Chronische hepatitis B

Chronische hepatitis B wordt niet altijd voorafgegaan door een identificeerbare acute vorm van hepatitis B. Echter, soms onmiddellijk na een acute episode vindt een chronisatie plaats. In andere gevallen, ondanks een plotseling begin, vergelijkbaar met een acute ziekte, treedt chronische hepatitis al op. Ongeveer 10% van de volwassen patiënten met acute hepatitis B, HBsAg verdwijnt gedurende 12 weken niet uit het serum en het worden chronische dragers. Pasgeborenen met hepatitis B worden in 90% van de gevallen chronisch drager.

De belangrijkste manieren van overdracht van het hepatitis B-virus zijn parenterale (verschillende injecties, met name intraveneuze, bloedtransfusies, vervangende middelen en componenten), seksueel en van moeder op foetus.

Acute virale hepatitis B komt tot uiting in aneurische, icterische of fulminante vormen. Na het oplossen van acute virale hepatitis B 4-6 weken na het begin van de ziekte verdwijnt HBsAg uit het serum.

Overgang van het proces naar chronische virale hepatitis gaat gepaard met HBsAg-emei. Chronische virale hepatitis B (CVH-B) kan evolueren naar cirrose van de lever (CP), waartegen zich leverkanker kan ontwikkelen.

Chronische hepatitis B is het resultaat van acute hepatitis B als gevolg van persistentie van het hepatitis B-virus in het lichaam . Verdeeld chronische hepatitis B in 2 hoofdvarianten van het principe van infectie "wild" (NVe-positieve chronische B) of mutant variant HBV (NVe-negatieve anti-NVe-positieve hepatitis B - pre-kern / kern-promoter mutante varianten). Elk van deze varianten heeft een ongelijkmatige verdeling in verschillende gebieden verschillende specifieke biochemische profiel en HBV-replicatie activiteit of als reactie op behandeling met interferon of nucleoside analogen. De patiënt in een vroeg stadium van chronische hepatitis B kan worden gedetecteerd als een "wild" type HBV- en HBeAg-negatieve mutante stam. Naarmate de duur van de infectie toeneemt onder invloed van het immuunsysteem van het lichaam, evolueert de "wilde" stam van het virus en neemt het percentage mutante vormen geleidelijk aan de overhand. En vervolgens verdringt de mutante variant het "wilde" type virus. In dit verband wordt aangenomen dat HBeAg-negatieve chronische virale hepatitis B de fase is van het natuurlijke verloop van chronische HBV-infectie en niet een afzonderlijke nosologische vorm. Er wordt ook voorgesteld om onderscheid te maken tussen chronische hepatitis B met hoge en lage replicatieve activiteit. Middels PCR onthulde patiënten met een lage viremie en de relatie tussen aanhoudend hoge virale lading en de negatieve gevolgen van de ziekte vast - levercirrose en hepatocellulair carcinoom. Een consistent hoog niveau van virale lading wordt nu voorgesteld om te worden beschouwd als een van de criteria voor het voorschrijven van antivirale therapie voor een patiënt met chronische HBV-infectie.

Echter, alleen de resultaten van de morfologische studie van de lever hepatitis worden gediagnosticeerd een bepaalde activiteit en de evaluatie stap op basis van factoren zoals de ernst van de ontsteking en fibrose. Daarom dient elke patiënt met detecteerbare niveaus van HBV patiënten met chronische hepatitis B te behandelen en diagnose morfologisch activiteitsgraad van hepatitis en fibrose fase in samenhang met de dynamiek van ALT en virale load kan de arts om een nauwkeurige diagnose te stellen en beslissen over de wenselijkheid of ontbreken van beginnende antivirale therapie op dit moment.

Criteria nositelsgva asymptomatische HBV is een combinatie van een aantal kenmerken: HBsAg persistentie langer dan 6 maanden bij afwezigheid van serologische merkers HBV replicatie (HBeAg, anti-NVcIgM), normale niveaus van lever transaminasen. Afwezigheid van histologische veranderingen in de lever of het patroon van chronische hepatitis minimale necro-inflammatoire activiteit [histologische activiteitsindex (HAI) 0-4], en het niveau van DNA HBV <10 ⁵ kopieën / ml.

