Chronische hepatitis B: pathogenese

Het hepatitis B-virus zelf is niet cytopathogeen ten opzichte van de hepatocyt. De ontwikkeling van de ziekte is afhankelijk van veranderingen in de fase van virusreplicatie; de aard en ernst van de immuunrespons; de ernst van auto-immuunmechanismen; activering van bindweefsel in de lever en processen die lipideperoxidatie activeren.

1. Veranderingen in hepatocyten die optreden tijdens de fase van virale replicatie

Nadat het hepatitis B-virus in de bloedbaan is terechtgekomen, dringt het met behulp van de eiwitten pre-Sl en S2 de hepatocyt binnen. Daar vindt de virale replicatiefase plaats, dat wil zeggen dat er in de hepatocyten een groot aantal nieuwe virusdeeltjes wordt geproduceerd.

Tijdens de virale replicatiefase ondergaan hepatocyten veranderingen en in sommige gevallen ontstaan er ‘mutante hepatocyten’, d.w.z. er verschijnen zowel virale als door virussen geïnduceerde neoantigenen op het oppervlak van hepatocyten.

Als reactie hierop ontwikkelt het lichaam een immuunreactie waarbij de hepatocyten beschadigd raken, wat de vorm van chronische hepatitis bepaalt.

2. De aard en ernst van de immuunreactie van het lichaam

Bij chronische hepatitis van virale oorsprong ontwikkelen zich immuunreacties waarvan de mate van expressie grotendeels afhangt van de genetische kenmerken van de immuunreactie, maar ook van de kenmerken van het HLA-systeem; met name de aanwezigheid van HLA B ₈ predisponeert tot een meer uitgesproken immuunreactie.

In de hepatologie wordt al lang gedebatteerd over de vraag welk viraal antigeen het meest voorkomt op het membraan van hepatocyten en dient als doelwit voor cytotoxische effector-T-lymfocyten. Elk hepatitis B-virusantigeen zou hiervoor in aanmerking kunnen komen. HBsAg werd lange tijd als zo'n antigeen beschouwd.

Momenteel wordt HBcAg gezien als het belangrijkste doelwit van immuunagressie bij chronische virale hepatitis. T-lymfocytcytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit zijn hiertegen gericht. Daarnaast speelt het tweede antigeen HBeAg, dat feitelijk een subcomponent is van HBcAg, een belangrijke rol.

Het voornaamste type immunopathologische reactie dat zich ontwikkelt in relatie tot hepatocyten is vertraagde overgevoeligheid (DTH) voor HBeAg, HBcAg.

De ontwikkeling van de ene of de andere variant van chronische hepatitis hangt af van de ernst van DTH en van de verhouding van T-lymfocytensubpopulaties die aan deze reactie deelnemen.

Chronische persisterende hepatitis (CPH) wordt gekenmerkt door een zwakke immuunrespons van het lichaam op hepatitis B-virusantigenen. Bij CPH is er sprake van enige afname van de werking van T-helpers, behoud van de werking van T-suppressoren, lage sensibilisatie van immunocyten voor virale antigenen en leverlipoproteïne, hypofunctie van T-killers en normale werking van natural killers (NK). In dit geval worden de omstandigheden gecreëerd voor persistentie van het hepatitis B-virus (onvoldoende vorming van antivirale antilichamen), zijn er geen uitgesproken auto-immuunprocessen (lage en voorbijgaande sensibilisatie voor specifieke leverlipoproteïnen, behoud van de werking van T-suppressoren) en is er geen uitgesproken cytolysesyndroom (de werking van T-killers en NK is niet toegenomen).

Bij chronische actieve hepatitis B (CAH) is er sprake van een afname van de werking van T-suppressiva, een hoge sensibilisatie van T-lymfocyten voor virale antigenen en leverspecifieke lipoproteïnen, een verhoogde productie van antilichamen hiertegen en een toename van de werking van T-killers en NK. Deze omstandigheden creëren de voorwaarden voor de ontwikkeling van een actief immuun-inflammatoir proces in de lever, een uitgesproken cytolysesyndroom. Bij CAH met een hoge activiteit is de immuunrespons gespannen, is RHT zeer uitgesproken en ontwikkelt zich aanzienlijke necrose van het leverweefsel.

