Classificatie van mitochondriële ziekten

Er bestaat geen uniforme classificatie van mitochondriale ziekten vanwege de onzekerheid over de bijdrage van mutaties in het nucleaire genoom aan hun etiologie en pathogenese. Bestaande classificaties zijn gebaseerd op twee principes: de deelname van het gemuteerde eiwit aan oxidatieve fosforyleringsreacties en de vraag of het gemuteerde eiwit gecodeerd wordt door mitochondriaal of nucleair DNA.

Op basis van de dualiteit van de codering van mitochondriale eiwitten van weefselademhalingsprocessen en oxidatieve fosforylering (nucleair en puur mitochondriaal) worden volgens het etiologische principe 3 groepen erfelijke ziekten onderscheiden.

• Mitochondriale ziekten veroorzaakt door genmutaties van nucleair DNA:
  • defecten van transportsubstraten;
  • defecten van gebruikssubstraten;
  • defecten van enzymen in de Krebs-cyclus;
  • oxidatieve fosforyleringsstoornis;
  • verstoringen in de ademhalingsketen; o defecten in de eiwitimport.
• Mitochondriale ziekten die gebaseerd zijn op mutaties in het mitochondriaal DNA:
  • sporadische mutaties;
  • puntmutaties van structurele genen;
  • puntmutaties van synthetische genen.
• Mitochondriale ziekten geassocieerd met verstoring van intergenomische signaaleffecten:
  • meerdere deleties van mitochondriaal DNA, maar overgeërfd op een autosomaal dominante manier;
  • deleties (vermindering van de hoeveelheid) mitochondriaal DNA, overgeërfd op autosomaal recessieve wijze.

Er zijn ook verworven mitochondriële ziekten die verband houden met blootstelling aan gifstoffen, medicijnen en veroudering.

De pathogenese van mitochondriale ziekten is inmiddels goed bestudeerd. In diagramvorm kan dit stapsgewijs als volgt worden weergegeven: transport van substraten, hun oxidatie, de Krebs-cyclus, de werking van de ademhalingsketen, de koppeling van weefselrespiratie en oxidatieve fosforylering. Substraattransport vindt plaats met behulp van speciale transporteiwitten - translocases - die dicarbonzuren, ATP, ADP, calciumionen, glutamaat, enz. transporteren. De belangrijkste substraten van mitochondriën zijn pyruvaat en vetzuren, waarvan het transport wordt verzorgd door carnitinepalmitoyltransferase en carnitine.

Oxidatie van substraten vindt plaats met de deelname van enzymen van het pyruvaatdehydrogenasecomplex, bestaande uit 3 enzymen: pyruvaatdehydrogenase, lipoaatacetyltransferase en lipoamidedehydrogenase, met de vorming van acetyl-CoA, dat deel uitmaakt van de Krebs-cyclus. Het gebruik van vetzuren vindt stapsgewijs plaats in het proces van bèta-oxidatie. Tijdens deze reacties worden de gevormde elektronen overgedragen naar de ademhalingsketen van de mitochondriën. Volledige afbraak van pyruvaat vindt plaats in de Krebs-cyclus, resulterend in de vorming van NAD- en FAD-moleculen die hun elektronen overdragen aan de ademhalingsketen. Deze laatste wordt gevormd door 5 multi-enzymcomplexen, waarvan er 4 elektronen transporteren en de vijfde de synthese van ATP katalyseert. Het ademhalingsketencomplex staat onder dubbele controle van het nucleaire en mitochondriale genoom.

Vanuit het standpunt van de pathogenese kunnen er drie hoofdgroepen van mitochondriale ziekten worden onderscheiden.

• Ziekten veroorzaakt door oxidatieve fosforyleringsprocessen.
• Ziekten van de bèta-oxidatie van vetzuren.
• Defecten in het pyruvaatmetabolisme en de Krebscyclus.

Vanuit het oogpunt van het belangrijkste biochemische defect worden mitochondriale ziekten onderverdeeld in de volgende groepen.

• Defecten in het substraattransport.
  • Monocarboxytranslocase-deficiëntie.
  • Stoornissen van het carnitine-acylcarnitine-transport (primair carnitine-deficiëntie in de spieren, systemisch carnitine-deficiëntie, gemengde vormen van carnitine-deficiëntie, secundair carnitine-deficiëntie, carnitinepalmitoyltransferase 1 en 2-deficiëntie, gecombineerde carnitine- en carnitinepalmitoyltransferasedeficiëntie).
• Defecten in het substraatgebruik.
  • Pyruvaatoxidatiedefecten:
    • pyruvaatdecarboxylase-deficiëntie;
    • dihydrolipoyltransacetylase deficiëntie;
    • dihydrolipoyldehydrogenase deficiëntie;
    • pyruvaatdehydrogenase-deficiëntie;
    • pyruvaatcarboxylase-deficiëntie;
    • carnitine-acetyltransferasedeficiëntie.
• Defecten in het metabolisme van vrije vetzuren: defecten in de bèta-oxidatie van vetzuren.
• Defecten in de ademhalingsketen.
  • Defecten van het NADH:KoQ-reductasecomplex (bij normale carnitineniveaus en bij carnitinetekort).
  • Defecten van KoQ cytochroom b, cl-reductase complex (KoQ-10 deficiëntie, Fe-S proteïne deficiëntie, cytochroom b deficiëntie, gecombineerde deficiëntie van cytochromen b en cl).
  • Cytochroom A, A3-deficiëntie.
  • Cytochroom a, a3 en b deficiëntie.
• Defecten in energieopslag en -transmissie.
  • Stoornissen van oxidatieve fosforylering met hypermetabolisme (ziekte van Luft).
  • Stoornissen van oxidatieve fosforylering zonder hypermetabolisme.
  • Mitochondriale ATPase-deficiëntie.
  • Adeninenucleotidetranslocase-deficiëntie.

De huidige classificatie is gebaseerd op het etiologische principe, waarbij in elke groep verschillende subgroepen van ziekten worden onderscheiden. Dit is de meest gerechtvaardigde.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]