Vanuit het oogpunt van lever morfologie "inactief carrier HBsAg» kan worden gedefinieerd als persisterende HBV-infectie zonder significante ontstekingsproces in de necrotische lever en fibrose. Ondanks de algemeen gunstige vooruitzichten voor het merendeel van deze patiënten de status "inactief virus carrier" geen permanente aandoening, zoals patiënten die de "inactieve dragerschap van HBsAg" hebben fase, kan reactivering van HBV-infectie en opnieuw ontwikkelen van inflammatoire-necrotisch proces in de lever . In deze categorie personen is ook niet uitgesloten dat de vorming van cirrose en de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom, die de noodzaak van een leven lang dynamische observatie van deze groep patiënten rechtvaardigt. Tegelijkertijd elimineert 0,5% van de "inactieve dragers van HBsAg" elk jaar HBsAg spontaan en de meeste van deze patiënten worden vervolgens met anti-HBs in het bloed geregistreerd.

Chronische HBV-infectie wordt gekenmerkt door een breed scala aan klinische varianten van het beloop en de uitkomst van de ziekte. Toewijzen 4 fasen natuurlijke verloop van HBV chronische infectie, afhankelijk van de aanwezigheid van bloed in de patiënt HBeAg en ALT verhoging van de mate van viremie niveau: de fase van immunotolerantie, immuunklaring fase immune controlefase en de fase van de reactivering.

Onafhankelijke risicofactoren voor de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom zijn het mannelijke geslacht van de patiënt, roken, alcoholmisbruik, verhoogde ALT-spiegels, de aanwezigheid van HBeAg. Consistent hoge niveaus van HBV-DNA (> 10 ⁵ kopieën / ml of 20.000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Chronische HBe-positieve hepatitis B

Chronische hepatitis veroorzaakt door de HBV-infectie veroorzaakt door de "wilde" type HBV virus, heerst vooral in Europa en Noord-Amerika, maar wordt ook gevonden in regio's met hoge carrier HBsAg. Het wordt gekenmerkt door een constant verhoogde activiteit van levertransfers en een hoog niveau van viremie. Afhankelijk van de leeftijd op het moment van infectie, varieert deze variant van virale hepatitis B. Kinderen besmet in utero of perinataal tot 18-20 jaar oud, immuuntolerantie fase waargenomen - normale ALT-waarden, de afwezigheid van klinische symptomen van de ziekte, minimale histologische veranderingen in de lever, maar de aanwezigheid van high-level replicatie van HBV DNA en HBeAg-Emiya. Bij het bereiken van de volwassenheid ondergaan sommige van deze patiënten spontane klaring van HBeAg. Immuunklaring van HBeAg kunnen asymptomatisch of vergezeld gaat van klinische symptomen van acute hepatitis B. In verdere ziektevermindering optreden in de overgangsfase en chronische HBV-infectie niet detecteerbaar niveau HBV DNA HBsAg-resistente achtergrond EMII zijn.

Een aanzienlijk deel van deze geïnfecteerde in utero of perinataal later ontwikkelt HBeAg-positieve chronische hepatitis B met serum verhoogde ALT-spiegels en treedt geen seroconversie HBeAg / anti-HBe en vormden progressief verloop van hepatitis met mogelijke uitkomst in cirrose . Als infectie optreedt tijdens de kindertijd, het grootste deel van HB Ag-positieve kinderen hebben verhoogde niveaus van ALT in het bloed serum, en HBeAg seroconversie naar anti-NVe gebeurt meestal tussen de leeftijd van 13-16 jaar. Bij patiënten die geïnfecteerd zijn in de volwassenheid (typisch voor Europa en Noord-Amerika), een ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van klinische symptomen, aanhoudend verhoogde ALT-activiteit. De aanwezigheid van HBeAg- en HBV-DNA in het bloed, een histologisch beeld van chronische hepatitis. Onder de patiënten van alle leeftijden met HBV-infectie verworven in de kindertijd of bij volwassen, de frequentie van spontane eliminatie uit het lichaam HBeAg is van 8 tot 12% per jaar. De frequentie van spontane klaring van HBsAg is 0,5-2% per jaar. In het algemeen is het aantal patiënten met chronische HBV-infectie 70-80% mettertijd asymptomatische dragers en in 20-50% van de patiënten met chronische HBV-infectie en progressieve ziekte zich ontwikkelt 10-50 jaar kan cirrose en hepatocellulair carcinoom vormen.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Chronische HBeAg-negatieve hepatitis B

