Cryptokokkose: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Cryptokokkose- een ziekte veroorzaakt door een vertegenwoordiger van de gistachtige schimmels van het geslacht Cryptoccocus, verwant aan opportunistische infecties. Bij immuuncompetente personen is de ziekteverwekker gelokaliseerd in de longen; bij immuundeficiëntie verspreidt het proces zich naar de hersenvliezen, nieren, huid en botten. Cryptokokkose is gerelateerd aan aids-markerziekten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie van cryptokokkose

Schimmels van het geslacht Cryptoccocus zijn alomtegenwoordig en worden constant in het milieu aangetroffen. De neoformans- variant komt voornamelijk voor in Noord-Amerika, Europa en Japan. De gatti-variant komt veel voor in Australië, Vietnam, Thailand, Cambodja, Nepal en Midden-Amerika. Schimmels zijn geïsoleerd uit melk, boter, diverse groenten en fruit, en uit de binnenlucht. Aangenomen wordt dat de belangrijkste bron van menselijke infectie duivenmest en grond die zwaar verontreinigd is met duivenmest, de belangrijkste bron van infectie is. Besmetting vindt plaats via de lucht door het inademen van kleine gistcellen met stofdeeltjes, maar onder bepaalde omstandigheden is infectie ook mogelijk via beschadigde huid, slijmvliezen en via het voedsel. Intra-uteriene overdracht, noch overdracht van mens op mens, is beschreven. Gezien de wijdverspreide verspreiding van cryptococcus wordt algemeen aangenomen dat bijna iedereen vatbaar is voor infectie, maar het risico op het ontwikkelen van manifeste klinische vormen is zeer klein. Risicogroepen voor het ontwikkelen van klinisch manifeste vormen van de ziekte omvatten personen met verschillende immunodeficiënties.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Wat veroorzaakt cryptokokkose?

Cryptokokkose wordt veroorzaakt door gistachtige schimmels van het geslacht Cryptoccocus, dat een groot aantal soorten omvat, waarvan alleen C. neoformans als pathogeen voor de mens wordt beschouwd. De ziekteverwekker groeit goed op de meeste voedingsbodems, bij een breed temperatuurbereik van -20 °C tot +37 °C. De ziekteverwekker is zeer resistent tegen omgevingsfactoren en blijft lang in de bodem aanwezig.

Er zijn twee variëteiten van C. neoformans. In Europa en Noord-Amerika komt C. neoformans var. neoformans veel voor, terwijl in tropische en subtropische zones C. neoformans var. gatti veel voorkomt. Beide variëteiten zijn pathogeen voor de mens. Bij aidspatiënten overheerst C. neoformans var. neoformans (zelfs in tropische gebieden, waar voorheen alleen C. neoformans var. gatti veel voorkwam, wordt C. neoformans var. neoformans nu voornamelijk aangetroffen bij hiv-geïnfecteerde patiënten). De gistfase van C. neoformans is bolvormig, rond of ovaal, met een gemiddelde celgrootte van 8 µm tot 40 µm, en zowel kleine als grote variëteiten kunnen bij dezelfde patiënt worden geïsoleerd. De ziekteverwekker plant zich voort door knopvorming. De dikke wand van de schimmel is omgeven door een lichtbrekende mucopolysaccharide capsule, waarvan de grootte varieert van vrijwel niet waarneembaar tot een dikte gelijk aan twee keer de diameter van de schimmelcel zelf. Het fenomeen van filamentatie van C. neoformans in hersen- en longweefselcoupes wordt beschreven. Mycelium en pseudomycelium kunnen zich in kweek vormen. Perfecte vormen hebben hyfen waarop een groot aantal laterale en terminale basidia worden gevormd, waaruit haploïde basidiosporen ontstaan.

De meest voorkomende vorm in weefsels zijn ronde, ingekapselde cellen. Hoewel de verwekker van cryptokokkose alle weefsels van het lichaam kan aantasten, vindt de voortplanting voornamelijk plaats in het centrale zenuwstelsel. Er zijn verschillende aannames die de neurotropie van deze parasiet verklaren. Aangenomen wordt dat menselijk bloedserum een anticryptokokkenfactor (volgens andere bronnen een meer universele - fungistatische) bevat, die afwezig is in de cerebrospinale vloeistof. De groei van de ziekteverwekker wordt ook bevorderd door de aanwezigheid van een hoge concentratie thiamine, glutaminezuur en koolhydraten, die in overmaat aanwezig zijn in de cerebrospinale vloeistof. Het centrale zenuwstelsel beschikt niet over cellulaire immuniteitsfactoren die een leidende rol spelen bij het beperken van de groei van schimmelflora. De belangrijkste pathogeniciteitsfactor bij cryptokokkose is echter de polysaccharidecapsule, die de introductie, voortplanting en generalisatie ervan in het geïnfecteerde organisme bevordert. Naast capsulaire antigenen heeft de ziekteverwekker somatische antigenen die de eigenschappen hebben van endotoxinen van gramnegatieve bacteriën. Opgemerkt dient te worden dat alle cryptokokkenantigenen, ondanks hun uitgesproken pathogene werking, een lage immunogeniciteit hebben.

