Kankerverwekkende stoffen: wat zijn het en wat zijn het?

De ontwikkeling van tumoren is het gevolg van de interactie tussen kankerverwekkende factoren en het lichaam. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is kanker voor 80-90% te wijten aan omgevingsfactoren. Kankerverwekkende stoffen hebben een constante invloed op het menselijk lichaam, gedurende het hele leven.

De concepten van specifieke agentia die tumoren veroorzaken, ontstonden oorspronkelijk in de professionele pathologie. Ze ontwikkelden zich geleidelijk en ondergingen een aanzienlijke evolutie. Aanvankelijk, tijdens de periode waarin R. Virchows ideeën over de rol van irritatie bij het ontstaan van kanker dominant waren, werden er verschillende factoren van chronische schade, zowel mechanisch als chemisch, aan toegeschreven. Sinds het begin van de 20e eeuw, met de ontwikkeling van experimentele oncologie, chemie, fysica en virologie, en dankzij systematische epidemiologische studies, zijn er echter duidelijke, specifieke concepten van carcinogene agentia ontstaan.

Het WHO-deskundigencomité gaf de volgende definitie van het begrip kankerverwekkend: "Kankerverwekkende stoffen zijn stoffen die de ontwikkeling van een neoplasma kunnen veroorzaken of versnellen, ongeacht het werkingsmechanisme of de mate van specificiteit van het effect. Kankerverwekkende stoffen zijn stoffen die, vanwege hun fysische of chemische eigenschappen, onomkeerbare veranderingen of schade kunnen veroorzaken in die delen van het genetisch apparaat die homeostatische controle over somatische cellen uitoefenen" (WHO, 1979).

Tegenwoordig is het duidelijk dat tumoren veroorzaakt kunnen worden door chemische, fysieke of biologische kankerverwekkende stoffen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Chemische kankerverwekkende stoffen

Experimentele studies naar de experimentele inductie van tumoren door verschillende agentia bij dieren, begonnen aan het begin van de 20e eeuw door K. Yamagiwa en K. Ichikawa (1918), leidden tot de ontdekking van een aanzienlijk aantal chemische verbindingen met verschillende structuren, die de algemene naam blastomogene of kankerverwekkende stoffen kregen.

Een van de meest vooraanstaande onderzoekers van dit probleem was E. Kennaway, die in de jaren dertig benzo(a)pyreen isoleerde, de eerste van de momenteel bekende chemische kankerverwekkende stoffen in het milieu. In dezelfde jaren ontdekten T. Yoshida en R. Kinosita een groep kankerverwekkende aminoazoverbindingen, en W. Heuper was de eerste die de kankerverwekkendheid van aromatische aminen aantoonde. In de jaren vijftig identificeerden P. Magee en J. Barnes, en vervolgens H. Druckrey et al., een groep kankerverwekkende N-nitrosoverbindingen. Tegelijkertijd werd de kankerverwekkendheid van sommige metalen aangetoond en werden de kankerverwekkende eigenschappen van individuele natuurlijke verbindingen (aflatoxinen) en geneesmiddelen onthuld. Deze experimentele studies bevestigden de resultaten van epidemiologische observaties over het voorkomen van tumoren bij mensen.

Momenteel worden alle bekende chemische kankerverwekkende stoffen ingedeeld in klassen op basis van hun chemische structuur.

1. Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's).
2. Aromatische azoverbindingen.
3. Aromatische aminoverbindingen.
4. Nitrosoverbindingen en nitramines.
5. Metalen, metalloïden en anorganische zouten.

Afhankelijk van de aard van hun effect op het lichaam worden chemische kankerverwekkende stoffen in drie groepen verdeeld:

1. kankerverwekkende stoffen die voornamelijk op de plaats van toediening tumoren veroorzaken;
2. kankerverwekkende stoffen met een selectieve werking op afstand, die een tumor in een of ander orgaan veroorzaken;
3. kankerverwekkende stoffen met een meervoudige werking die de ontwikkeling van tumoren met verschillende morfologische structuren en in verschillende organen veroorzaken.

Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (Lyon, Frankrijk), een gespecialiseerd orgaan van de WHO, heeft informatie over kankerverwekkende factoren samengevat en geanalyseerd. Meer dan 70 door het agentschap gepubliceerde delen bevatten gegevens waaruit blijkt dat van de ongeveer 1000 stoffen waarvan wordt vermoed dat ze kankerverwekkend zijn, slechts 75 stoffen, industriële gevaren en andere factoren kankerverwekkend zijn gebleken bij mensen. Het meest betrouwbare bewijs komt van epidemiologische observaties op lange termijn van grote groepen mensen in vele landen, waaruit blijkt dat contact met stoffen onder industriële omstandigheden de vorming van kwaadaardige tumoren veroorzaakte. Het bewijs voor de kankerverwekkende werking van honderden andere stoffen bij mensen is echter eerder indirect dan direct. Zo veroorzaken chemicaliën zoals nitrosaminen of benz(a)pyreen kanker in experimenten met vele diersoorten. Onder hun invloed kunnen normale menselijke cellen, gekweekt in een kunstmatige omgeving, zich ontwikkelen tot kwaadaardige cellen. Hoewel dit bewijs niet wordt ondersteund door een statistisch significant aantal menselijke observaties, staat het kankerverwekkende gevaar van dergelijke stoffen buiten kijf.

Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek heeft een gedetailleerde classificatie opgesteld van factoren die op carcinogeniteit zijn onderzocht. Overeenkomstig deze classificatie zijn alle chemische stoffen onderverdeeld in drie categorieën. De eerste categorie betreft stoffen die kankerverwekkend zijn voor mens en dier (asbest, benzeen, benzidine, chroom, vinylchloride, enz.). De tweede categorie betreft waarschijnlijk kankerverwekkende stoffen. Deze categorie is op zijn beurt onderverdeeld in subgroep A (kankerverwekkende stoffen met een hoge waarschijnlijkheid), vertegenwoordigd door honderden stoffen die kankerverwekkend zijn voor dieren van twee of meer soorten (aflatoxine, benz(a)pyreen, beryllium, enz.), en subgroep B (kankerverwekkende stoffen met een lage waarschijnlijkheid), gekenmerkt door kankerverwekkende eigenschappen voor dieren van één soort (adriamycine, chloorfenolen, cadmium, enz.). De derde categorie betreft kankerverwekkende stoffen of groepen verbindingen die niet kunnen worden geclassificeerd vanwege een gebrek aan gegevens.

De genoemde lijst van stoffen is momenteel het meest overtuigende internationale document met gegevens over kankerverwekkende stoffen en de mate van bewijs voor hun kankerverwekkende gevaar voor de mens.

Ongeacht hun structuur en fysische en chemische eigenschappen hebben alle chemische carcinogenen een aantal gemeenschappelijke werkingskenmerken. Ten eerste worden alle carcinogenen gekenmerkt door een lange latente werkingsperiode. Het is noodzakelijk om onderscheid te maken tussen de daadwerkelijke, biologische, en de klinische latente periode. Maligniteit van cellen begint niet vanaf het moment van contact met de carcinogeen. Chemische carcinogenen ondergaan biotransformatieprocessen in het lichaam, resulterend in de vorming van carcinogene metabolieten. Deze metabolieten dringen de cel binnen en veroorzaken ernstige verstoringen die zich vastzetten in het genetisch apparaat, wat leidt tot maligniteit van de cel.

De werkelijke, of biologische, latente periode is de periode tussen de vorming van kankerverwekkende metabolieten in het lichaam en het begin van ongecontroleerde proliferatie van kwaadaardige cellen. Meestal wordt het concept van de klinische latente periode gebruikt, die aanzienlijk langer is dan de biologische. Deze periode wordt berekend als de tijd tussen het begin van contact met een kankerverwekkende stof en de klinische detectie van een tumor.