Chronische hepatitis veroorzaakt door HBV mutant variant, gekenmerkt door de aanwezigheid in het bloed van anti-NVe, afwezigheid van HBeAg en HBV lagere concentraties vergeleken met HBcAg-virale pozitivnym nepatitom B. HBeAg-negatieve chronische hepatitis B-virus - de meest voorkomende vorm in Zuid-Europa en Azië, in Noord-Europa en de Verenigde Staten komt het voor bij 10-40% van de personen met een chronische HBV-infectie. In de Middellandse Zee deze uitvoeringsvorm infectie van hepatitis B, komt meestal voor in de kindertijd, asymptomatische voor 3-4 decennia, wat leidt tot levercirrose in een gemiddelde van 45 jaar of ouder. Voor HBeAg-negatieve chronische hepatitis B wordt gekenmerkt door aanhoudend verhoogde of activiteit ACT en ALT (3-4 maal hoger dan normaal) die waargenomen in 3-40% van de patiënten of fluctuerende activiteit ACT en ALT (45-65%) en zeldzaam langdurige spontane remissies (6-15%) van de gevallen. Overgang van HBeAg-negatieve chronische hepatitis B naar de inactieve niet-replicatieve fase van het virusdragend of spontaan herstel wordt bijna nooit bereikt.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Behandeling van chronische hepatitis B

De componenten van het concept "respons op behandeling" zijn nu gedefinieerd en gestandaardiseerd.

• Biochemische respons (het is duidelijk dat vóór de behandeling de patiënt een verhoogd ALT-niveau had) - normalisatie van ALT-indices tegen de achtergrond van de therapie.
• Histologische respons - verbetering van histologische activiteit met 2 punten (op een schaal IGA - histologische activiteitindex - 0-18 punten) zonder dat fibrose of verbetering op deze parameter te vergelijken leverbiopsie voor en na behandeling.
• Virologische respons - het niveau van de virale last in het bloed verlagen tot een niet-detecteerbaar niveau (afhankelijk van de gevoeligheid van de gebruikte methode en het gebruikte testsysteem) en het verdwijnen van HBeAg in een patiënt met HBeAg in het bloed vóór de behandeling.
• Het volledige antwoord is de aanwezigheid van biochemische en virologische responscriteria en het verdwijnen van HBeAg.

Ook zijn er de volgende begrippen: respons op behandeling tijdens therapie permanente respons op de behandeling (in de loop), antwoord van het einde van de therapie (aan het einde van de geplande behandelingskuur), een aanhoudende respons na behandeling van zes maanden en een aanhoudende respons na behandeling op de 12e maand.

De volgende termen worden ook gebruikt bij het karakteriseren van exacerbaties:

• virologische exacerbatie (doorbraak) - het verschijnen of de toename van de virale lading van HBV-DNA met meer dan 1xIg10 (vertienvoudiging) na het bereiken van een virologische respons tegen antivirale therapie;
• virologische doorbraak (rebound) - toename van virale belasting HBV DNA meer dan 20 000 IU / ml, of een toename van virale belasting HBV DNA niveaus hoger dan vóór de behandeling werden geregistreerd op de achtergrond van de huidige antivirale therapie. De duur van de behandeling, inclusief na het bereiken van het uiteindelijke doel van de behandeling (consolidatie van het resultaat, consolidatie van de therapie), hangt af van de variant van chronische virale hepatitis B en het type medicijn dat wordt behandeld.

Behandeling van chronische hepatitis B wordt uitgevoerd met interferon-preparaten of met nucleoside-analogen.

In Oekraïne voor de behandeling van chronische hepatitis B geregistreerd type 2 interferonpreparaten (standaard interferon alfa, interferon alfa-pegilirovannyn 2) en 3 nucleoside analoog: lamivudine, entecavir en telbivudine.

