Carcinogenen: wat is het en wat zijn het?

De opkomst van tumoren is het resultaat van de interactie van carcinogene factoren en het lichaam. Volgens schattingen van de Wereldorganisatie (WHO) is kanker voor 80-90% geassocieerd met omgevingsfactoren. Kankerverwekkende stoffen tasten het menselijk lichaam zijn hele leven voortdurend aan.

Representaties van specifieke agentia die tumoren veroorzaken, hadden oorspronkelijk hun oorsprong op het gebied van beroepspathologie. Ze ontwikkelden zich geleidelijk en ondergingen een significante evolutie. Aanvankelijk, tijdens de periode van de overheersing van R.Virkhov's ideeën over de rol van irritatie bij de ontwikkeling van kanker, werden verschillende factoren van chronische schade, zowel mechanisch als chemisch, aan hen toegeschreven. Echter, sinds het begin van de XX eeuw. Als de ontwikkeling van experimentele oncologie, chemie, fysica, virologie en dankzij systematische epidemiologische studies, ontstonden duidelijke concrete ideeën over carcinogene agentia.

Het deskundigencomité van de WHO gaf de volgende definitie van het begrip carcinogeen: "Carcinogenen zijn middelen die de ontwikkeling van het neoplasma kunnen veroorzaken of versnellen, ongeacht het mechanisme van de werking ervan of de mate van specificiteit van het effect. Carcinogenen zijn middelen die, vanwege hun fysische of chemische eigenschappen, onomkeerbare veranderingen of schade kunnen veroorzaken in die delen van het genetische apparaat die homeostatische controle van somatische cellen uitvoeren "(WHO, 1979).

Het is nu duidelijk vastgesteld dat tumoren chemische, fysische of biologische carcinogenen kunnen veroorzaken.

[1], [2], [3], [4], [5],

Chemische carcinogenen

Experimentele studies naar de experimentele inductie van tumoren door verschillende middelen bij dieren, begonnen in het begin van de twintigste eeuw. Yamagiwa en K.K. Ichikawa (K. K. Yamagiwa en Ichikawa, 1918), leidde tot de ontdekking van een groot aantal chemische verbindingen met verschillende structuren, gezamenlijk aangeduid blastomogenic of kankerverwekkende stoffen.

Een van de voortreffelijke onderzoekers van dit probleem was E. Kennaway, die in de jaren dertig de aandacht trok. Benz (a) pyreen - de eerste van de nu bekende chemische milieu-carcinogenen. In dezelfde jaren ontdekten T. Yoshida en R. Kinosita een groep carcinogene aminoazoverbindingen, en W. Heuper toonde eerst de carcinogeniciteit van aromatische aminen aan. In de jaren 1950. P. Magee en J. Barnes, gevolgd door G. Druckrey et al. Onthulde een groep kankerverwekkende N-nitrosoverbindingen. Tegelijkertijd werd de carcinogeniteit van sommige metalen aangetoond, werden carcinogene eigenschappen van individuele natuurlijke verbindingen (aflatoxinen) en geneesmiddelen onthuld. Deze experimentele studies bevestigden de resultaten van epidemiologische waarnemingen van het voorkomen van tumoren bij mensen.

Momenteel worden alle bekende chemische carcinogenen in klassen verdeeld volgens de chemische structuur.

1. Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's).
2. Aromatische azoverbindingen.
3. Aromatische aminoverbindingen.
4. Nitroso-verbindingen en nitraten.
5. Metalen, metalloïden en anorganische zouten.

Afhankelijk van de aard van de actie op het lichaam, worden chemische carcinogenen verdeeld in drie groepen:

1. carcinogenen die tumoren veroorzaken voornamelijk op de plaats van toediening;
2. kankerverwekkende stoffen met een verre selectieve werking, die een tumor in een of ander orgaan veroorzaken;
3. kankerverwekkende stoffen met meervoudige werking, die de ontwikkeling van tumoren met verschillende morfologische structuur en in verschillende organen provoceren.

Het Internationaal Agentschap voor kankeronderzoek (Lyon, Frankrijk), het gespecialiseerde orgaan van de WHO, voerde een synthese en analyse uit van informatie over carcinogene factoren. Meer dan 70 door het bureau gepubliceerde volumes bevatten gegevens waaruit blijkt dat van ongeveer 1 000 verdachte stoffen voor carcinogeniteit slechts 75 stoffen, productiegevaren en andere factoren kanker bij de mens hebben veroorzaakt. Het meest betrouwbare bewijs is de resultaten van vele jaren van epidemiologische observaties van grote groepen mensen in veel landen, waaruit bleek dat contact met stoffen in de productieomgeving de vorming van kwaadaardige tumoren veroorzaakte. Het bewijs van de kankerverwekkende eigenschappen van honderden andere stoffen bij het optreden van kanker bij de mens is echter niet direct, maar indirect. Chemische stoffen zoals nitrosaminen of benz (a) pyreen bijvoorbeeld, veroorzaken kanker bij veel diersoorten. Door hun invloed kunnen normale menselijke cellen die in een kunstmatige omgeving worden gekweekt, in kwaadaardige cellen veranderen. Hoewel dit bewijsmateriaal niet wordt ondersteund door een statistisch significant aantal waarnemingen van mensen, staat het carcinogene risico van dergelijke verbindingen buiten twijfel.

