Medisch expert van het artikel
Nieuwe publicaties
Mitochondriale ziekten
Laatst beoordeeld: 07.07.2025
Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
Mitochondriale ziekten vormen een grote heterogene groep erfelijke ziekten en pathologische aandoeningen die worden veroorzaakt door verstoringen in de structuur en functie van mitochondriën en de weefselademhaling. Volgens buitenlandse onderzoekers bedraagt de frequentie van deze ziekten bij pasgeborenen 1 op de 5000.
ICD-10-code
Stofwisselingsstoornissen, klasse IV, E70-E90.
Het onderzoek naar de aard van deze pathologische aandoeningen begon in 1962, toen een groep onderzoekers een 30-jarige patiënt beschreef met niet-schildklierhypermetabolisme, spierzwakte en een hoog basaal metabolisme. Er werd gesuggereerd dat deze veranderingen verband hielden met verminderde oxidatieve fosforyleringsprocessen in de mitochondriën van spierweefsel. In 1988 rapporteerden andere wetenschappers als eersten de ontdekking van een mutatie in het mitochondriaal DNA (mtDNA) bij patiënten met myopathie en optische neuropathie. Tien jaar later werden mutaties gevonden in nucleaire genen die coderen voor ademhalingsketencomplexen bij jonge kinderen. Zo ontstond een nieuwe richting in de structuur van kinderziekten: mitochondriale pathologie, mitochondriale myopathieën en mitochondriale encefalomyopathieën.
Mitochondriën zijn intracellulaire organellen die in de vorm van enkele honderden kopieën in alle cellen (behalve erytrocyten) aanwezig zijn en ATP produceren. De lengte van de mitochondriën is 1,5 μm en de breedte 0,5 μm. Ze worden continu vernieuwd gedurende de celcyclus. Het organel heeft twee membranen: een buitenmembraan en een binnenmembraan. Vanuit het binnenmembraan strekken zich plooien, cristae genaamd, naar binnen uit. De binnenmembraan is gevuld met een matrix - de belangrijkste homogene of fijnkorrelige substantie van de cel. Deze bevat een ringmolecuul DNA, specifiek RNA en korrels calcium- en magnesiumzouten. Enzymen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering (een complex van cytochromen b, c, a en a3) en elektronenoverdracht zijn gefixeerd op het binnenmembraan. Dit is een energieomzettend membraan dat de chemische energie van substraatoxidatie omzet in energie die zich ophoopt in de vorm van ATP, creatinefosfaat, enz. Het buitenmembraan bevat enzymen die betrokken zijn bij het transport en de oxidatie van vetzuren. Mitochondriën zijn in staat zichzelf te reproduceren.
De belangrijkste functie van mitochondriën is aerobe biologische oxidatie (weefselrespiratie met gebruik van zuurstof door de cel) - een systeem voor het benutten van de energie van organische stoffen en de geleidelijke afgifte ervan in de cel. Tijdens weefselrespiratie vindt er een opeenvolgende overdracht van waterstofionen (protonen) en elektronen via verschillende verbindingen (acceptoren en donoren) naar zuurstof plaats.
Tijdens het katabolismeproces van aminozuren worden koolhydraten, vetten, glycerol, koolstofdioxide, water, acetylco-enzym A, pyruvaat, oxaalacetaat en ketoglutaraat gevormd, die vervolgens de Krebs-cyclus ingaan. De resulterende waterstofionen worden opgenomen door adeninenucleotiden - adenine (NAD + ) en flavine (FAD + ) nucleotiden. De gereduceerde co-enzymen NADH en FADH worden geoxideerd in de ademhalingsketen, die wordt vertegenwoordigd door 5 ademhalingscomplexen.
Tijdens het proces van elektronenoverdracht wordt energie opgeslagen in de vorm van ATP, creatinefosfaat en andere macro-erge verbindingen.
De ademhalingsketen wordt weergegeven door 5 proteïnecomplexen die het gehele complexe proces van biologische oxidatie uitvoeren (Tabel 10-1):
- 1e complex - NADH-ubiquinon-reductase (dit complex bestaat uit 25 polypeptiden, waarvan de synthese van 6 wordt gecodeerd door mtDNA);
- 2e complex - succinaat-ubiquinon-oxidoreductase (bestaat uit 5-6 polypeptiden, waaronder succinaat-dehydrogenase, alleen gecodeerd door mtDNA);
- 3e complex - cytochroom C oxidoreductase (draagt elektronen over van co-enzym Q naar complex 4, bestaat uit 9-10 eiwitten, de synthese van één daarvan wordt gecodeerd door mtDNA);
- 4e complex - cytochroomoxidase [bestaat uit 2 cytochromen (a en a3), gecodeerd door mtDNA];
- 5e complex - mitochondriale H + -ATPase (bestaat uit 12-14 subeenheden, voert ATP-synthese uit).
Bovendien worden elektronen van 4 vetzuren die bèta-oxidatie ondergaan, getransporteerd door een elektronentransporteiwit.
