Oorzaken en pathogenese van polycysteuze eierstokken

De oorzaak en pathogenese van het polycysteus-ovariumsyndroom zijn onbekend. De aanvankelijke gedachte dat tunica albuginea-sclerose een hoofdrol zou spelen in de pathogenese, die de ovulatie belemmert, is verworpen, omdat is aangetoond dat de ernst ervan een androgeenafhankelijk symptoom is.

Een van de belangrijkste pathogene schakels van het polycysteus-ovariumsyndroom, die grotendeels het klinische beeld van de ziekte bepaalt, is hyperandrogenisme van de ovariële genese, geassocieerd met een verstoring van de gonadotrope functie. Vroege studies naar de androgeenspiegels, of preciezer gezegd hun metabolieten in de vorm van totale en fractionele 17-ketosteroïden (17-KS), toonden een significante spreiding aan bij het polycysteus-ovariumsyndroom, van normale waarden tot matig verhoogde waarden. Directe bepaling van androgenen in het bloed (testosteron - T, androstenedione - A) met behulp van de radioimmunologische methode toonde een constante en betrouwbare stijging aan.

In de jaren 60 verrichtten een aantal onderzoekers onderzoek naar de steroïdogenese in ovariumweefsel in vitro. Bij het incuberen van ovariumcoupes van polycysteuze ovaria met gelabelde A ontdekten VB Mahesh en RB Greenblatt een overmatige accumulatie van dehydropyandrosteron (DHEA). Toen A aan de incubator werd toegevoegd, werd het snel omgezet in oestrogenen, en na toevoeging van choriongonadotrofine steeg de DHEA-spiegel.

GF Erickson toonde aan dat in zowel polycysteuze ovaria als normale ovaria overmatige vorming van testosteron (T) en androgenen (A) optreedt in kleine rijpende follikels die nog geen diameter van 6 mm hebben bereikt, omdat in deze follikels de granulosacellen nog niet volwassen zijn en aromataseactiviteit zich nog niet heeft gemanifesteerd. Volgens Falks bicellulaire theorie worden oestrogenen in twee fasen gesynthetiseerd in twee celgroepen: in de theca interna folliculi vindt de synthese voornamelijk plaats op het niveau van testosteron en A, en hun aromatisering tot oestrogenen (E2 en E1) vindt plaats in de granulosa. Volgens GF Erickson et al. hebben granulosacellen in grote follikels van gezonde vrouwen en vrouwen met polycysteuze ovaria dezelfde aromataseactiviteit en aromatiseren ze T en A in gelijke hoeveelheden tot E2 en E1. De aromataseactiviteit van granulosacellen staat onder controle van het FSH van de hypofyse. Bovendien toonden K. Savard en BF Rice aan dat testosteron, zowel in gezonde als in polycysteuze eierstokken, een uniek product van het stroma is, en dat bij hyperplasie als gevolg van hyperstimulatie door luteïniserend hormoon de overmaat aan testosteron in het bloed begrijpelijk is. Een extra bron van androgenen in het vrouwelijk lichaam kan het perifere metabolisme zijn.

De meeste onderzoekers vinden verhoogde luteïniserend hormoonspiegels, afwezigheid van de ovulatoire piek, normale of verlaagde FSH-spiegels bij polycysteus-ovariumsyndroom. In dit geval is de LH/FSH-ratio altijd verstoord ten opzichte van de overheersing van luteïniserend hormoon. Verstoring van de gonadotrope regulatie is niet beperkt tot de spiegel van het hypothalamus-hypofysesysteem. AD Dobracheva toonde een verstoring van de intra-ovariële interactie van luteïniserend hormoon met de receptor, d.w.z. in de eerste fase van de gonadotrope regulatie. Er werd een correlatie gevonden tussen de ovariële T-spiegel en de kenmerken van de binding van gelabeld luteïniserend hormoon in het interstitiële weefsel van de eierstokken. Verhoogde LH-spiegels zijn echter mogelijk niet geassocieerd met primaire hypothalamische aandoeningen, maar worden veroorzaakt door primaire hyperandrogenisme.