Interferon-behandeling

Behandeling met IFN standaard aanbevolen voor chronische hepatitis B patiënten met een lage virale lading en verhoogde niveaus van serum transaminasen (2 standaarden), omdat hogere virale lading en normale waarden van ALT behandeling is ineffectief. Behandeling van patiënten NVe standaard interferon-positieve chronische hepatitis B mogelijk maakt seroconversie HBeAg / Anti-HBe bereiken 18-20% van de patiënten, resistente biochemische respons wordt geregistreerd in 23-25% van de patiënten, en de virologische respons op behandeling - 37% van de patiënten. Bij 8% van de patiënten die op de behandeling reageerden, is het mogelijk om een volledige respons op de therapie te bereiken (verdwijning van HBsAg). Wanneer HBeg-negatieve chronische hepatitis B, alhoewel een groter percentage van de reactie op de behandeling, gedurende de behandeling (60-70% virologische en biochemische respons) resistente reactie register slechts 20% van de patiënten, en in de meeste gevallen verslechtering geregistreerd na stopzetting van de behandeling. De behandeling wordt gedurende 16 weken bij een dagelijkse dosis van 5 miljoen IU of 10 x IU driemaal per week subcutaan uitgevoerd.

Gepegyleerd interferon-alfa-2 heeft dezelfde indicaties als standaard interferon, maar de effectiviteit van de behandeling is hoger in termen van seroconversie (27-32%). De behandeling wordt gedurende 48 weken in een dosis van 180 mcg 1 keer per week subcutaan uitgevoerd.

Behandeling met lamivudine

Patiënten HBe-positieve chronische hepatitis B erin slaagt om seroconversie HBeAg / anti-HBe bereiken in 16-18% van de gevallen bij gebruik van 100 mg van het geneesmiddel oraal eenmaal per dag gedurende het hele jaar en in 27% van de gevallen bij de toepassing van dit preparaat voor 2 jaar. Bij ongeveer 50% van de patiënten werd een verbetering van het histologische patroon van de lever waargenomen, ongeacht de seroconversie. Bij patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B tijdens de behandeling met lamivudine gedurende 48-52 weken virologische en biochemische respons werd waargenomen bij 70% van de patiënten, maar na stopzetting van de behandeling bij 90% van de patiënten opgenomen een terugkeer naar viremie en verhoogde ALT. Verbetering van het histologische patroon van de lever wordt ook bij meer dan de helft van de patiënten geregistreerd na de jaarlijkse therapiekuur. Een volledige virologische respons wordt in de regel niet geregistreerd. Combinatietherapie met interferon en lamivudine vertoonde geen voordelen ten opzichte van monotherapie met gepegyleerde interferonen.

Een significant nadeel van lamivudine-therapie is een hoge waarschijnlijkheid van resistentie tegen het geneesmiddel (17-30% na 2 jaar) als gevolg van mutatie van het virus. De behandeling kan worden voltooid na 6 maanden na het bereiken van seroconversie (6 maanden geconsolideerde therapie). De behandeling wordt uitgevoerd in een dosis van 100 mg per os per dag . Lamivudine wordt gekenmerkt door een goed veiligheidsprofiel.

Behandeling met entecavir

Entecavir meest effectief en snel onderdrukt HBV-replicatie gedurende de 48 weken van behandeling (67 en 90% rendement bij NVe-positieve en NVe-negatieve chronische hepatitis B, respectievelijk) en met meer dan 70% rendement van de vorming van biochemische remissie tijdens die en andere vormen van chronische hepatitis B Het effect van een snelle verlaging van het niveau van virale lading wordt ook geregistreerd bij patiënten met aanvankelijk hoge replicatieve activiteit. De histologische respons wordt geregistreerd bij 70-72% van de patiënten met HBe-positieve en HBe-negatieve chronische hepatitis B na 48 weken therapie. Seroconversie NVe / anti-NVe jaar therapie niet meer dan 21%, maar toe met de duur van de behandeling (11% van de patiënten voor behandeling met één jaar voortgezet). Een belangrijk voordeel van entecavir is de lage waarschijnlijkheid van ontwikkeling van resistentie tegen behandeling (minder dan 1% na 5 jaar therapie). De optimale duur van de behandeling is niet vastgesteld. Behandeling met entecavir wordt uitgevoerd in een dosis van 0,5 mg per os. De duur van de consolidatietherapie voor HBe-positieve virale hepatitis B wordt aanbevolen voor ten minste 6 maanden. Voor patiënten met ontwikkelde resistentie of refractaire behandeling met lamivudine wordt de behandeling uitgevoerd in een dosis van 1,0 mg per dag gedurende minstens 6 maanden. Entecavir wordt gekenmerkt door een goed veiligheidsprofiel.