Pathogenese van cryptokokkose

De luchtwegen vormen het toegangspunt voor infectie. Aerosolen die de ziekteverwekker bevatten (stof, slijmvliesafscheidingen van de patiënt of drager) en de luchtwegen binnendringen, leiden tot de vorming van een primaire laesie in de longen, die bij personen met een verzwakt immuunsysteem een bron kan zijn van verdere hematogene verspreiding naar organen en weefsels. Aangenomen wordt dat de infecterende cellen kleine, niet-capsulaire, gistachtige cellen zijn met een diameter van minder dan 2 μm, die de alveoli met de luchtstroom kunnen bereiken. Aangenomen wordt dat basidiosporen, vanwege hun kleine formaat, ook als pathogeen kunnen worden beschouwd. Cryptokokken kunnen het menselijk lichaam ook binnendringen via beschadigde huid, slijmvliezen en het maag-darmkanaal. Bij personen met een goed immuunsysteem is de ziekte latent, lokaal en eindigt spontaan bij de hygiënische behandeling van het lichaam. Een factor die bijdraagt aan de ontwikkeling van een cryptokokkeninfectie is aangeboren of verworven immunodeficiëntie, voornamelijk van de cellulaire verbinding. Bij mensen met een behouden immuunstatus blijft de cryptokok, die de longen is binnengedrongen, daar maanden of jaren aanwezig en begint zich pas onder gewijzigde omstandigheden (immunosuppressie) te vermenigvuldigen en te verspreiden in het lichaam, waarbij verschillende weefsels en organen worden aangetast. Indirect bewijs voor deze stelling is de hoge incidentie van cryptokokkose bij aidspatiënten.

Symptomen van cryptokokkose

De symptomen van cryptokokkose worden bepaald door de toestand van het immuunsysteem van de besmette persoon. Onder de manifeste vormen wordt onderscheid gemaakt tussen een chronisch beloop van de infectie bij vrijwel gezonde personen (chronische recidiverende meningo-encefalitis) en een acuut, vaak fulminant beloop bij personen met diverse defecten van het immuunsysteem.

Het verloop van de infectie bij immunocompetente personen is meestal latent, de symptomen van cryptokokkose zijn niet-specifiek - hoofdpijn, aanvankelijk periodiek en vervolgens constant, duizeligheid, misselijkheid, braken, prikkelbaarheid, vermoeidheid, geheugenverlies, psychische stoornissen. Als gevolg van verhoogde intracraniële druk worden congestie van de oogzenuw en symptomen van meningisme onthuld. Door beschadiging van de hersenzenuwen kan de gezichtsscherpte afnemen, diplopie, neuroretinitis, nystagmus, anisocaria, ptosis, atrofie van de oogzenuw en aangezichtsverlamming kunnen optreden. De temperatuur kan licht verhoogd zijn, maar soms wordt een aanhoudende subfebriele toestand waargenomen; er zijn nachtelijk zweten en pijn op de borst. Bij gezonde personen zijn soms manifestaties van de luchtwegen mogelijk - een lichte hoest, af en toe met sputum. In veel gevallen elimineert de ziekte vanzelf, voornamelijk gedetecteerd tijdens preventief röntgenonderzoek als restverschijnselen in de longen. Bij mensen zonder immunodeficiëntie kunnen huidletsels optreden als deze beschadigd zijn. Over het algemeen verloopt een cryptokokkeninfectie bij mensen met een normale immuunstatus goedaardig, verloopt de infectie snel genezen en blijven er blijvende veranderingen over, vooral na meningitis en encefalitis.