Het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek heeft een gedetailleerde classificatie van aan carcinogeniciteit gerelateerde factoren opgesteld. In overeenstemming met deze classificatie zijn alle chemicaliën onderverdeeld in drie categorieën. De eerste categorie - stoffen, kankerverwekkend voor mens en dier (asbest, benzeen, benzidine, chroomchloride, vinylchloride en anderen.). De tweede categorie is waarschijnlijk carcinogeen. Deze categorie op zijn beurt onderverdeeld in een subgroep A (kankerverwekkende stoffen zijn zeer waarschijnlijk), voorzien van honderden stoffen kankerverwekkend voor dieren van twee of meer soorten (Aflatoxine, benzo (a) pyreen, beryllium et al.) En subgroep B (carcinogenen lage mate van waarschijnlijkheid ) een carcinogeen bij dieren van dezelfde soort (adriamycine, chloorfenolen, cadmium en andere.). De derde categorie is carcinogenen, stoffen of groepen van verbindingen die niet kunnen worden geclassificeerd vanwege een gebrek aan gegevens.

Deze lijst met stoffen is momenteel het meest overtuigende internationale document met gegevens over carcinogene agentia en de mate van bewijs van hun carcinogene risico voor de mens.

Ongeacht de structuur en fysisch-chemische eigenschappen, hebben alle chemische carcinogenen een aantal gemeenschappelijke kenmerken van actie. Allereerst worden alle carcinogenen gekenmerkt door een lange latente periode van actie. Het is noodzakelijk om onderscheid te maken tussen een echte, of een biologische, en een klinische latente periode. Maligniteit van cellen begint niet met het moment van hun contact met het carcinogeen. Chemische carcinogenen in het lichaam ondergaat biotransformatie processen, resulterend in de vorming van carcinogene metabolieten, die binnendringen in de cel diepe beschadigingen in de genetische inrichting bevestigd veroorzaken, waardoor celmaligniteit.

De echte, of biologische, latente periode is een tijdsperiode vanaf de vorming van carcinogene metabolieten in het lichaam voordat de ongecontroleerde vermenigvuldiging van kwaadaardige cellen begint. Meestal wordt het concept van een klinische latente periode gebruikt, dat aanzienlijk langer is dan het biologische. Het wordt berekend vanaf het begin van het contact met het carcinogene middel vóór de klinische detectie van de tumor.

De tweede significante regelmatigheid van de werking van carcinogenen is de dosis-tijd-effectrelatie: hoe hoger de enkele dosis van de stof, hoe korter de latente periode en hoe hoger de incidentie van tumoren.

Een ander regelmatigheidskarakteristiek van de werking van carcinogenen zijn de geënsceneerde morfologische veranderingen voorafgaand aan de ontwikkeling van kanker. Deze stadia omvatten diffuse niet-uniforme hyperplasie, focale proliferaten, goedaardige en kwaadaardige tumoren.

Chemische carcinogenen worden in twee groepen verdeeld, afhankelijk van hun aard. De overgrote meerderheid van carcinogene chemische verbindingen heeft een antropogene oorsprong, hun uiterlijk in de omgeving is geassocieerd met menselijke activiteiten. Op dit moment zijn veel technologische bewerkingen bekend waarbij bijvoorbeeld de meest gebruikelijke kankerverwekkende stoffen, polycyclische aromatische koolwaterstoffen, kunnen worden gevormd. Dit zijn voornamelijk de processen die verband houden met de verbranding en thermische verwerking van brandstof en andere organische materialen.

De tweede groep - natuurlijke carcinogenen, niet gerelateerd aan productie of andere menselijke activiteiten. Deze omvatten de producten van vitale activiteit van sommige planten (alkaloïden) of schimmels (mycotoxinen). Aflatoxinen zijn dus metabolieten van overeenkomstige microscopische vormen die parasiteren op verschillende voedselproducten en -voeders.

Eerder werd aangenomen dat schimmels die aflatoxinen produceren, alleen in tropische en subtropische landen veel voorkomen. Volgens moderne ideeën is het potentiële gevaar van het verschijnen van deze schimmels, en bijgevolg van voedselverontreiniging met aflatoxinen, bijna universeel, behalve voor landen met een koud klimaat, zoals Noord-Europa en Canada.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Fysieke carcinogenen

Deze omvatten de volgende carcinogenen:

• verschillende soorten ioniserende straling (röntgenstraling, gammastraling, atomaire atoomdeeltjes - protonen, neutronen, alfa, betadeeltjes, enz.);
• ultraviolette straling;
• mechanisch letsel van weefsels.