Het tweede belangrijke werkingspatroon van kankerverwekkende stoffen is de relatie tussen dosis, tijd en effect: hoe hoger de eenmalige dosis van de stof, hoe korter de latente periode en hoe hoger de incidentie van tumoren.

Een ander patroon dat kenmerkend is voor de werking van carcinogenen is de stadia van morfologische veranderingen die voorafgaan aan de ontwikkeling van kanker. Deze stadia omvatten diffuse, ongelijkmatige hyperplasie, focale proliferaties, goedaardige en kwaadaardige tumoren.

Chemische kankerverwekkende stoffen worden, afhankelijk van hun aard, in twee groepen onderverdeeld. De overgrote meerderheid van de kankerverwekkende chemische verbindingen is van antropogene oorsprong; hun aanwezigheid in het milieu wordt in verband gebracht met menselijke activiteiten. Momenteel zijn er veel technologische processen bekend waarbij bijvoorbeeld de meest voorkomende kankerverwekkende stoffen - polycyclische aromatische koolwaterstoffen - kunnen worden gevormd. Dit zijn voornamelijk processen die verband houden met de verbranding en thermische verwerking van brandstof en andere organische materialen.

De tweede groep bestaat uit natuurlijke kankerverwekkende stoffen die niet worden geassocieerd met industriële of andere menselijke activiteiten. Deze omvatten afvalproducten van sommige planten (alkaloïden) of schimmels (mycotoxinen). Aflatoxinen zijn dus metabolieten van de overeenkomstige microscopische schimmels die parasiteren op diverse voedselproducten en diervoeders.

Voorheen werd aangenomen dat aflatoxineproducerende schimmels alleen in tropische en subtropische landen voorkwamen. Volgens moderne inzichten is het potentiële gevaar van deze schimmels, en daarmee van voedselbesmetting met aflatoxinen, vrijwel universeel, met uitzondering van landen met een koud klimaat zoals Noord-Europa en Canada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fysieke kankerverwekkende stoffen

Hieronder vallen de volgende kankerverwekkende stoffen:

• verschillende soorten ioniserende straling (röntgenstralen, gammastralen, elementaire deeltjes van het atoom - protonen, neutronen, alfa- en bètadeeltjes, enz.);
• ultraviolette straling;
• mechanisch weefseltrauma.

Opgemerkt moet worden dat zelfs vóór de ontdekking van chemische kankerverwekkende stoffen, E. Frieben in 1902 huidkanker bij mensen beschreef die werd veroorzaakt door röntgenstraling, en J. Clunet in 1910 de eerste was die tumoren bij dieren ontdekte met behulp van röntgenbestraling. In de daaropvolgende jaren werd, dankzij de inspanningen van vele radiobiologen en oncologen, waaronder huisartsen, vastgesteld dat tumorvormende effecten niet alleen worden veroorzaakt door verschillende soorten kunstmatig geïnduceerde ioniserende straling, maar ook door natuurlijke bronnen, waaronder ultraviolette straling van de zon.

In de moderne literatuur worden alleen stralingsfactoren als fysisch kankerverwekkende stoffen in het milieu beschouwd: ioniserende straling van alle soorten en maten en ultraviolette straling van de zon.

Carcinogenese beschouwen als een meerfasenproces bestaande uit initiatie, promotie en progressie, en er is vastgesteld dat ioniserende straling een zwakke mutageen is bij de activering van proto-oncogenen, wat belangrijk kan zijn in de vroege stadia van carcinogenese. Tegelijkertijd is ioniserende straling zeer effectief in het deactiveren van tumorsuppressorgenen, wat belangrijk is voor tumorprogressie.

Biologische kankerverwekkende stoffen

De vraag naar de rol van virussen in de etiologie van tumoren rees aan het begin van de 20e eeuw. In 1910 was P. Rous de eerste die een tumor bij vogels transplanteerde met een celvrij filtraat en dit verklaarde door de aanwezigheid van een tumorvirus. Daarmee bevestigde hij de stelling van A. Borrel en zelfs eerdere auteurs dat virussen kanker kunnen veroorzaken.