Het beloop van cryptokokkose bij personen met een verzwakt immuunsysteem is acuut. Meestal begint cryptokokkose met acute meningo-encefalitis met koorts en snel toenemende tekenen van hersenfunctiestoornissen: apathie, ataxie, verminderd bewustzijn, slaperigheid en coma. Het proces ontwikkelt zich snel. De patiënt ontwikkelt snel hypotensie en acidose met een snel toenemende disbalans tussen perfusie- en ventilatieparameters, wat gepaard gaat met secundaire betrokkenheid van het pulmonale interstitium. Soms is de primaire laesie gelokaliseerd in de longen, in welk geval het proces begint met het verschijnen van doffe, zeurende pijn op de borst, hoesten met sputum en bloedstrepen. Aangezien het proces het interstitium van het longweefsel aantast, treedt snel toenemend ademhalingsfalen (tachypneu, verstikking, snel toenemende acrocyanose) op. Röntgenfoto's van pulmonale cryptokokkose tonen geïsoleerde parenchymateuze infiltraten. De aanwezigheid van geïsoleerde infiltraten in de vorm van duidelijk omlijnde "munten" in de middelste of onderste longlobben (2-7 cm in diameter) is zeer kenmerkend. Maar er kunnen ook grote, onduidelijke infiltraten worden gevonden, die vaak lijken op een kwaadaardige longlaesie. Caseuze holten zijn uiterst zeldzaam en onkarakteristiek, maar soms worden kleine focale, wijdverspreide longlaesies gevonden die lijken op miliaire tuberculose. Verkalking is echter niet kenmerkend voor cryptokokkose en fibrose is afwezig. Bij patiënten met de gegeneraliseerde vorm kan de huid van het gezicht, de hals, de romp en de ledematen worden aangetast in de vorm van kleine papels, pustels, ulceratief-vegetatieve haarden of ulceratieve defecten die lijken op een basalioom van de huid. De lymfeklieren zijn niet vergroot. Bij verspreide laesies kunnen cryptokokken in de schedel, ribben en grote buisvormige botten terechtkomen. Zwelling en pijn worden waargenomen op de plaats van de laesie, en er kunnen zogenaamde koude abcessen ontstaan, zoals bij bottuberculose. Röntgenonderzoek toont doorgaans destructieve focale veranderingen. Bij verspreide cryptokokken is schade aan de bijnieren, de hartspier, de lever, de nieren en de prostaat mogelijk.

Het infectiebeloop bij hiv-patiënten is uniek. Cryptokokkose van het centrale zenuwstelsel (CZS) is verantwoordelijk voor 60 tot 90% van alle gevallen van cryptokokkose bij hiv. Schade aan het centrale zenuwstelsel (CZS) ontwikkelt zich bij hiv-patiënten in het aidsstadium tegen de achtergrond van een gegeneraliseerde vorm van cryptokokkose. De temperatuurreactie overschrijdt zelden de 39 °C; het belangrijkste symptoom is een ernstige, slopende hoofdpijn. Symptomen van cryptokokkose komen snel samen: misselijkheid, braken, convulsies, hyperesthesie (licht, auditief, tactiel). Tekenen van meningitis kunnen al dan niet worden opgemerkt. Het klinische beeld van meningitis is vergelijkbaar met dat van bacteriële meningitis. Bij cryptokokkose van het centrale zenuwstelsel (CZS) bedekt het proces het hersenvlies, de subarachnoïdale ruimte en de perivasculaire gebieden, wat typisch is voor meningo-encefalitis. Een onderscheidend kenmerk van cryptokokkose meningo-encefalitis is het karakteristieke beeld van het hersenvocht: het is licht troebel of crèmekleurig en niet purulent van aard; Als er een groot aantal cryptokokken in zit, kan het een geleiachtig karakter krijgen. Door al deze veranderingen in het hersenvocht wordt de uitstroom van hersenvocht vanuit de ventrikels naar de subarachnoïdale ruimte verstoord, met de ontwikkeling van occlusieve hydrocefalie en ependymatitis tot gevolg. Lokale schade aan het centrale zenuwstelsel kan eruitzien als een scherp gedefinieerd granuloom dat lijkt op een gumma.

Cryptokokkose van de longen bij hiv-patiënten gaat gepaard met gewichtsverlies, koorts, hoesten, soms met het ophoesten van weinig sputum, kortademigheid en pijn op de borst, veroorzaakt door de betrokkenheid van het longvlies. Radiologisch worden zowel enkelvoudige als diffuse interstitiële infiltraten met schade aan de longwortels en soms de aanwezigheid van pleurale effusie vastgesteld. Bij gedissemineerde cryptokokkose van de longen ontwikkelt zich acute interstitiële pneumonie met accumulatie van cryptokokken in het alveolaire interstitium.