Het is dus niet hyperandrogenisme zelf dat leidt tot een verhoging van de luteïniserend hormoonspiegel, maar een overmaat aan E2, gevormd als gevolg van de perifere omzetting (vooral in vetweefsel) van androgenen in oestrogenen (A-E1). Oestron (E1) maakt de hypofyse gevoeliger voor LH-RH, wat resulteert in een verhoogde uitscheiding van luteïniserend hormoon.

De ovulatoire piek van laatstgenoemde ontbreekt. Sensibilisatie van de hypofyse voor LH-RH wordt bevestigd door een test met 100 mcg luteïniserend hormoon intraveneus, wat een hyperergische reactie van luteïniserend hormoon aantoont, maar niet van FSH. Hoge luteïniserend hormoonspiegels veroorzaken hyperplasie van het ovariumstroma, wat leidt tot een verhoogde synthese van ovariële androgenen. Bovendien is de theca interna folliculi bij anovulatie en onvoldoende rijpheid van granulosacellen eveneens een bron van androgenen.

Het mechanisme kan worden ingezet in de prepuberale periode, de adrenarche, wanneer er een toename is van androgenen in de bijnieren, onafhankelijk van de ACTH-secretie, aangezien er in deze periode geen parallelle toename is in de cortisolsecretie. Verhoogde androgeenspiegels kunnen leiden tot een toename van de oestrogeenproductie in de oestrogeenklieren (oestrogenen in de oestrogeenketen), wat op zijn beurt een toename van LH/FSH veroorzaakt. De androgene basis van dit syndroom verschuift dan van de bijnieren naar de eierstokken.

De rol van de bijnieren in de pathogenese van het polycysteus-ovariumsyndroom is niet beperkt tot de adrenarchale periode. Talrijke pogingen om de bijnier- en ovariële bijdrage van androgenen duidelijk te differentiëren met behulp van suppressie- en stimulatietests en selectieve katheterisatie van de ovariële en bijnieraders hebben geen resultaten opgeleverd. Ongeveer 20% van de patiënten met het polycysteus-ovariumsyndroom heeft een verhoogde 17-KS-uitscheiding, maar het moet benadrukt worden dat deze indicator voornamelijk het DHEA- en A-gehalte weerspiegelt, en niet het testosterongehalte.

DHEA en het sulfaat ervan zijn de belangrijkste androgenen in de bijnieren. Hun onderdrukking door dexamethason bij patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom wijst op de bijniergenese van hyperandrogenisme. De spiegels van T (testosteron), A en 17-OH-progesteron worden zwak onderdrukt door dexamethason, wat wijst op hun ovariële oorsprong. Deze studies suggereren, maar stellen niet exact vast, dat hyperandrogenisme bij patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom gemengd is - bijnier- en ovariële hyperplasie. Bij sommige patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom werd adrenale hyperplasie vastgesteld. ML Leventhal geeft aan dat significante secretie van androgenen door polycysteus-ovariumsyndroom kan leiden tot gedeeltelijke blokkering van het liphydroxylase-enzymsysteem bij patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom. Deze bevindingen zijn gebaseerd op een sterkere toename van dehydroepiandrosteron (DHEA), 17-pregnenolon, progesteron en 17-OH-progesteron bij patiënten met dit syndroom als reactie op langdurige ACTH-stimulatie. Veel auteurs concluderen dat gecombineerde hyperandrogenisme - ovarium- en bijnierhypertensie - voorkomt bij polycysteus-ovariumsyndroom.

