Chronische hepatitis B: pathogenese

Het hepatitis B-virus zelf is niet cytopathogeen voor hepatocyten. De ontwikkeling van de ziekte hangt af van de veranderingen die optreden in de fase van virale replicatie; de aard en de ernst van de immuunrespons; de ernst van auto-immuunmechanismen; activering van bindweefsel in de lever en processen van activatie van lipideperoxidatie.

1. Veranderingen in hepatocyten. Voorkomend in de fase van virale replicatie

Nadat het hepatitis B-virus de bloedbaan binnengaat, dringt het in de hepatocyt binnen met behulp van pre-Sl- en S2-eiwitten, waarbij de virusreplicatiefase optreedt, d.w.z. Een groot aantal nieuwe virale deeltjes worden geproduceerd in hepatocyten.

Tijdens de replicatiefase van het virus is er een verandering in hepatocyten, in een aantal gevallen verschijnen "mutante hepatocyten", d.w.z. Zowel virale als door virussen geïnduceerde neoantigenen verschijnen op het oppervlak van de hepatocyten.

Als reactie hierop ontwikkelt de immuunreactie van het organisme zich met schade aan hepatocyten, wat de vorm van chronische hepatitis bepaalt.

2. De aard en de ernst van de immuunrespons van het lichaam

Bij chronische hepatitis van de virale etiologie ontwikkelen zich immuunreacties, waarvan de mate van expressie grotendeels afhangt van de genetische kenmerken van de immuunrespons, evenals de kenmerken van het HLA-systeem; in het bijzonder predikt de aanwezigheid van HLA B ₈ op een meer uitgesproken immuunrespons.

Bij hepatologie is er een lange discussie over het belangrijkste virale antigeen dat op het hepatocytenmembraan tot expressie wordt gebracht en dient als een doelwit voor cytotoxische effector-T-lymfocyten. De kandidaat voor deze rol kan elk antigeen van het hepatitis B-virus zijn.Dit lange tijd werd dit antigeen als HBsAg beschouwd.

Momenteel is het belangrijkste doelwit van immuunaggressie bij chronische virale hepatitis HBcAg, waaraan de cytotoxiciteit van T-lymfocyten en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit zijn gericht. Daarnaast speelt het tweede HBeAg-antigeen een grote rol, wat eigenlijk een subcomponent van HBcAg is.

Het belangrijkste type immunopathologische reactie, ontwikkeld met betrekking tot hepatocyten, is de vertraagde type overgevoeligheid (HST) voor HBeAg, HBcAg.

De ontwikkeling van deze of die variant van chronische hepatitis hangt af van de ernst van HRT, evenals van de verhouding van de subpopulaties van T-lymfocyten die aan deze reactie deelnemen.

Chronische persisterende hepatitis (CPH) gekenmerkt door zwakke gastheer immuunrespons op antigenen van hepatitis B-virus KhPG Als er enig verlies van functie van T-helpercellen, het behoud van de T-suppressors, lage immunocyten gesensibiliseerd antigenen van het virus en hepatische lipoproteïne, hypofunction T-killer-cellen, normale functie natural killer (NK). Dit schept de voorwaarden voor het voortbestaan van hepatitis B-virus (onvoldoende vorming van antivirale antilichamen), geen uitgesproken autoimmune processen (lage en voorbijgaande gevoeligheid voor een bepaalde hepatische lipoproteïne opgeslagen functie T-suppressors) hebben cytolyse syndrome (functie killer T-cellen tot expressie gebracht en NK niet verbeterd ).

Bij chronische actieve hepatitis B (CAH) een verlaging van T-suppressors, hoge gevoeligheid van T-lymfocyten tegen virale antigenen en specifieke hepatische lipoproteïne, verhoogde productie van antilichamen tegen hen, waardoor de functie van killer T-cellen en NK. Deze omstandigheden scheppen voorwaarden voor de ontwikkeling van een actief immuun-ontstekingsproces in de lever, een duidelijk cytolysesyndroom. Bij CAG met hoge activiteit is de immuunrespons gespannen, RGZT is zeer uitgesproken, significante necrose van het hepatische weefsel ontstaat.