In dit geval wordt een uitgesproken macrofaagreactie waargenomen, gericht op een verhoogde resorptie van necrotische hepatocyten. Volledige eliminatie van het virus vindt echter niet plaats.

Bij CAH met hoge activiteit ontwikkelen zich ook uitgebreide immuuncomplexreacties: vasculitis (venulitis, capillaritis, arteriolitis, arteriitis). Deze vasculitis ontwikkelt zich in verschillende organen en weefsels als gevolg van extrahepatische replicatie van het hepatitis B-virus en schade aan de bloedvaten door het immuuncomplex. Een weerspiegeling van deze reacties is de ontwikkeling van artritis, polymyositis, het syndroom van Sjögren, myocarditis en fibroserende alveolitis bij CAH.

Bij CAH-B veroorzaakt de pathologische immuunreactie schade aan de hepatocyten (uitgesproken als cytolysesyndroom), leidt het tot een HBV-mutatie (dat wil zeggen tot het ontstaan van een mutant virus dat niet kan worden geëlimineerd en daarom de vernietiging van hepatocyten ondersteunt) en tot de ontwikkeling van pathologie van het immuuncomplex, wat leidt tot extrahepatische manifestaties van CAH-B.

3. Expressie van auto-immuunmechanismen

Auto-immuunreacties hebben de grootste pathologische betekenis bij chronische auto-immuun hepatitis, maar spelen ook een belangrijke rol bij chronische virale hepatitis B.

De trigger voor de ontwikkeling van auto-immuunmechanismen is een tekort aan T-suppressoractiviteit, wat een aangeboren (vaker voorkomend) of verworven afwijking kan zijn. Een tekort aan T-suppressoractiviteit komt vooral vaak voor bij HIABg.

Bij CAH-B is de belangrijkste ontwikkeling van auto-immuunreacties op leverspecifiek lipoproteïne (LSP) en levermembraanantigenen. Leverspecifiek lipoproteïne werd voor het eerst geïsoleerd door Meyer en Buschenfeld in 1971.

LSP is een heterogeen materiaal afkomstig van hepatocytmembranen dat 7-8 antigene determinanten bevat, waarvan sommige leverspecifiek zijn, andere niet. Normaal gesproken is LSP niet toegankelijk voor lymfocyten, maar wordt dit wel tijdens de cytolyse. Antilichamen tegen LSP veroorzaken een auto-immuunreactie met de ontwikkeling van antilichaamafhankelijke cellulaire cytolyse van hepatocyten.

Bij chronische virale leverziekten ligt de frequentie van sensibilisatie voor LSP in het bereik van 48-97%.

Andere antilichamen (antinucleaire, gladde spier, mitochondriën) komen minder vaak voor bij CAH-B; zij spelen een belangrijke rol bij CAH van auto-immuun aard.

Bij CAH-B zien T-lymfocyten die gesensibiliseerd zijn voor virale antigenen, hepatocyten die door het virus gemodificeerd zijn met specifieke antigene LSP-determinanten als lichaamsvreemd. Samen met immuun-T-celcytolyse van hepatocyten ontwikkelt zich autosensibilisatie voor LSP, wat het ontstekingsproces in de lever in stand houdt.

4. Activering van bindweefsel in de lever

Bij chronische hepatitis wordt bindweefsel in de lever geactiveerd. De reden voor de activering is onduidelijk, maar men vermoedt dat dit wordt veroorzaakt door het afsterven van hepatocyten, leverparenchym.

Geactiveerd bindweefsel heeft een schadelijk effect op intacte hepatocyten, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van stapsgewijze necrose en de zelfprogressie van actieve hepatitis.