Een ander belangrijk proces vindt plaats in de mitochondriën: de bèta-oxidatie van vetzuren, wat resulteert in de vorming van acetyl-CoA en carnitine-esters. In elke cyclus van vetzuuroxidatie vinden vier enzymatische reacties plaats.
De eerste fase wordt verzorgd door acyl-CoA-dehydrogenasen (korte, middellange en lange ketens) en 2 elektronendragers.
In 1963 werd vastgesteld dat mitochondriën hun eigen unieke genoom hebben, geërfd via de moederlijke lijn. Het wordt vertegenwoordigd door één enkel klein ringchromosoom van 16.569 bp lang, dat codeert voor 2 ribosomale RNA-moleculen, 22 transfer-RNA-moleculen en 13 subeenheden van de enzymatische complexen van de elektronentransportketen (zeven daarvan behoren tot complex 1, één tot complex 3, drie tot complex 4 en twee tot complex 5). De meeste mitochondriale eiwitten die betrokken zijn bij oxidatieve fosforyleringsprocessen (ongeveer 70) worden gecodeerd door nucleair DNA en slechts 2% (13 polypeptiden) wordt gesynthetiseerd in de mitochondriale matrix onder controle van structurele genen.
De structuur en werking van mtDNA verschillen van het nucleaire genoom. Ten eerste bevat het geen intronen, wat zorgt voor een hoge gendichtheid in vergelijking met nucleair DNA. Ten tweede bevat het meeste mRNA geen 5'-3' onvertaalde sequenties. Ten derde heeft mtDNA een D-lus, de regulerende regio. Replicatie is een proces in twee stappen. Er zijn ook verschillen in de genetische code van mtDNA ten opzichte van nucleair DNA geïdentificeerd. Hierbij moet met name worden opgemerkt dat er een groot aantal kopieën van het mtDNA bestaat. Elk mitochondrium bevat 2 tot 10 kopieën of meer. Aangezien cellen honderden en duizenden mitochondriën kunnen bevatten, is het bestaan van wel 10.000 kopieën van mtDNA mogelijk. Het is zeer gevoelig voor mutaties en momenteel zijn er drie soorten van dergelijke veranderingen geïdentificeerd: puntmutaties van eiwitten die coderen voor mtDNA-genen (mit-mutaties), puntmutaties van mtDNA-tRNA-genen (sy/7-mutaties) en grote herschikkingen van mtDNA (p-mutaties).
Normaal gesproken is het volledige cellulaire genotype van het mitochondriale genoom identiek (homoplasmie), maar wanneer er mutaties optreden, blijft een deel van het genoom identiek, terwijl het andere deel verandert. Dit fenomeen wordt heteroplasmie genoemd. De manifestatie van een gemuteerd gen vindt plaats wanneer het aantal mutaties een bepaald kritiek niveau (drempel) bereikt, waarna een verstoring van cellulaire bio-energetische processen optreedt. Dit verklaart dat bij minimale verstoringen de meest energieafhankelijke organen en weefsels (zenuwstelsel, hersenen, ogen, spieren) als eerste te lijden hebben.
Symptomen van mitochondriale ziekten
Mitochondriale ziekten worden gekenmerkt door een grote diversiteit aan klinische verschijnselen. Omdat de spier- en zenuwstelsels het meest energieafhankelijk zijn, worden deze als eerste aangetast en ontwikkelen zich de meest karakteristieke symptomen.
Classificatie
Er bestaat geen uniforme classificatie van mitochondriale ziekten vanwege de onzekerheid over de bijdrage van mutaties in het nucleaire genoom aan hun etiologie en pathogenese. Bestaande classificaties zijn gebaseerd op twee principes: de deelname van het gemuteerde eiwit aan oxidatieve fosforyleringsreacties en de vraag of het gemuteerde eiwit gecodeerd wordt door mitochondriaal of nucleair DNA.
[ Diagnose van mitochondriale ziekten
Morfologisch onderzoek is van bijzonder belang bij de diagnose van mitochondriële pathologie. Vanwege hun grote informatieve waarde zijn vaak een spierweefselbiopsie en histochemisch onderzoek van de verkregen biopten vereist. Belangrijke informatie kan worden verkregen door het materiaal gelijktijdig te onderzoeken met licht- en elektronenmicroscopie.
Wat moeten we onderzoeken?
Welke tests zijn nodig?
Behandeling van mitochondriale ziekten
Tot op heden blijft een effectieve behandeling van mitochondriale ziekten een onopgelost probleem. Dit is te wijten aan verschillende factoren: moeilijkheden bij vroege diagnose, gebrekkige bestudering van individuele schakels in de pathogenese van ziekten, de zeldzaamheid van sommige vormen van pathologie, de ernst van de toestand van de patiënt vanwege het multisystemische karakter van de laesie, wat de beoordeling van de behandeling bemoeilijkt, en het ontbreken van een eenduidig beeld van de criteria voor de effectiviteit van de therapie. De methoden voor medicijncorrectie zijn gebaseerd op de verworven kennis over de pathogenese van individuele vormen van mitochondriale ziekten.
Использованная литература