Een andere belangrijke pathogenetische schakel in virilisatie bij vrouwen is een verandering in de binding van androgenen door testosteron-estradiolbindend globuline (TEBG). Hormonen worden in gebonden vorm van hun bron naar hun bestemming getransporteerd. TEBG wordt gesynthetiseerd in de lever, het relatieve molecuulgewicht is ongeveer 100.000. De hoogste bindingscapaciteit van TEBG werd gevonden voor DNT (drie keer hoger dan voor T en negen keer hoger dan voor E2). A en DHEA binden niet aan TEBG. De concentratie testosteron-estradiolbindend globuline in het plasma van volwassen vrouwen is twee keer hoger dan bij mannen. Dit verschil komt doordat de productie ervan wordt gestimuleerd door oestrogenen en onderdrukt door androgenen. Daarom hebben vrouwen met hyperandrogenisme een lagere TEBG-concentratie dan gezonde vrouwen. De mate van biologische activiteit van androgenen wordt bepaald door de hoeveelheid vrije steroïden (aan TEBG gebonden steroïden zijn biologisch inactief).

Houd er rekening mee dat een teveel aan glucocorticoïden, een teveel aan STH en een tekort aan schildklierhormonen ook tot een daling van de concentratie van deze globuline leiden.

Schildklierhormonen zijn de enige hormonen, naast E2, die de productie van TESG stimuleren.

De laatste jaren is gebleken dat patiënten met polycysteus ovariumsyndroom in 20-60% van de gevallen hyperprolactinemie hebben, wat duidt op dopaminerge afwijkingen in het hypothalamus-hypofyse-ovariumsysteem. Er bestaat een mening dat hoge prolactinespiegels bijnierhyperandrogenisme kunnen versterken. M.E. Quigley vond een scherpe daling van verhoogde LH-spiegels na toediening van dopamine (DA); d.w.z. patiënten met polycysteus ovariumsyndroom bleken gevoeliger voor luteïniserend hormoon voor het remmende effect van DA. De verkregen gegevens wijzen erop dat een verhoogde LH-spiegel mogelijk geassocieerd is met een lager endogeen dopaminerge effect op de luteïniserend hormoonsecretie bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom. Recente studies hebben aangetoond dat overmatige productie van bèta-endorfine een rol kan spelen in de pathogenese van polycysteus ovariumsyndroom, vooral in aanwezigheid van de triade: amenorroe - obesitas - hyperandrogenisme.

Zoals SS C. Yen aangaf, waren er meldingen dat het syndroom zich kan manifesteren als een ziekte die dominant overgeërfd wordt en gekoppeld is aan het X-chromosoom. Bij sommige patiënten werd het verdwijnen van de lange arm van het X-chromosoom (mozaïcisme) opgemerkt. De meeste patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom hebben echter een normaal karyotype van 46/XX.

Van bijzonder belang is de subgroep patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom in families met ovariële hyperthecose (thecomatose), die klinisch vaak moeilijk te onderscheiden is van polycysteus-ovariumsyndroom. Familiale vormen van deze ziekte wijzen op genetische aandoeningen. Tegelijkertijd is de rol van insuline in de pathogenese van thecomatose de laatste jaren geïdentificeerd. RL Barbieri toonde aan dat er een nauw verband bestaat tussen hyperandrogenisme en hyperinsulinemie. Insuline kan een rol spelen bij de ovariële steroïdgenese bij de mens. In incubaten van ovariumstroma van gezonde vrouwen werkten LH plus insuline als agonisten en stimuleerden ze de productie van A en T.

Pathologische anatomie. Bij de meeste vrouwen met het Stein-Leventhal-syndroom behouden de eierstokken hun normale eivorm. Slechts bij een klein aantal patiënten krijgen ze een ongewone "worstvorm". Ze zijn groter dan de eierstokken van gezonde vrouwen van dezelfde leeftijd: bij vrouwen jonger dan 30 is het ovariumvolume 1,5-3 keer zo groot, en bij patiënten ouder dan deze leeftijd 4-10 keer zo groot. De grootste eierstokken bevinden zich bij vrouwen met stromale ovariële thecomatose. De vergroting is bilateraal, symmetrisch, zelden unilateraal of asymmetrisch. Bij een klein aantal patiënten zijn de eierstokken niet groter dan normaal. Hun oppervlak is glad, parelmoerachtig, vaak met een uitgesproken vaatpatroon. Deze eierstokken onderscheiden zich door hun ongewone dichtheid. De doorsnede onthult een wisselend aantal cystisch veranderde follikels, met een diameter van 0,2 tot 1 cm. Bij stromale ovariële thecomatose zijn de cystisch veranderde follikels klein, talrijk en gerangschikt in de vorm van een ketting onder de capsule. Hun holte is gevuld met transparante, soms hemorragische inhoud. De cortex is verwijd. De diepste lagen zijn gelig. In andere gevallen van polycysteus-ovariumsyndroom is het ovariële weefsel wit marmer.