Opgemerkt moet worden dat E. Frieben reeds vóór de ontdekking van chemische carcinogenen in 1902 de huidkanker bij mensen beschreef door röntgenstralen, en in 1910 ontving J. Clunet eerst tumoren bij dieren met behulp van röntgenbestraling. In de daaropvolgende jaren, de inspanningen van vele radiobiologie en oncologie, met inbegrip van de binnenlandse, bleek dat de tumorigene effecten hebben niet alleen verschillende soorten kunstmatig veroorzaakt door ioniserende straling, maar ook natuurlijke bronnen, met inbegrip van ultraviolette straling van de zon.

In de moderne literatuur is het gebruikelijk om te verwijzen naar fysieke carcinogene agentia van de omgeving, alleen stralingsfactoren - ioniserende straling van alle soorten en typen en ultraviolette straling van de zon.

Carcinogenese gezien als een meerstapswerkwijze uit initiatie, promotie en progressie vonden dat ioniserende straling is een zwak mutageen in de activering van proto-oncogenen, die belangrijk zijn in de vroege stadia van carcinogenese kan zijn. Tegelijkertijd is ioniserende straling zeer effectief bij het deactiveren van tumorsuppressorgenen, wat belangrijk is voor de progressie van tumoren.

Biologische carcinogenen

De rol van virussen in de etiologie van tumoren ontstond aan het begin van de 20e eeuw. 1910, blz Rous (P. Rous) Perevi eerste celvrij filtraat van tumoren bij vogels en uitgelegd dat de aanwezigheid van een tumor virus dan de bevestigde positie A. Borrel (A. Borrel) en zelfs eerder schrijvers van virussen als een oorzaak van kanker.

Het is nu bekend dat 30% van alle kankers virussen veroorzaken, waaronder humane papillomavirussen. Humaan papillomavirus wordt gedefinieerd in 75 tot 95% van de gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de cervix. Verschillende soorten humaan papillomavirus worden gevonden in tumoren met invasieve kanker van de mondholte, oropharynx, strottenhoofd en neusholte. Humaan papillomavirus 16e en 18e vormen een belangrijke rol bij carcinogenese kanker van hoofd en nek, vooral orofaryngeale kanker (54%) en de larynx (38%). Wetenschappers bestuderen de relatie van het herpesvirus met lymfomen, Kaposi-sarcoom, hepatitis B- en C-virus met leverkanker.

De incidentie van kanker is echter een orde van grootte lager dan de frequentie van virale infecties. Dit suggereert dat voor de ontwikkeling van het tumorproces een enkele aanwezigheid van virussen niet voldoende is. Het is ook noodzakelijk om een soort van cellulaire veranderingen of veranderingen in het immuunsysteem van de gastheer te hebben. Daarom moet men in het huidige stadium van oncologie en oncovirusontwikkeling denken dat oncogene virussen vanuit klinisch oogpunt niet besmettelijk zijn. Virussen, maar ook chemische en fysische carcinogenen, dienen alleen als exogene signalen die van invloed zijn op endogene oncogenen-genen die de celdeling en differentiatie controleren. Moleculaire analyse van virussen geassocieerd met de ontwikkeling van kanker heeft aangetoond dat hun functie, ten minste gedeeltelijk, geassocieerd is met een verandering in de codering van suppressor-eiwitten die de celgroei en apoptose reguleren.

Vanuit het oogpunt van oncogeniteit kunnen virussen voorwaardelijk worden onderverdeeld in "echt oncogeen" en "potentieel oncogeen". De eerste, ongeacht de omstandigheden van interactie met de cel, veroorzaken de transformatie van normale cellen in tumorcellen, d.w.z. Zijn natuurlijke, natuurlijke pathogenen van kwaadaardige gezwellen. Deze omvatten RNA-bevattende oncogene virussen. De tweede groep, die DNA-bevattende virussen omvat, is in staat om celtransformatie en de vorming van kwaadaardige tumoren te veroorzaken alleen in laboratoriumomstandigheden en in dieren die geen natuurlijke, natuurlijke dragers ("gastheren") van deze virussen zijn.

In de vroege jaren zestig. LA Zilber definitieve vorm geformuleerd virusogeneticheskuyu hypothese basishypothese luidt het idee van de fysische integratie van het virale genoom en normale cellen, dat wil zeggen, wanneer hit oncogene virus in de geïnfecteerde cel de eerste injecteert het genetische materiaal in het chromosoom van de gastheercel, een integraal deel daarvan - "gen" of "genen batterij", waardoor de omzetting van een normale cel in een tumor induceren.

Het huidige schema van virale carcinogenese is als volgt:

1. het virus komt de cel binnen; het genetisch materiaal wordt in de cel gefixeerd door fysieke integratie met cellulair DNA;
2. in het virale genoom zijn er specifieke genen - oncogenen, waarvan de producten direct verantwoordelijk zijn voor de transformatie van een normale cel in een tumorcel; dergelijke genen in het geïntegreerde virale genoom zouden moeten beginnen te functioneren met de vorming van specifiek RNA en oncoproteïnen;
3. oncoproteins - producten van oncogenen - wet op de kooi, zodat verliest zijn gevoeligheid voor de effecten van regulering van de deling en wordt neoplastische en andere fenotypische kenmerken (morfologische, biochemische, etc.).

[14], [15], [16], [17], [18]