Het is momenteel bekend dat 30% van alle kankers wordt veroorzaakt door virussen, waaronder humane papillomavirussen. Humaan papillomavirus wordt gedetecteerd in 75-95% van de gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals. Verschillende typen humaan papillomavirus zijn aangetroffen in tumoren van invasief kanker van de mondholte, orofarynx, larynx en neusholte. Humaan papillomavirussen van type 16 en 18 spelen een belangrijke rol in de carcinogenese van hoofd-halskanker, met name bij orofarynxkanker (54%) en larynxkanker (38%). Wetenschappers bestuderen de relatie tussen het herpesvirus en lymfomen, Kaposi-sarcoom en de hepatitis B- en C-virussen en leverkanker.

De incidentie van kanker is echter een orde van grootte lager dan de frequentie van virale infecties. Dit suggereert dat de aanwezigheid van virussen alleen niet voldoende is voor de ontwikkeling van een tumorproces. Ook cellulaire veranderingen of veranderingen in het immuunsysteem van de gastheer zijn noodzakelijk. Daarom moet, in de huidige fase van de ontwikkeling van oncologie en oncovirologie, worden aangenomen dat oncogene virussen vanuit klinisch oogpunt niet infectieus zijn. Virussen dienen, net als chemische en fysische carcinogenen, slechts als exogene signalen die endogene oncogenen beïnvloeden – genen die celdeling en -differentiatie reguleren. Moleculaire analyse van virussen die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van kanker heeft aangetoond dat hun functie, ten minste gedeeltelijk, verband houdt met veranderingen in de codering van suppressor-eiwitten die celgroei en apoptose reguleren.

Vanuit het oogpunt van oncogeniciteit kunnen virussen worden onderverdeeld in "echt oncogeen" en "potentieel oncogeen". De eerste groep veroorzaakt, ongeacht de interactie met de cel, de transformatie van normale cellen tot tumorcellen; ze zijn dus natuurlijke, natuurlijke pathogenen van kwaadaardige neoplasmata. Deze omvatten RNA-bevattende oncogene virussen. De tweede groep, waaronder DNA-bevattende virussen, kan alleen celtransformatie en de vorming van kwaadaardige tumoren veroorzaken onder laboratoriumomstandigheden en bij dieren die geen natuurlijke, natuurlijke dragers ("gastheren") van deze virussen zijn.

Begin jaren zestig formuleerde LA Zilber de virogenetische hypothese in zijn definitieve vorm. Het belangrijkste postulaat hiervan is het idee van de fysieke integratie van het genoom van het virus en de normale cel. Dat wil zeggen, wanneer een oncogeen virus een geïnfecteerde cel binnendringt, introduceert het eerstgenoemde zijn genetisch materiaal in het chromosoom van de gastheercel en wordt het een integraal onderdeel ervan - het "genoom" of de "genenbatterij", waardoor de transformatie van een normale cel in een tumorcel wordt geïnduceerd.

Het moderne schema van virale carcinogenese ziet er als volgt uit:

1. het virus dringt de cel binnen; het genetisch materiaal ervan wordt in de cel vastgelegd door fysieke integratie met het DNA van de cel;
2. het virale genoom bevat specifieke genen - oncogenen - waarvan de producten direct verantwoordelijk zijn voor de transformatie van een normale cel in een tumorcel; dergelijke genen, als onderdeel van het geïntegreerde virale genoom, moeten beginnen te functioneren met de vorming van specifiek RNA en oncoproteïnen;
3. Oncoproteïnen - producten van oncogenen - beïnvloeden de cel zodanig dat deze niet langer gevoelig is voor de invloeden die de celdeling reguleren, en tumoraal wordt en dat ook andere fenotypische kenmerken (morfologisch, biochemisch, enz.) optreden.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]