Histologisch gezien zijn verdikking en sclerose van het eiwitomhulsel en het oppervlakkige deel van de cortex kenmerkend. De dikte van de capsule kan 500-600 nm bereiken, wat 10-15 keer groter is dan normaal. In de cortex blijft in de meeste gevallen het aantal primordiale follikels bewaard dat kenmerkend is voor de leeftijd. Follikels in verschillende rijpingsstadia worden ook aangetroffen. Antrale follikels zijn het vaakst onderhevig aan cystische atresie. Sommige rijpende follikels, zoals cystisch veranderde follikels, ondergaan ook een fase van fibreuze atresie, maar minder vaak dan bij gezonde vrouwen. De meeste cystisch atretische follikels persisteren. Dit is hoe de ovaria van patiënten met het Stein-Leventhal-syndroom voornamelijk verschillen van de ovaria van gezonde vrouwen en van polycysteuze ovaria van andere etiologieën. Het persisteren van cystische follikels veroorzaakt, samen met hypertrofie van de cortex en verdikking van de eiwitmantel, een toename in de massa en grootte van de ovaria. Cysteuze follikels verschillen in grootte en morfologische kenmerken van hun binnenste schil (theca externa). Bij meer dan de helft van de patiënten, waaronder patiënten met stromale thecomatose, hebben sommige cysteuze follikels onvoldoende gedifferentieerde theca interna, gevormd door fibroblastachtige cellen die lijken op de cellen van de buitenste schil (theca externa) van de follikel. In tegenstelling tot laatstgenoemde zijn ze echter iets vergroot, met duidelijkere grenzen. Deze cellen bevinden zich met hun lange as loodrecht op de holte van de follikel, in tegenstelling tot de cellen van de buitenste schil. Onder hen bevinden zich enkele gehypertrofieerde epithelioïde thecale cellen.

Een ander type binnenschil is intact, zoals bij volwassen follikels, en bestaat uit 3-6, soms 6-8 rijen rond-polygonale thecale cellen. Cysteuze follikels met dit type binnenschil worden het vaakst aangetroffen bij patiënten met hyperandrogenisme van bijnierschorsoorsprong, hoewel ze bij alle patiënten in wisselende aantallen aanwezig zijn.

Bij cystische atresie ondergaat de interne theca vaak atrofie en wordt deze vervangen door gehyaliniseerd bindweefsel of door cellen van het omliggende ovariële "stroma". Dergelijke follikels worden bij alle patiënten in wisselende aantallen aangetroffen. Duidelijke hyperplasie van de binnenbekleding van cystische follikels, die hypertrofie veroorzaakt, komt alleen voor bij patiënten met stromale thecomatose van de eierstokken. Deze interne theca wordt gevormd door 6-8-12 rijen grote epitheloïde cellen met licht schuimend cytoplasma en grote kernen. Deze cellen zijn gerangschikt in kolommen die lijken op de kolommen van de fasciculaire zona van de bijnierschors. In eierstokken met stromale thecomatose blijft de gehypertrofieerde interne theca bestaan, zelfs bij fibreuze atresie van de follikels.

