowel de energiestofwisseling van de hersenen als bij de synthese van een aantal aminozuren en eiwitten.

De belangrijkste factor die de werking van de bloed-hersenbarrière bepaalt, is het metabolisme van zenuwcellen.

Neuronen worden niet alleen van de benodigde stoffen voorzien via de haarvaten die hen naderen, maar ook via de uitlopers van de zachte en spinnenwebvliezen, waardoor hersenvocht circuleert. Het hersenvocht bevindt zich in de schedelholte, in de hersenventrikels en in de ruimten tussen de hersenvliezen. Bij mensen bedraagt het volume ongeveer 100-150 ml. Dankzij het hersenvocht wordt de osmotische balans van zenuwcellen gehandhaafd en worden stofwisselingsproducten die toxisch zijn voor zenuwweefsel, afgevoerd.

Paden van mediatoruitwisseling en de rol van de bloed-hersenbarrière in de stofwisseling (volgens: Shepherd, 1987) 

Of stoffen de bloed-hersenbarrière kunnen passeren, hangt niet alleen af van de permeabiliteit van de vaatwand voor deze stoffen (molecuulgewicht, lading en lipofiliteit van de stof), maar ook van de aan- of afwezigheid van een actief transportsysteem.

De stereospecifieke insuline-onafhankelijke glucosetransporter (GLUT-1), die zorgt voor het transport van deze stof door de bloed-hersenbarrière, is overvloedig aanwezig in endotheelcellen van de haarvaten in de hersenen. De activiteit van deze transporter kan zorgen voor de afgifte van glucose in een hoeveelheid die 2 tot 3 keer groter is dan de hoeveelheid die de hersenen onder normale omstandigheden nodig hebben.

Kenmerken van de transportsystemen van de bloed-hersenbarrière (volgens: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Transporteerbare verbindingen	Preferentieel substraat	Km, mm	Vmax nmol/min*g
Hexosen	Glucose	9	1600
Monocarbonzuren	Lactaat	1.9	120
Neutrale aminozuren	Fenylalanine	0,12	30
Essentiële aminozuren	Lysine	0,10	6
Aminen	Choline	0,22	6
Purinen	Adenine	0,027	1
Nucleosiden	Adenosine	0,018	0,7

Bij kinderen bij wie de werking van deze transporter verstoord is, daalt het glucosegehalte in het hersenvocht aanzienlijk en ontstaan er stoornissen in de ontwikkeling en het functioneren van de hersenen.

Monocarbonzuren (L-lactaat, acetaat, pyruvaat) en ketonlichamen worden getransporteerd door afzonderlijke stereospecifieke systemen. Hoewel hun transportintensiteit lager is dan die van glucose, vormen ze een belangrijk metabolisch substraat bij pasgeborenen en tijdens uithongering.

Het transport van choline naar het centrale zenuwstelsel wordt ook door de transporteur geregeld en kan worden gereguleerd door de snelheid van de acetylcholinesynthese in het zenuwstelsel.

Vitaminen worden niet door de hersenen aangemaakt en worden via speciale transportsystemen vanuit het bloed aangevoerd. Hoewel deze systemen een relatief lage transportactiviteit hebben, kunnen ze onder normale omstandigheden zorgen voor het transport van de benodigde hoeveelheid vitamines door de hersenen. Een tekort aan deze systemen in de voeding kan echter leiden tot neurologische aandoeningen. Sommige plasma-eiwitten kunnen ook de bloed-hersenbarrière passeren. Een van de manieren waarop dit gebeurt is receptor-gemedieerde transcytose. Dit is hoe insuline, transferrine, vasopressine en insulineachtige groeifactor de barrière passeren. Endotheelcellen in de hersencapillairen hebben specifieke receptoren voor deze eiwitten en kunnen het eiwit-receptorcomplex endocyteren. Het is belangrijk dat het complex door opeenvolgende processen uiteenvalt, het intacte eiwit aan de andere kant van de cel kan worden vrijgegeven en de receptor weer in het membraan kan worden opgenomen. Voor polykationische eiwitten en lectinen is transcytose ook een manier om de bloed-hersenbarrière te penetreren, maar dit is niet gekoppeld aan de werking van specifieke receptoren.

Veel neurotransmitters in het bloed kunnen de BBB niet binnendringen. Dopamine heeft deze mogelijkheid niet, terwijl L-DOPA de BBB wel binnendringt via het neutrale aminozuurtransportsysteem. Bovendien bevatten capillaire cellen enzymen die neurotransmitters (cholinesterase, GABA-transaminase, aminopeptidasen, enz.), geneesmiddelen en toxische stoffen metaboliseren. Dit zorgt ervoor dat de hersenen niet alleen beschermd zijn tegen neurotransmitters die in het bloed circuleren, maar ook tegen toxines.

De BBB werkt ook met transporteiwitten die stoffen uit de endotheelcellen van de haarvaten in de hersenen naar het bloed transporteren en zo voorkomen dat deze stoffen in de hersenen terechtkomen, bijvoorbeeld b-glycoproteïne.

Tijdens de ontogenese verandert de transportsnelheid van verschillende stoffen door de BBB aanzienlijk. Zo is de transportsnelheid van β-hydroxybutyraat, tryptofaan, adenine, choline en glucose bij pasgeborenen aanzienlijk hoger dan bij volwassenen. Dit weerspiegelt de relatief hogere behoefte van de zich ontwikkelende hersenen aan energie en macromoleculaire substraten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]