5. Activering van lipideperoxidatieprocessen

Lipideperoxidatie (LPO) wordt aanzienlijk geactiveerd bij chronische hepatitis B, vooral bij chronische auto-immuun hepatitis.

Door de activering van LPO worden vrije radicalen en peroxiden gevormd, die de processen van fibrosevorming in de lever stimuleren en de cytolyse van hepatocyten bevorderen.

De pathogenese van extrahepatische manifestaties van chronische hepatitis B is als volgt:

• replicatie van het hepatitis B-virus niet alleen in hepatocyten, maar ook in perifere mononucleaire cellen, pancreascellen, endotheel, leukocyten en andere weefsels;
• microtrombose op verschillende lokalisaties, die zich ontwikkelen als gevolg van de circulatie van immuuncomplexen;
• Het HBsAg-anti-HBs-immuuncomplex is van primair belang omdat het het grootste is. Het HBeAg-anti-HBe-immuuncomplex en andere complexen zijn kleiner en hebben daardoor een minder schadelijk effect;
• direct remmend effect van HBV op de functie van sommige organen en systemen.

Mechanismen van chronisatie

De progressie is afhankelijk van de voortdurende virale replicatie in de lever en de status van de patiënt (met name het immuunsysteem). Het virus heeft geen direct cytopathisch effect en de lysis van geïnfecteerde hepatocyten wordt bepaald door de immuunrespons van de gastheer. Virale persistentie kan te wijten zijn aan een specifiek T-celdefect dat de herkenning van HBV-antigenen verhindert.

Patiënten met vastgestelde chronische hepatitis hebben een onvoldoende celgemedieerde immuunrespons tegen het virus. Als de respons te zwak is, is er weinig tot geen leverschade en blijft het virus zich vermenigvuldigen ondanks een normale leverfunctie. Zulke patiënten zijn meestal gezonde dragers. Ze hebben aanzienlijke hoeveelheden HBsAg in hun lever zonder hepatocellulaire necrose. Patiënten met een meer uitgesproken celgemedieerde immuunrespons ontwikkelen hepatocellulaire necrose, maar de respons is onvoldoende om het virus te elimineren, wat resulteert in chronische hepatitis.

Verzwakking van de humorale en cellulaire immuniteit bepaalt dus de uitkomst van hepatitis B. Wanneer er een defect is in de achtergrond van de voortdurende virale replicatie, ontwikkelt zich een chronische dragerschapsstatus met of zonder chronische hepatitis. Dit is met name belangrijk voor patiënten met leukemie, nierfalen of ontvangers van een orgaantransplantatie, evenals voor patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan, homoseksuelen met aids en pasgeborenen.

Het onvermogen om virusgeïnfecteerde hepatocyten te lyseren, wordt door verschillende mechanismen verklaard. Het kan te wijten zijn aan een verbeterde suppressor (regulerende) T-celfunctie, een defect in cytotoxische (killer) lymfocyten, of de aanwezigheid van blokkerende antilichamen op het celmembraan. Bij pasgeborenen kan de infectie het gevolg zijn van materneel intra-uterien anti-HBc, verkregen in utero, dat de expressie van het virale nucleaire antigeen op het hepatocytmembraan blokkeert.

Bij sommige patiënten die op volwassen leeftijd chronische hepatitis B ontwikkelen, is het vermogen om interferonen (IFN) te produceren verminderd. Dit verstoort de expressie van HLA-klasse I-antigenen op het hepatocytenmembraan.

Een IFN-a-deficiëntie is echter niet bewezen. Virale Ag op het hepatocytenmembraan kan HBc, HBe of HBs zijn.

Cytokinebetrokkenheid is mogelijk. IFN-a, interleukine-1 (IL-1) en tumornecrosefactor-a (TNF-a) worden lokaal in de lever geproduceerd tijdens een actieve HBV-infectie. Dit kan echter eenvoudigweg een niet-specifieke weerspiegeling zijn van ontsteking.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]