Vroege atresie van rijpende follikels is de reden voor de afwezigheid van follikels die klaar zijn voor de ovulatie. Corpora lutea en corpora alba zijn daarom uiterst zeldzaam. Als er echter spontaan een ovulatie plaatsvindt, wordt er een corpus luteum gevormd, waarvan de omgekeerde ontwikkeling langzamer verloopt dan bij gezonde vrouwen. Corpora lutea die onvolledige involutie hebben ondergaan, blijven vaak lang bestaan, net als corpora alba. Het gebruik van clomifeen, gonadotrofinen, steroïden en andere geneesmiddelen voor de behandeling van het Stein-Leventhal-syndroom en voor ovulatiestimulatie gaat vaak gepaard met meervoudige ovulatie en de vorming van corpora lutea-cysten. Daarom zijn de laatste jaren vrij vaak corpora lutea en/of corpora lutea-cysten aangetroffen in het gereseceerde ovariumweefsel van patiënten met het Stein-Leventhal-syndroom (polycysteuze ovaria). In dit geval interfereert het verdikte en gescleroseerde eiwitomhulsel niet met de ovulatie.

Het interstitieel weefsel van de ovariële cortex bij het Stein-Leventhal syndroom (polycysteuze ovaria) is massiever dan in de ovaria van gezonde vrouwen. Proliferatieve veranderingen die de overmatige ontwikkeling ervan veroorzaken, treden blijkbaar op in de vroege stadia van de ziekte. Alleen in ovaria met stromale thecomatose is er een constant verhoogde proliferatie van interstitiële weefselcellen, wat resulteert in nodulaire of diffuse corticale stromale hyperplasie. Dit is de oorzaak van een significante toename in de grootte van de ovaria bij patiënten met stromale thecomatose. Ze vertonen ook transformatie van interstitiële weefselcellen naar epithelioïde cellen, vergelijkbaar met thecale cellen, en accumulatie van lipiden in hun cytoplasma, waaronder cholesterol in vrije en gebonden vorm. Dergelijke polygonale cellen met in verschillende mate vacuolisch cytoplasma liggen afzonderlijk of in nesten verspreid tussen de spoelvormige cellen van het interstitieel weefsel en vormen thecomatosehaarden van verschillende groottes. De overvloed aan cytoplasmatische lipiden veroorzaakt de gelige kleur van de gebieden met comateuze aandoeningen.

Ook het interstitieel weefsel is onderhevig aan atrofische en sclerotische veranderingen, die meestal focaal van aard zijn.

Bij cystische atresie degenereert en exfolieert het folliculaire epitheel, waardoor de meeste van deze follikels van de granulosalaag worden beroofd. Een uitzondering vormen cystische follikels met een onvoldoende gedifferentieerd binnenmembraan: deze behouden altijd maximaal 2-3 rijen folliculaire cellen.

Volgens histochemische studies van M.E. Bronstein et al. (1967, 1968) worden in de eierstokken van patiënten met het Stein-Leventhal-syndroom dezelfde enzymen aangetroffen als in de eierstokken van gezonde vrouwen die zorgen voor de biosynthese van steroïden, namelijk 3-bèta-oxysteroïddehydrogenase, NAD- en NADP-tetrazoliumreductasen, glucose-6-fosfaatdehydrogenase, alkyldehydrogenase, enz. Hun activiteit is vrijwel vergelijkbaar met de activiteit van de overeenkomstige enzymen in de eierstokken van gezonde vrouwen.

De hyperproductie van androgenen van ovariële oorsprong die wordt waargenomen bij het Stein-Leventhal-syndroom (polycysteuze ovaria) wordt dus primair veroorzaakt door de aanwezigheid van een overmaat aan androgeenproducerende cellen in de ovaria, vanwege hun persistentie in cysteuze en fibreuze atresie van de follikels. Stromale thecale cellen van de thecomatosis foci dragen aanzienlijk bij aan de hyperproductie van androgenen door ovariumweefsel, wat ook immunohistochemisch is bewezen. Sclerotische veranderingen die worden waargenomen in de ovaria van patiënten met het Stein-Leventhal-syndroom (sclerose van de tunica albuginea, interstitieel weefsel, vaatwanden) zijn secundair. Deze worden, net als de spataderverschijnselen van de ziekte, veroorzaakt door hyperandrogenisme en zijn de manifestatie ervan.