Behandeling met telbivudine

Telbivudine kenmerk effectieve HBV-replicatie remmen gedurende 48 weken behandeling (60 tot 88% efficiëntie in HBe-positieve en HBe-negatieve chronische hepatitis B, respectievelijk en met meer dan 70% rendement van de vorming van biochemische remissie tijdens die en andere vormen van chronische virale hepatitis B). Histologische respons wordt geregistreerd in 65-67% van de patiënten met HBe-positieve en HBe-negatieve chronische hepatitis B. De frequentie van seroconversie HBe, anti-HBe na een jaar behandeling niet meer dan 23%. Het risico op ontwikkeling van resistentie tegen telbivudine), aanzienlijk minder dan bij lamivudine, maar hoger dan bij behandeling met entecavir (8-17% na 2 jaar therapie). Telbivudine wordt gekenmerkt door een goed veiligheidsprofiel. Behandeling met telbivudine wordt uitgevoerd in een dosis van 600 mg per os. De duur van de consolidatietherapie voor HBe-positieve virale hepatitis B wordt aanbevolen voor ten minste 6 maanden.

Patiënten met chronische hepatitis B kunnen werken. Observatie van infectieziekten wordt aanbevolen; polikliniek, een specialist in het hepatologisch centrum. In het geval van enzymatische: exacerbaties van de ziekte adviseren vrijstelling van werk, met verhoogde ALT-activiteit van meer dan 10 normen, wordt opname in een ziekenhuis aanbevolen. Patiënten met cirrose van de lever zijn beperkt in staat om te werken in afwezigheid van decompensatie en kunnen niet werken als er symptomen zijn van decompensatie van de ziekte.

Entecavir (Baraklyud) een guanosine nucleoside analoog met krachtige en selectieve activiteit tegen het DNA-polymerase van het virus van hepatitis B. Snel en sterk remt de replicatie van het virus naar niet-detecteerbare niveaus, en een geringe weerstand.

Indicaties. Het geneesmiddel is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B, vergezeld van gecompenseerde leverfunctie, tekenen van actieve virale replicatie en ontsteking van de lever.

In de huidige klinische werkzaamheid van entecavir in zes klinische studies fase II-III geïnstalleerd, worden nog eens twaalf onderzoeksfasen II-IV voorlopig werkzaamheid van entecavir bestuderen bepaalde categorieën patiënten, en ook de vergelijkende werkzaamheid met andere antivirale middelen te bepalen. Opgemerkt moet worden dat de meeste klinische onderzoeken met entecavir zijn uitgevoerd met medewerking van Russische onderzoekscentra.

Volgens de resultaten van de registratie van klinische studies, die aanwezig waren in totaal ongeveer 1700 patiënten met chronische hepatitis B, entecavir liet maximaal vermogen om het hepatitis B-virus te remmen en minimale kans op ontwikkeling van resistentie, vooral bij patiënten die niet eerder met nucleoside analogen.

Baraklad wordt goed verdragen, heeft een hoog veiligheidsprofiel, evenals lamivudine, het is gemakkelijk in gebruik (één tablet per dag). Op basis van dit preparaat is opgenomen in de huidige aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis B als een eerstelijns geneesmiddel (bijvoorbeeld aanbevelingen van de Amerikaanse Vereniging voor de Studie van leverziekten, 2007; aanbevelingen van de Europese Vereniging voor de leverziekte, 2008).

Wijze van toediening en dosering. Baraklad moet oraal worden ingenomen op een lege maag (dat wil zeggen niet minder dan 2 uur na de maaltijd en niet later dan 2 uur vóór de volgende maaltijd). De aanbevolen dosis Baraccluda is 0,5 mg eenmaal daags. Lamivudine-refractaire patiënten (dwz patiënten met een geschiedenis van viremie met het hepatitis B-virus, verder op de achtergrond van de lamivudine-therapie, of bij patiënten met een bevestigde resistentie tegen lamivudine) worden aangemoedigd om te nomineren entecavir 1 mg eenmaal daags.