In dit geval wordt een uitgesproken cellulaire reactie van macrofagen waargenomen, gericht op verhoogde resorptie van necrotische hepatocyten. Er is echter geen volledige eliminatie van het virus.

Wanneer XAG met hoge activiteit, ook uitgebreide immunocomplexreacties ontwikkelen: vasculitis (venules, capillaritis, arteriolitis, arteritis). Deze vasculitis ontwikkelt zich in verschillende organen en weefsels vanwege extrahepatische replicatie van het hepatitis B-virus en immunocomplex-vasculaire laesies. Weerspiegeling van deze reacties is de ontwikkeling van artritis, polymyositis, syndroom van Sjögren, myocarditis, fibrose-alveolitis met XAG.

Wanneer aldus CAG-B veroorzaakt een pathologische immuunrespons hepatocyte schade (uitgedrukt cytolyse syndroom), leidt tot HBV mutaties (d.w.z. Om het uiterlijk van mutante virus dat niet kan worden geëlimineerd en ondersteunt daardoor hepatocyt vernietiging) en de ontwikkeling van immuuncomplex pathologieën oorzaken extrahepatische manifestaties van CAH-B.

3. De ernst van auto-immuunmechanismen

Auto-immuunreacties hebben de grootste pathologische betekenis bij chronische auto-immune hepatitis, maar spelen een grote rol bij chronische virale hepatitis B.

Het activeringsmechanisme voor de ontwikkeling van auto-immuunmechanismen is een tekort aan T-suppressorfunctie, wat een aangeboren (vaker) of verworven defect kan zijn. Vooral het tekort aan T-suppressoractiviteit vindt plaats met HIABg.

Met XAG-B is de ontwikkeling van auto-immuunreacties tegen hepatisch-specifieke lipoproteïne (LSP) en levermembraanantigenen het belangrijkst. Voor de eerste keer werd hepatisch-specifieke lipoproteïne geïsoleerd door Meyer, Buschenfeld in 1971

LSP is een heterogeen materiaal van hepatocytenmembranen die 7-8 antigene determinanten bevatten, waarvan sommige hepatisch specifiek zijn, andere zijn niet-specifiek. Normaal gezien is LSP niet beschikbaar voor lymfocyten, het komt beschikbaar met cytolyse. Antilichamen tegen LSP veroorzaken een auto-immuunreactie met de ontwikkeling van antilichaamafhankelijke cellulaire cytolyse van hepatocyten.

Bij chronische virale leverziekten ligt de frequentie van sensibilisatie voor LSP in het bereik van 48-97%.

Andere antilichamen (anti-nucleair, om spieren te verzachten, mitochondriën) met XAG-B komen minder vaak voor, ze spelen een grote rol bij de CAG-auto-immuunziekte.

Dus, met XAG-B, ervaren T-lymfocyten gevoelig voor virale antigenen met virus gemodificeerde hepatocyten met specifieke antigene LSP-determinanten, zoals vreemden. Samen met immuun-T-celcytopolyse van hepatocyten ontwikkelt zich autosensitiviteit voor LSP, die het ontstekingsproces in de lever ondersteunt.

4. Activering van bindweefsel in de lever

Bij chronische hepatitis wordt bindweefsel in de lever geactiveerd. De oorzaak van de activering is niet duidelijk, maar er wordt aangenomen dat deze wordt veroorzaakt door de dood van hepatocyten, leverparenchym.

Geactiveerd bindweefsel heeft een schadelijk effect op intacte hepatocyten, wat bijdraagt tot de ontwikkeling van stap necrose en zelf-progressie van actieve hepatitis.