Huidletsels door cryptokoken bij hiv-patiënten worden gekenmerkt door gepigmenteerde papels, pustels en ulceratieve necrotische haarden. De huidletsels zijn zowel lokaal als diffuus.

Patiënten met hiv hebben vaak nierschade, en het proces verloopt asymptomatisch, maar kan zich ontwikkelen tot pyelonefritis met medullaire necrose van de nieren. Bovendien kan de prostaat na primaire behandeling de bron van aanhoudende infectie worden.

Diagnose van cryptokokkose

De symptomen van cryptokokkose zijn zo polymorf dat een differentiële diagnose moet worden gesteld, afhankelijk van de lokalisatie van de laesie. Bovendien moet in gedachten worden gehouden dat deze ziekte eenvoudigweg een immunosuppressieve toestand kan weerspiegelen, veroorzaakt door de onderliggende ziekte of ongunstige factoren die tot immunosuppressie leiden, of dat het kan dienen als een marker voor een hiv-infectie. Cryptokokkenmeningitis wordt onderscheiden van tuberculeuze meningitis, virale meningo-encefalitis, metastasen, meningitis van verschillende mycotische oorsprong en bacteriële meningitis. Longletsels dwingen ons om longtumoren, metastasen van maligne neoplasmata, tuberculose en sarcoom uit te sluiten. Huidletsels bij cryptokokkose vereisen, vanwege hun niet-pathognomonische aard, uitsluiting van syfilis, huidtuberculose en basaalcelcarcinoom. Botletsels moeten worden onderscheiden van osteomyelitis, periostitis van bacteriële of tuberculeuze oorsprong.

De diagnostiek van cryptokokkose is gebaseerd op een reeks klinische en laboratoriumgegevens. Bij patiënten met een hiv-infectie is onderzoek naar cryptokokkose altijd geïndiceerd, indien meningitis en meningitis zich ontwikkelen, aangezien deze ziekteverwekker een van de belangrijkste oorzaken is van schade aan het centrale zenuwstelsel bij deze patiënten. Laboratoriumdiagnostische methoden omvatten microscopisch onderzoek van met inkt gekleurde preparaten van cerebrospinaalvocht, sputum, pus, andere biologische secreties en lichaamsweefsels. Het is mogelijk om het C. neoformans- antigeen te detecteren met behulp van de latexagglutinatiereactie in hetzelfde biologische medium.

De diagnose wordt gesteld door het vinden van gistcellen omgeven door een helder kapsel na kleuring met Oost-Indische inkt. De diagnose kan worden bevestigd door een zuivere kweek te verkrijgen en de ziekteverwekker te identificeren, aangezien C. neoformans gemakkelijk te isoleren is uit het bloed van aidspatiënten.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandeling van cryptokokkose

Bij de ontwikkeling van cryptokokkenmeningitis bij personen zonder HIV-infectie wordt amfotericine B intraveneus aanbevolen in een dosering van 0,7-1,0 mg/kg eenmaal daags in combinatie met flucytosine intraveneus 25 mg/kg 4 maal daags gedurende 2 weken, vervolgens fluconazol oraal 0,4 g eenmaal daags gedurende 10 weken, waarna onderhoudstherapie wordt voorgeschreven met fluconazol oraal gedurende 6-12 maanden in een dosering van 0,2-0,4 g eenmaal daags of intraconazol oraal 0,2 g 2 maal daags of amfotericine B intraveneus 1 mg/kg 1-3 maal per week. Tegen de achtergrond van een hiv-infectie voorschrijven: amfotericine B intraveneus 0,7-1,0 mg/kg eenmaal daags in combinatie met flucytosine intraveneus 25 mg/kg 4 maal daags - 3 weken, daarna wordt fluconazol oraal voorgeschreven 0,4 g eenmaal daags - 10 weken, daarna wordt onderhoudsbehandeling van cryptokokkose gebruikt met fluconazol oraal 0,2 g eenmaal daags gedurende het leven. Pulmonale cryptokokkose zonder hiv-infectie wordt behandeld met fluconazol oraal 0,2-0,4 g eenmaal daags gedurende 3-6 maanden. Bij pulmonale cryptokokkose tegen de achtergrond van een hiv-infectie is fluconazol oraal 0,2-0,4 g eenmaal daags of itraconazol oraal 0,2 g tweemaal daags gedurende het leven geïndiceerd.