5. Activering van processen van lipideperoxidatie

Lipideperoxidatie (LPO) is significant geactiveerd bij chronische hepatitis B, vooral bij chronische auto-immune hepatitis.

Als gevolg van LPO-activering worden vrije radicalen en peroxiden gevormd, die de processen van fibrose in de lever stimuleren en cytolyse van hepatocyten bevorderen.

De pathogenese van extrahepatische manifestaties van chronische hepatitis B is als volgt:

• replicatie van hepatitis B-virus niet alleen in hepatocyten, maar ook in perifere mononucleaire cellen, pancreascellen, endotheelcellen, leukocyten en andere weefsels;
• microtrombose van verschillende lokalisatie, zich ontwikkelend als een resultaat van de circulatie van immuuncomplexen;
• het HBsAg-anti-HBs-immuuncomplex is van groot belang als het grootste. Het immuuncomplex HBeAg-anti-HBe en andere hebben een kleinere waarde en hebben daarom een minder schadelijk effect;
• direct remmend effect van HBV op de functie van bepaalde organen en systemen.

Chronisatiemechanismen

Voortgang hangt af van de voortgezette replicatie van het virus in de lever en de toestand van de patiënt (vooral het immuunsysteem). Het virus heeft geen direct cytopathisch effect en de lysis van geïnfecteerde hepatocyten wordt bepaald door de immuunrespons van de gastheer. De persistentie van het virus kan geassocieerd zijn met een specifiek defect in T-cellen dat herkenning van HBV-antigenen voorkomt.

Bij patiënten met ontwikkelde chronische hepatitis wordt een inadequate celgemedieerde immuunrespons op het virus gedetecteerd. Als het antwoord te zwak is, is de leverschade onbeduidend of afwezig en blijft het virus zich repliceren tegen de achtergrond van de normale leverfunctie. Dergelijke patiënten worden vooral gezonde dragers. In hun lever wordt een significante hoeveelheid HBsAg gedetecteerd in de afwezigheid van hepatocellulaire necrose. Bij patiënten met een meer uitgesproken cellulaire gemedieerde immuunrespons ontwikkelt zich hepatocellulaire necrose, maar de respons is niet voldoende om het virus te elimineren, en als gevolg daarvan ontwikkelt chronische hepatitis zich.

Schending van humorale en cellulaire immuniteit bepaalt dus de uitkomst van hepatitis B. Wanneer er een defect is tegen de achtergrond van voortgezette replicatie van het virus, ontwikkelt zich een toestand van chronische drager met chronische hepatitis of zonder. Dit is vooral belangrijk voor patiënten met leukemie, nierfalen of orgaantransplantatie, evenals voor patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen voor homoseksuelen met AIDS en pasgeborenen.

Gebrek aan lysis van virussen die zijn geïnfecteerd met hepatocyten wordt verklaard door verschillende mechanismen. Het kan worden geassocieerd met een verhoogde suppressor (regulerende) T-celfunctie, een defect in cytotoxische (killer) lymfocyten of de aanwezigheid van blokkerende antilichamen op het celmembraan. Bij neonaten kan infectie het gevolg zijn van maternale intra-uteriene anti-HBs die in utero zijn verkregen en die de expressie van het virale nucleaire antigeen op het hepatocytenmembraan blokkeren.

Sommige mensen die ziek met chronische hepatitis B bij volwassenen te worden, gekenmerkt door een afname in het vermogen om de productie van interferon (IFN), die de expressie van HLA klasse I antigeen op het membraan van hepatocyten verstoort.

Het ontbreken van IFN-a is echter niet bewezen. Virale Ag op het hepatocytmembraan, kan HBc, HBe of HBs zijn.

Mogelijke betrokkenheid van cytokinen. IFN-a, interleukine-1 (IL-1) en tumornecrosefactor a (TNF-a) worden lokaal geproduceerd in de lever met actieve HBV-infectie. Dit kan echter eenvoudig een niet-specifieke weerspiegeling van ontsteking zijn.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]